Nghiên cứu hiệu quả điều trị hóa chất bổ trợ trước bằng phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến tiên lượng ung thư lưỡi giai đoạn III IV (m0)

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư lưỡi (UTL) là u ác tính nguyên phát tại lưỡi và là ung thư
thường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng, trong đó UTL phần cố
định chiếm 0,43% tổng dân số thế giới [1]. Một nghiên cứu hồi trên 226 bệnh
nhân UTL giai đoạn 1980-1996 tại bệnh viện Canniesburn, Glasgow của
Haddadin KJ công bố năm 2000 cho biết UTL ở nam nhiều hơn nữ, tỷ lệ
nam/nữ là 1,2/1; tỷ lệ ung thư lưỡi phần di động/ ung thư lưỡi phần cố định là
1,8/1; bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 64 và 23% bệnh nhân ở giai đoạn
T1; ở giai đoạn T2 là 50%; 27% ở giai đoạn T3/T4 [2]. Theo nhiều nghiên
cứu, typ mô học chủ yếu của UTL là ung thư biểu mô vảy và tỷ lệ bệnh nhân
trẻ ngày càng có xu hướng gia tăng [2, 3]. Theo thống kê của Hiệp hội ung
thư Hoa Kỳ, trên toàn thế giới hàng năm có khoảng 263.900 ca mới mắc và
khoảng 128.000 trường hợp tử vong [4]. Tính đến thập niên 50 của thế kỷ
trước, điều trị UTL chủ yếu là xạ trị; những năm tiếp theo, nhờ các tiến bộ của
chuyên ngành ngoại khoa, phẫu thuật được coi là phương pháp điều trị đầu
tiên đối với ung thư lưỡi. Tuy nhiên, phẫu thuật điều trị ung thư lưỡi ở giai
đoạn III, IV là một phẫu thuật lớn đòi hỏi phẫu thuật viên phải có nhiều kinh
nghiệm, hậu phẫu nặng nề, có nhiều di chứng sau phẫu thuật, mặc dù người ta
đã sử dụng cả Robot để phẫu thuật đối với các ung thư vòm miệng và lưỡi [5,
6]. Thậm chí đến những năm 1990, việc sử dụng hóa xạ trị (chemoradiation
therapy) để điều trị UTL typ tế bào vảy đã trở thành phác đồ chuẩn, không
cần can thiệp phẫu thuật [6]. Những báo cáo gần đây về điều trị hóa chất bổ
trợ trước cho các ung thư biểu mô giai đoạn muộn đã khẳng định được vai trò
của hóa chất có thể làm thay đổi chỉ định phẫu thuật [7, 8, 9]. Ở nước ta trước
đây điều trị UTL giai đoạn I, II chủ yếu bằng phẫu thuật đơn thuần hoặc phẫu
thuật kết hợp với xạ trị. Ở giai đoạn III, IV điều trị bằng xạ trị đơn thuần hoặc
phối hợp phẫu thuật với xạ trị và hoá chất đường động mạch lưỡi [10, 11].

2

Người ta thấy rằng, UTL là bệnh có thể phát hiện và chẩn đoán sớm. Tuy nhiên,
tỷ lệ bệnh nhân UTL đến điều trị ở giai đoạn muộn ở nước ta còn cao, hạn chế
hiệu quả điều trị, thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ chưa
cao. Do vậy, bên cạnh việc cần chẩn đoán sớm cần phải có sự kết hợp nhiều
phương pháp điều trị nhằm nâng cao hiệu quả. Một trong những phương pháp đó
là điều trị hoá chất tân bổ trợ (hay còn gọi là điều trị hoá chất trước phẫu thuật và
xạ trị). Mục đích của điều trị hoá chất bổ trợ trước nhằm hạ thấp giai đoạn bệnh,
tạo thuận lợi cho phẫu thuật, xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa.
Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đánh giá về vai trò của hoá chất bổ trợ trước
trong điều trị ung thư vùng đầu mặt cổ nói chung và ung thư lưỡi nói riêng cho
thấy có nhiều kết quả khả quan. Hiện nay có nhiều phác đồ hoá chất khác nhau
được ứng dụng trong điều trị ung thư vùng đầu mặt cổ như phác đồ docetaxel,
methotrexate, paclitaxel hoặc paclitaxel phối hợp với cisplatin…Trong số các
phác đồ điều trị UTL, phác đồ có cisplatin cho kết quả đáp ứng cao hơn cả. 5fluorouracil là thuốc có tác dụng hiệp lực với cisplatin và thường được sử
dụng phối hợp với cisplatin trong điều trị ung thư đầu mặt cổ. Phác đồ này
rẻ tiền, phổ biến, thực hiện đơn giản, ít tác dụng không mong muốn hơn so
với các phác đồ khác và đem lại hiệu quả cao [21, 22]. Từ 10-2006, FDA
đã chấp thuận phác đồ TCF để điều trị các ung thư biểu mô vảy đầu cổ nói
chung, UTL nói riêng sau khi các kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng
đa trung tâm cho thấy hiệu quả điều trị cao hơn lại ít tác dụng không mong
muốn hơn của phác đồ TCF so với các phác đồ khác.
Trong điều trị ung thư nói chung, UTL nói riêng, việc đánh giá chính
xác tiên lượng bệnh là vô cùng quan trọng. Để đánh giá tiên lượng của UTL,
người ta dựa vào giai đoạn lâm sàng, typ mô bệnh học (MBH), tuổi bệnh
nhân, kết quả phẫu thuật. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây cho thấy
ngoài các yếu tố trên, tiên lượng bệnh còn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh

3

học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Ki67, EGF…[12, 13, 14, 15, 16, 17,
18,19, 20]. Những dấu ấn này không chỉ nhằm mục đích đánh giá tiên lượng
bệnh mà còn hướng tới mục tiêu điều trị đích (target therapy), nhất là khi
Cetuximab được FDA chấp thuận dùng để điều trị các ung thư biểu mô vảy
đầu cổ vào 10-2008 [23, 24]. Ở Việt Nam cho đến nay nghiên cứu về vai trò
của hoá chất bổ trợ trước trong ung thư đầu mặt cổ nói chung, ung thư lưỡi
nói riêng còn ít, đặc biệt chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết quả của điều trị
hoá chất bổ trợ trước kết hợp với phẫu thuật hoặc xạ trị trong điều trị ung thư
lưỡi bằng phác đồ TC. Mặt khác, một số yếu tố tiên lượng của UTL cũng như
hướng tới điều trị đích có rất ít đề tài nghiên cứu. Bởi vậy, đây là lý do để
chúng tôi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả điều trị hóa chất bổ trợ
trước bằng phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến tiên
lượng ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)” nhằm các mục tiêu sau:
1.

Đánh giá hiệu quả, tỷ lệ đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm
của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV bằng phác đồ TC bổ trợ trước
phẫu thuật và/hoặc xạ trị.

2.

Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu
tố liên quan tiên lượng của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV(Mo).

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ
1.1.1. Dịch tễ học

Theo ghi nhận ung thư của Bệnh viện K Hà nội năm 1995-1996, tỷ lệ
mắc ung thư khoang miệng ở nam là 2,9/100.000 dân/ năm, ở nữ là
2,7/100.000 dân/ năm [25]. Ghi nhận ung thư giai đoạn 2001 - 2004 ở 5 tỉnh


4

thành cho thấy, tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng ở nam là 4,0/100.000 dân/
năm, ở nữ là 2,7/100.000 dân/ năm. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi UTL ở khu vực
Hà Nội là 1,9/100.000 dân, đứng thứ 14; Hải Phòng là 2,0/100.000 dân, đứng
thứ 9; Thái Nguyên là 0,7/100.000 dân, đứng thứ 16; Thừa Thiên Huế là
1,6/100.000 dân; Cần Thơ là 1,3/100.000 dân, đứng thứ 16 [26].
Ung thư lưỡi thường gặp ở lứa tuổi từ 50-60, nam gặp nhiều hơn nữ, tỷ
lệ nam/nữ =3/1 [27]. Theo thống kê của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, trên toàn
thế giới hàng năm có khoảng 263.900 ca mới mắc và khoảng 128.000 trường
hợp tử vong [28]. Tại Mỹ, năm 2009 có 10.530 trường hợp ung thư mới mắc,
1900 trường hợp tử vong và tỷ lệ nam/nữ =2/1 [28]. Tại Pháp ung thư khoang
miệng chiếm từ 11-16% ung thư ở nam giới, khoảng 75% ung thư khoang
miệng gặp ở nam giới và trong đó 18% là ung thư lưỡi [29]. Ấn Độ là nước có
tỷ lệ mắc UTL cao nhất [30]. Ở Nhật Bản, thống kê trong giai đoạn 1995-2005
có 4099 nam và 5679 nữ tử vong vì ung thư khoang miệng; trong đó những
ung thư lưỡi, họng và hạ họng là hay gặp nhất còn ở nữ, các ung thư lưỡi,
nướu là hai ung thư phổ biến nhất [31]. Một thống kê của NCI (2008) ở bảng
dưới đây cho biết tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng của một số khu vực, chủng
tộc và tính chung trên toàn thế giới như sau:
Tỷ lệ
Toàn bộ
Da trắng
Da đen
Mỹ da đỏ,

thổ dân
Alaska
Châu Á, các

Giới
Toàn bộ
Nam
Nữ
Toàn bộ
Nam
Nữ
Toàn bộ
Nam
Nữ
Toàn bộ
Nam
Nữ
Toàn bộ

Toàn bộ
tuổi
10.5
15.5
6.1
10.6
15.7
6.1
10.7
17.2
5.7

7.4
9.7
5.3
7.9

0-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-60 70-79 80+
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.3
0.4
0.2
0.1
0.0
0.1
0.2

0.8
0.8
0.9
0.8
0.7
0.8
0.9
0.8
0.9
0.5

0.3
0.6
1.3

2.4
2.8
1.9
2.1
2.5
1.7
2.3
2.7
2.0
2.1
3.1
1.0
3.7

8.7
12.7
4.7
8.5
12.5
4.4
10.2
14.6
6.2
6.6
8.8
4.6

8.1

21.7
33.8
10.2
21.8
33.8
10.1
25.9
43.2
11.3
17.5
24.7
10.9
15.0

33.9
51.9
17.9
34.7
52.7
18.4
35.8
61.0
16.2
28.9
39.5
19.7
23.4

40.2
58.9
26.0
41.7
60.7
27.0
37.0
61.6
20.5
22.6
29.0
17.4
25.1

40.0
59.4
29.4
41.2
62.0
30.0
27.6
43.4
19.5
16.6
15.2
18.5
31.2


5

Nam
10.9
0.2 1.2 4.2 11.5 21.8 34.4 36.0 35.6
Nữ
5.5
0.2 1.3 3.2 5.1 9.1 14.2 17.2 28.2
Toàn bộ
6.1
0.2 0.5 1.3 4.4 11.4 20.1 25.4 27.8
Tây ban Nha
Nam
9.2
0.2 0.5 1.5 6.1 17.3 32.9 38.7 39.7
Nữ
3.6
0.2 0.6 1.0 2.7 5.9 9.2 15.6 20.9
Nguồn: Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program, National Cancer
Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program SEER*Stat
Database: Incidence - SEER 17 Regs Limited-Use + Hurricane Katrina Impacted
Louisiana Cases, Nov 2008 Sub (2000-2006), National Cancer Institute, DCCPS,
Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch, released April 2009, based on
the November 2008 submission.
đảoThái
bình dương

+ Tính chung toàn thế giới, tỷ lệ mắc bệnh 10,5/100.000 người lớn có
khả năng ung thư khoang miệng.
+ Bệnh có tần suất cao hơn đáng kể ở giới nam.
+ Tần suất mắc bệnh tăng theo tuổi, sự gia tăng nhanh bắt đầu từ 50

tuổi và đạt đỉnh cao nhất ở tuổi 60-70.
1.1.2. Yếu tố nguy cơ
Ở hầu hết các trường hợp ung thư lưỡi không tìm được nguyên nhân
bệnh sinh, tuy nhiên người ta thấy rằng có một số yếu tố nguy cơ liên quan
đến bệnh bao gồm:
- Hút thuốc lá: Nghiên cứu của Gehanno cho thấy nếu hút 15 điếu/ngày
kéo dài 20 năm, nguy cơ mắc bệnh ung thư cao gấp 5 lần so với người không
hút [32].
- Rượu và thuốc lá: Theo O’Sullivan và CS, nếu hút thuốc và uống
rượu thì nguy cơ mắc ung thư đầu mặt cổ tăng lên 10-15 lần [33]. Theo
Abraham và CS (2010) tỷ lệ này là 15 - 40 lần [34].
- Nhai trầu: là yếu tố nguy cơ trong ung thư khoang miệng. Người nhai
trầu có nguy cơ mắc cao gấp 4-35 lần so với người không nhai trầu.
- Tình trạng vệ sinh răng miệng: vệ sinh răng miệng kém, hàm răng giả
không tốt, răng mẻ kích thích lâu ngày đưa đến dị sản và ung thư.


6

- Nhiễm HPV: Nhiễm virus HPV được chứng minh là nguyên nhân gây
ra 99,7% các ung thư cổ tử cung và người ta cũng đã xác định được HPV typ
16, 18 trong các tế bào u của UTL và chúng được coi là một nguyên nhân gây
UTL ngày càng phổ biến [35].
- Chế độ dinh dưỡng: chế độ dinh dưỡng thiếu vitamin A, E, D, sắt, hoa
quả cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh UT khoang miệng và sự gia tăng các chất
oxy hóa trong cơ thể. Sharma M và CS đã cho biết, những bệnh nhân bị tress
nhiều hoặc gia tăng mạnh các chất oxy hóa làm tổn hại các tế bào và gia tăng
nguy cơ ung thư lưỡi [36].
- Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư
có thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung thư bao gồm: bạch sản

(leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản. Bạch sản được đặc trưng
bởi quá sản sừng và thường liên quan với tăng sản biểu mô. Trong trường hợp
không có loạn sản, tỷ lệ biến đổi ác tính ít, khoảng 5% [37]. Hồng sản được
đặc trưng bởi các mảng màu đỏ trên bề mặt ranh giới với niêm mạc bình
thường. Thường kết hợp với loạn sản biểu mô và có liên quan với ung thư
biểu mô tại chỗ hoặc ung thư xâm lấn lên đến 40% các trường hợp. Loạn sản
có đặc điểm mô bệnh học là sự hiện diện của phân bào nguyên nhiễm và hạt
nhân nổi. Dày toàn bộ niêm mạc thường được gọi là ung thư biểu mô tại chỗ.
Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư xâm lấn từ 15-30% các trường
hợp [38].
- Những biến đổi ở mức phân tử: Các tiến bộ y học gần đây cho phép
con người có những hiểu biết sâu hơn về cơ chế sinh học phân tử của ung thư.
Người ta đã xác định được một số gen liên quan đến ung thư lưỡi. Ví dụ: tăng
biểu hiện quá mức gen sinh ung thư Bcl-2 nằm trên vị trí chuyển đoạn đảo
ngược của nhiễm sắc thể 18, tăng biểu hiện quá mức của gen chống lại sự chết


7

theo chương trình của tế bào hoặc đột biến gen ức chế ung thư P53 hay sự gia
tăng quá mức các thụ thể phát triển biểu bì (EGFR) [16, 17, 39].
1.2. ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
1.2.1.1. Giai đoạn đầu
Triệu chứng nghèo nàn hay bị bỏ qua.
- Cơ năng: thường người bệnh có cảm giác như có dị vật hoặc xương cá
cắm vào lưỡi, rất khó chịu nhưng qua đi nhanh.
- Thực thể:
Khám lưỡi: Có thể thấy ở lưỡi một điểm nổi phồng với sự thay đổi màu
sắc, niêm mạc trắng, xơ hoá hoặc tổn thương là vết loét nhỏ. Sờ thấy tổn

thương chắc, rắn, không mềm mại như bình thường.
Khám hạch: Hạch thường xuất hiện sớm, khoảng 50% bệnh nhân có hạch
ngay từ đầu. Vị trí hay gặp là hạch dưới cằm, dưới hàm, cảnh cao. Khả năng di
căn hạch vùng từ 15%-75% tuỳ thuộc vào độ xâm lấn của u nguyên phát. Hạch
nhóm I có tần xuất bị di căn cao, sau đó đến nhóm II, III, IV [10, 27].
- Ba loại thương tổn ở giai đoạn sớm có thể chữa khỏi bằng PT hoặc XT:
+ Thể nhú sùi: tạo thành thương tổn hình đồng xu, màu ghi hồng, sờ
vào thấy mềm và không thâm nhiễm.
+ Thể nhân: tạo thành một nhân nhỏ cứng, nằm dính dưới niêm mạc,
niêm mạc hơi bị đội lên, đôi khi mất nhẵn bóng hoặc vỡ ra.
+ Thể loét: là một đám loét rất nông khó nhận thấy, giới hạn không rõ,
được bao bọc bởi một vùng đỏ xung huyết, tổn thương này thường đau và
không thâm nhiễm.
1.2.1.2. Giai đoạn toàn phát
Giai đoạn toàn phát được phát hiện do đau khi ăn uống, đau kéo dài
gây khó khăn khi nói, nuốt [10, 40].


8

- Toàn thân: sốt do nhiễm trùng, không ăn được nên cơ thể suy sụp rất nhanh.
- Cơ năng.
+ Đau: tăng lên khi nói, nhai và nhất là khi ăn thức ăn cay, nóng, đôi
khi đau lan lên tai.
+ Tăng tiết nước bọt.
+ Chảy máu: nhổ ra nước bọt lẫn máu.
+ Hơi thở hôi thối: do hoại tử tổn thương gây ra.
+ Một số trường hợp gây khít hàm, cố định lưỡi khiến bệnh nhân nói và
nuốt khó khăn.
- Thực thể.

+ Khám lưỡi: ổ loét ở lưỡi, trên ổ loét phủ giả mạc dễ chảy máu, loét
phát triển nhanh, lan rộng làm lưỡi bị hạn chế vận động, không di động được.
+ Tổn thương thường sùi loét, tạo thành từ một vết loét không đều ở
đáy có mủ, máu, bờ nham nhở, chảy máu khi va chạm. Đôi khi không có dấu
hiệu loét, đó là một nhân lớn gắn chặt xuống lớp dưới, nhô lên dưới lớp niêm
mạc căng nhẵn, có màu tím nhạt, lớp niêm mạc lỗ rỗ những lổ nhỏ, khi ấn vào
sẽ làm rỉ ra một chất trắng, đó là mô hoại tử ở phía dưới.
+ Ở giai đoạn tiến triển, thể loét chiếm ưu thế, loét sâu lan rộng xuống
bề mặt hoặc vào mặt dưới, gây đau đớn, gây bội nhiễm, có mùi hôi, rất dễ
chảy máu, thậm chí có thể gây chảy máu trầm trọng. Thường phải khám BN ở
trạng thái đã gây tê để hạn chế phản ứng của BN do đau đớn.
+ Việc thăm khám bằng ngón tay rất quan trọng để đánh giá độ thâm
nhiễm xuống phía dưới, độ xâm lấn vào các mô tiếp cận: sàn miệng, trụ
amiđan, amiđan, rãnh lưỡi,…và đo kích thước khối u.
+ Khám hạch: khoảng 40 - 50% các trường hợp có hạch ngay từ lần
khám đầu tiên, trong đó 3/4 là hạch di căn. Hạch dưới cằm, dưới hàm hay
gặp, hiếm gặp các hạch cảnh giữa và dưới.


9

- Vị trí và hình thái tổn thương hay gặp:
+ Vị trí: 80% gặp ở bờ tự do của lưỡi, 10% gặp ở mặt dưới lưỡi, 8%
gặp ở mặt trên lưỡi, 2% gặp ở đầu lưỡi [1].
+ Hình thái tổn thương: sùi, loét, thâm nhiễm hoặc kết hợp.
- Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư
có thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung bao gồm bạch sản
(leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản [38].
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Tế bào học và mô bệnh học

- Chọc hút kim nhỏ:
Chọc hút hạch bất thường ở cổ bằng kim nhỏ để tìm tế bào ác tính tại
hạch hoặc tìm tế bào ác tính tại tổn thương ở lưỡi bằng áp lam.
- Mô bệnh học:
Chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học qua mảnh sinh thiết tại u trước
khi điều trị là bắt buộc vì đây được coi là tiêu chuẩn vàng. Đa số các trường
hợp là typ UT biểu mô vảy (chiếm tỷ lệ 95%-99%), còn lại 1-5% là UT biểu
mô tuyến hoặc tuyến nang, UT dạng biểu bì nhầy, u lympho không Hodgkin, u
hắc tố [29, 30, 41, 75]. Các UT biểu mô vảy có thay đổi lớn về sự biệt hoá, khi
biệt hoá cao có sự hình thành các cầu sừng. Những u kém biệt hoá hơn có
chứa các nhóm tế bào hình dậu không có sừng hoá rõ rệt được xếp vào loại
biệt hoá vừa. Các u kém biệt hoá có liên két tế bào lỏng lẻo, nhiều tế bào có
nhân bất thường, nhiều nhân chia và không thấy dấu hiệu sừng hóa. Broders
đã đưa ra 4 độ mô học để đánh giá khả năng phát triển của ung thư theo 4 độ
ác tính, song chủ yếu dùng cho các sacôm mô mềm [42]. Tuy nhiên việc đánh
giá là chủ quan và trong thực hành sẽ hợp lý hơn khi xác định ba độ: biệt hoá
cao, kém biệt hoá và không biệt hoá theo phân độ ung thư biểu mô vảy mới


10

[72]. Nói chung độ mô học càng cao thì tiên lượng càng xấu nhưng độ nhạy
cảm với xạ trị và hoá trị lớn hơn [42].
1.2.2.2. Chụp X quang
- Chụp xương hàm dưới: đánh giá tổn thương xâm lấn xương.
- Chụp tim phổi: đánh giá di căn.
1.2.2.3. Chụp CT - Scanner và MRI
- Đánh giá xâm lấn mô xương, phần mềm xung quanh và hạch cổ.
- Chụp CT scan và MRI có thể phát hiện ra hạch di căn mà lâm sàng
không thấy được.

- Việc đánh giá di căn hạch vùng rất có giá trị để từ đó đề ra biện pháp
vét hạch trong điều trị bệnh.
* CT scanner
• Vị trí u nguyên phát: đối với ung thư khoang miệng, CT scan có tiêm
thuốc cản quang có thể giúp xác định mức độ xâm lấn của khối u vào hệ thống
cơ lưỡi sâu và có hoặc không có liên quan tới xương hàm dưới. CT scan đặc
biệt hữu ích trong đánh giá giai đoạn ung thư đã xâm lấn tại chỗ hoặc lan tràn
vào các cấu trúc bên cạnh. CT scan có thể cung cấp thông tin về xâm lấn và có
thể đánh giá các hạch trước cổ và hạch trước khí quản [43].
• Hạch vùng: so sánh với khám lâm sàng đơn thuần, việc bổ sung CT
scan cải thiện khả năng phát hiện di căn hạch cổ. Các bệnh lý về hạch bạch
huyết thường được xác định bằng tia Xquang khi một hạch lớn hơn 10-11 mm
đường kính hoặc hạch có hoại tử trung tâm. Hạn chế của CT scan là khó phát
hiện các hạch có kích thước giáp ranh, các hạch không hoại tử, hoặc lan tràn
vỏ hạch. Và cũng có thể không phân biệt bằng CT scan các hạch phản ứng hay
hạch ung thư. Đây là một vấn đề hết sức quan trọng, đặc biệt với các trường
hợp di căn hạch cổ kích thước dưới 10 mm hoặc các hạch di căn ẩn [43, 44].
* Chụp cộng hưởng từ


11

• Khối u nguyên phát: trong nhiều trường hợp, CT scan và MRI cung
cấp thông tin bổ sung lẫn nhau. So với CT scan, MRI cho thấy các tổn thương
mô mềm tốt hơn rõ rệt. MRI cũng tốt hơn so với CT scan để phân biệt khối u
dưới niêm và trong việc phát hiện xâm lấn xương. Mặt khác, CT scan tốt hơn
so với MRI để phát hiện xâm lấn vỏ xương vì MRI không cho biết các tổn
thương xương chi tiết [45, 46].
• Hạch vùng: trong phần lớn các nghiên cứu, CT scan tốt hơn so với
MRI để phát hiện di căn hạch vùng. Độ nhạy được báo cáo của MRI thấp,

khoảng 57-67% [46].
1.2.2.4. Siêu âm
- Siêu âm ổ bụng: phát hiện tổn thương di căn gan, các vị trí khác trong ổ bụng.
- Siêu âm hạch cổ: phát hiện di căn hạch mà lâm sàng không sờ thấy.
1.2.2.5. Xạ hình toàn thân: Phát hiện di căn xa.
1.2.2.6. Các xét nghiệm khác: Công thức máu, sinh hoá máu, nhóm máu,... để
đánh giá bilan và tác dụng không mong muốn của hoá chất [10].
1.2.2.7. PET scan
* PET scan có thể phát hiện khối u ác tính trong giai đoạn sớm bằng sự
phát triển các ánh xạ và tập trung các hạt nhân phóng xạ sau khi được sử dụng
các đồng vị phóng xạ đánh dấu. Chất phóng xạ đánh dấu thường được sử dụng
nhất là 18-fluorine-2-deoxyglucose (FDG). Vì các tế bào khối u tăng chuyển
hóa glucose nên chúng hấp thu đường nhiều hơn so với các tế bào bình thường
tương tự ở mô xung quanh.
Các UT đầu cổ là một nhóm bệnh được Medicare chấp thuận cho sử
dụng PET scan để chẩn đoán, cả phân loại giai đoạn ban đầu và sau khi kết
thúc điều trị. PET scan ít nhất cũng đạt được độ nhạy và độ đặc hiệu như CT
và MRI trong việc phát hiện các khối u nguyên phát vùng đầu cổ [47, 48].
* Tích hợp PET/CT


12

Nhược điểm chính của PET scan trong đánh giá vị trí chính xác u
nguyên phát và hạch vùng là độ phân giải không gian kém của nó, có thể gây
khó khăn cho vị trí giải phẫu mà FDG hấp thu. Hạn chế này đã giảm đáng kể
bằng việc sử dụng hình ảnh tích hợp cả PET và CT, một kỹ thuật mà trong đó cả
PET và CT được thực hiện tuần tự trong một lần thực hiện kỹ thuật trên một máy
quét PET/CT. Các hình ảnh PET và CT sau đó được tích hợp qua phần mềm hợp
nhất, cho phép các dữ liệu thu được về sinh lý qua PET được khoanh vùng

những hình ảnh giải phẫu qua CT [47, 49].
1.2.3. Chẩn đoán
1.2.3.1. Chẩn đoán xác định
Để chẩn đoán UTL cần phải kết hợp nhiều phương pháp như hỏi kỹ
bệnh sử, thăm khám lâm sàng một cách tỉ mỉ, phối hợp với cận lâm sàng, đặc
biệt là sinh thiết vùng rìa tổn thương để có chẩn đoán mô bệnh học chính xác.
1.2.3.2. Chẩn đoán phân biệt
Viêm loét lưỡi do chấn thương, chứng viêm miệng - lưỡi nhiều ổ, loét lưỡi
do lao, giang mai, tổn thương thâm nhiễm trong bệnh nấm actinomyces.
1.2.3.3. Chẩn đoán giai đoạn
* Phân loại TNM:
Theo AJCC năm 2006, ung thư lưỡi được phân loại như sau [50]
T: u nguyên phát
+ Tx:

không đánh giá được u + To: không có u nguyên phát.
nguyên phát

+ Tis: ung thư biểu mô tại chỗ.
+ T2:

+ T1: đường kính u ≤ 2 cm.
+ T3: đường kính u > 4 cm.

2cm < đường kính u ≤ 4 cm. + T4b: Khối u xâm lấn khoang cơ

+ T4a : Khối u xâm lấn vỏ xương

nhai, chân bướm, nền sọ, động

13

hàm dưới, các cơ sâu của

mạch cảnh trong.

lưỡi (cơ móng lưỡi, cơ dưới
lưỡi, cơ khẩu cái lưỡi và cơ
trâm lưỡi), xoang hàm hoặc
da mặt.

N: hạch vùng

M: di căn xa

+ Nx: không đánh giá được hạch vùng. + Mx: không đánh giá được tình
+ No: không di căn hạch vùng.

trạng di căn xa.

+ N1: di căn một hạch duy nhất cùng bên + Mo: chưa di căn xa
đường kính ≤ 3 cm.
+ N2: N2a: 3 cm < di căn một hạch duy
nhất cùng bên đường kính ≤ 6 cm.
N2b: di căn nhiều hạch cùng bên
đường kính ≤ 6 cm.
N2c: di căn hạch hai bên hoặc hạch
đối bên đường kính ≤ 6 cm.

+ M1: có di căn xa.


14

+ N3: hạch di căn đường kính > 6 cm.

* Giai đoạn bệnh:
 Giai đoạn O: Tis N0 M0.
 Giai đoạn I: T1 N0 M0.
 Giai đoạn II: T2 N0 M0.
 Giai đoạn III: T3 N0 M0/T1,2,3 N1 M0.
 Giai đoạn IV: T4 N0,1 M0/Bất kỳ T, N2,3 M0/Bất kỳ T, bất kỳ N, M1.

1.3. ĐIỀU TRỊ
1.3.1. Phẫu thuật
Nếu từ thời Hypocrate (460-370 trước công nguyên) đã mô tả rõ những
trường hợp đầu tiên về UT, thì chỉ đến thế kỷ XVI-XVII mới xuất hiện những
quan sát đầu tiên về UTL và cách điều trị. Theo y văn của Baudet, ở thời kỳ
này các phẫu thuật viên rất e ngại vấn đề giọng nói và sợ chảy máu trong phẫu
thuật và đó là lý do phẫu thuật UTL không đýợc sử dụng trong một thời gian
dài. Ca phẫu thuật cắt lưỡi đầu tiên do UT được thực hiện năm 1664 bởi
Pétrus de Marchetti. Năm 1774, Louis mới đưa ra cơ sở của việc điều trị phẫu
thuật UTL. Năm 1880 Kocher đã hoàn thiện kỹ thuật mổ UTL [51].
1.3.1.1. Đối với u nguyên phát


15

- T1: cắt rộng u, đảm bảo diện cắt cách rìa u > 1 cm, nếu có điều kiện

làm sinh thiết tức thì diện cắt (lát cắt rìa).
- T2, T3: phẫu thuật cắt lưỡi bán phần và vét hạch cổ.
- T4: tuỳ theo tình trạng bệnh nhân có thể PT rộng: cắt nửa lưỡi, cắt nửa
sàn miệng, cắt xương hàm dưới có hoặc không tạo hình sàn miệng bằng vạt da
cơ có cuống mạch máu nuôi thì I hoặc thì II và vét hạch cổ.
- Hiện nay, đối với giai đoạn T3,T4 thì điều trị hóa chất trước phẫu thuật
nhằm mục đích thu nhỏ kích thước u sau đó PT cắt nửa lưỡi và vét hạch cổ.
1.3.1.2. Đối với hạch vùng
* Các phương pháp vét hạch
- Vét hạch triệt căn: bao gồm vét tất cả các nhóm hạch, cắt cơ ức đòn
chũm, cơ nhị thân, tĩnh mạch cảnh trong, thần kinh gai, tuyến dưới hàm.
Ngược lại, bảo vệ các thành phần khác như động mạch cảnh, dây thần
kinh phế vị, thần kinh giao cảm cổ, thần kinh hoành, thần kinh dưới lưỡi và
nhánh thần kinh cằm mặt.
- Vét hạch chức năng: giữ lại một hoặc nhiều cấu trúc mà trong vét hạch
triệt căn phá huỷ, đồng thời vẫn lấy được các vùng hạch. Hạn chế một cách tối
đa việc cắt bỏ tĩnh mạch cảnh trong, cơ ức đòn chũm, dây thần kinh IX
- Vét hạch chọn lọc: chỉ quan tâm đến việc vét một hoặc vài nhóm hạch.
* Chỉ định:
- Đối với hạch không sờ thấy trên lâm sàng: chỉ cần vét hạch chọn lọc
là đủ (vét hạch nhóm I, II, III vì tỷ lệ di căn thường gặp ở nhóm I và II).
- Đối với hạch sờ thấy trên lâm sàng:
+ Kích thước hạch ≤ 3 cm thì vét hạch cổ chức năng.


16

+ Kích thước hạch > 3 cm thì vét hạch cổ triệt căn vì người ta thấy rằng
trong trường hợp này khoảng 80% hạch đã bị phá vỡ vỏ nên việc bóc tách vỏ
hạch ở tĩnh mạch cảnh trong hoặc thần kinh nhóm gai là nguy hiểm.

+ Hạch cố định, dính nhiều vào mô xung quanh không có khả năng PT
thì hoá trị hoặc xạ trị trước sau đó xét khả năng PT.
1.3.1.3. Phẫu thuật tái tạo
Phẫu thuật tái tạo đóng vai trò quan trọng trong sự hồi phục sau phẫu
thuật. Sự phát triển của nhiều phương pháp tái tạo mới ngay cả sau khi cắt bỏ
rộng ung thư đầu-cổ (dùng vạt cơ ngực lớn và vạt da vùng cổ) đã cho phép cắt
rộng hơn bờ xung quanh ung thư và gia tăng tỷ lệ điều trị khỏi.
Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh UTL với mục
đích điều trị triệt căn cần phải phẫu thuật rộng để lấy hết mô ung thư đôi khi
sẽ ảnh hưởng đến chất lượng sống của người bệnh như ảnh hưởng đến thẩm
mỹ, chức năng nhai, nuốt, nói… của bệnh nhân [44].
1.3.1.4. Biến chứng của phẫu thuật
* Với u nguyên phát: Các biến chứng có thể gặp là chảy máu, phù nề
đường thở.
* Biến chứng và di chứng do vét hạch có thể gặp: Chảy máu, phù nề
thanh quản dẫn đến khó thở hay tràn khí dưới da, phù bạch mạch, tràn khí
màng phổi hoặc yếu mỏm vai, không thể giơ tay lên được do việc cắt bỏ dây
thần kinh vai và nhánh nối của nó với đám rối cổ; đôi khi là đau vùng cổ tồn
tại dai dẳng.
1.3.2. Xạ trị
* Mục đích:
Điều trị triệt căn: thường chỉ định cho những tổn thương ung thư còn
khu trú, bệnh ở giai đoạn tương đối sớm còn có thể chữa khỏi được.
Xạ trị triệt căn các ung thư đầu cổ có thể là xạ trị đơn thuần hoặc kết
hợp thêm với hoá chất, miễn dịch, phẫu thuật.


17

Điều trị tạm thời: với những ung thư đầu cổ ở giai đoạn quá muộn,

không còn khả năng chữa khỏi, việc xạ trị tạm thời có ý nghĩa xã hội và nhân
văn lớn.
* Kỹ thuật và chỉ định xạ trị.
Xạ từ ngoài vào (máy Cobalt 60, máy quang tuyến X, máy gia tốc): đây
là phương pháp đặt nguồn phóng xạ cách cơ thể một khoảng cách nhất định.
+ Xạ trị đơn thuần được áp dụng trong các trường hợp UTL giai đoạn
III, IV không còn chỉ định phẫu thuật. Mục đích của xạ trị là phân bố một liều
xạ để điều trị triệt căn khối u và hạch, không gây ra các chứng biến nặng cho
người bệnh.
Liều xạ tại u là 70 Gy, liều xạ dự phòng hạch cổ nếu hạch không sờ
thấy trên lâm sàng là 50 Gy. Khi hạch sờ thấy trên lâm sàng thì xạ trị dự
phòng toàn cổ 50 Gy, nâng liều tại vùng hạch sờ thấy trên lâm sàng đến 60 -70
Gy.
+ Xạ trị hậu phẫu
Tại u: khi phẫu thuật triệt căn liều xạ hậu phẫu trung bình 50 Gy; khi
phẫu thuật tiếp cận liều xạ trung bình 70 Gy. Phân liều 9 - 10 Gy tuần, 1,8 - 2
Gy ngày, 5 ngày/ tuần.
Tại hạch: xạ trị toàn hạch cổ 45-55Gy, nếu hạch đã phá vỡ vỏ thì nâng
liều từ 10-15Gy trên vùng hạch đã phá vỡ vỏ.
- Xạ trị áp sát
+ Xạ trị áp sát là kỹ thuật xạ trị đặc biệt với việc dùng các nguồn phát
xạ tới một khoảng cách ngắn và có độ suy giảm nhanh. Thường chỉ định điều
trị kết hợp xạ ngoài với xạ áp sát trong các trường hợp nhằm điều trị triệt để
hoặc các trường hợp mô bệnh học thuộc loại kém nhạy cảm với xạ trị hoặc
những trường hợp bệnh còn sót lại hoặc tái phát sau điều trị.
Nguồn phóng xạ thường đặt hoặc cắm vào các mô UT, các dạng hay
dùng như kim Radium 226, sợi Iridium 192.


18

+ Trước khi tiến hành xạ áp sát, người ta chế tạo khuôn hàm răng để
bảo vệ hàm răng vùng tiếp giáp với các đường phát xạ.
Xạ trị đóng vai trò điều trị triệt căn hoặc bổ trợ trong điều trị bệnh UTL,
tuy nhiên nó cũng gây ra một số tác dụng phụ như khô miệng, viêm miệng,
xạm da, cháy da, loét da, khít hàm….
1.3.3. Xạ trị kết hợp hóa chất phác đồ có nhóm platinum
- Có ít nhất ba thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh lợi ích cải thiện thời
gian sống thêm toàn bộ hoặc không bệnh của sự kết hợp hóa chất phác đồ có
platinium và xạ trị so với xạ trị đơn thuần.
+ Nghiên cứu EORTC gồm 334 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy
có nguy cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ họng.
Nhóm can thiệp được xạ trị kết hợp hóa chất (cisplatin 100 mg/m2, tĩnh mạch
ngày 1, 22, 43 của tia xạ) so với nhóm chứng được xạ trị cùng một liều (66
Gy, 2 Gy/ngày). Tại thời điểm theo dõi 60 tháng, hóa xạ đồng thời có tỉ lệ
sống trên 5 năm không bệnh cao hơn (47% so với 36%), sống thêm toàn bộ
cao hơn (53% so với 23%). Tuy nhiên, tác dụng không mong muốn độ 3 và độ
4 trên niêm mạc cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp (41% so với 21%) [52].
+ Nghiên cứu RTOG gồm 459 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy có nguy
cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ họng: nhóm can
thiệp được xạ trị liều 60 - 66 Gy trong 30 - 33 lần tia, kết hợp cisplatin ngày
1, 22, 43 của xạ trị so với nhóm chứng chỉ xạ trị đơn thuần cùng liều. Tại thời
điểm theo dõi 46 tháng, nhóm can thiệp có tỉ lệ sống trên 4 năm không bệnh
cao hơn (40% so với 30%) và tỉ lệ tái phát tại chỗ thấp hơn (19% so với 30%).
Tuy nhiên, thời gian sống thêm toàn bộ khác nhau không có ý nghĩa thống kê
và tác dụng phụ độ 3 và độ 4 cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp [53].
+ Nghiên cứu ở Pháp (88 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV có
hạch di căn đã phá vỡ vỏ) nhóm can thiệp được xạ trị kết hợp với truyền

19

cisplatin hàng tuần (tổng liều 50mg). Nhóm can thiệp có tỉ lệ tái phát tại chỗ
thấp hơn (23% so với 41%) [54].
1.3.4. Hoá chất
Sự khởi đầu kỷ nguyên hiện đại của hóa trị liệu ung thư có nguồn gốc
từ chiến tranh hóa học trong Thế chiến I của Đức. Trong số các tác nhân hóa
học được sử dụng, khí mù tạt là đặc biệt nghiêm trọng. Những mối quan tâm
dẫn đến việc phát hiện ra nitơ mù tạt, một tác nhân chiến tranh hóa học lại như
là một tác nhân điều trị hiệu quả cho bệnh ung thư. Hai nhà dược học là Louis
S. Goodman và Alfred Gilman, được bộ quốc phòng Hoa Kỳ tuyển dụng để
nghiên cứu ứng dụng tiềm năng điều trị ung thư của một số tác nhân hóa học
sử dụng trong chiến tranh. Họ trao đổi một phân tử nitơ cho lưu huỳnh và đã
có một hợp chất ổn định hơn trong nitơ mù tạt. Khám nghiệm tử thi của >1000
người nhiễm nitơ mù tạt cho thấy tủy xương và hạch lympho bị ức chế nặng
nề [59]. Phân tích những điểm này, Stewart Francis Alexander đưa ra giả
thuyết khi tiếp xúc khí mù tạt thì tất cả các tế bào sẽ ngừng phân chia (bản
chất những tế bào này là phân chia nhanh), nó có thể cũng có khả năng được
đưa vào sử dụng trong việc giúp đỡ để ngăn chặn sự phân chia của một số loại
tế bào ung thư [60]. Sử dụng thông tin này, Goodman và Gilman lý luận rằng
chất này có thể được sử dụng để điều trị ung thư hạch, kể từ khi u lympho
được xác nhận là một u của các tế bào bạch huyết. Họ tiêm mustine (nguyên
mẫu nitơ mù tạc hóa trị liệu chống ung thư) vào một bệnh nhân bị u lympho
không Hodgkin và quan sát thấy giảm đáng kể khối lượng khối u của bệnh
nhân [61]. Một thời gian ngắn sau Thế chiến II, một cách tiếp cận thứ hai để
bào chế thuốc trị bệnh ung thư bắt đầu bằng việc Sidney Farber nghiên cứu về
vai trò của acid folic và sử dụng chất tương tự folic, đầu tiên aminopterinand
sau đó amethopterin (nay là methotrexate), đối lập với acid folic và đã đạt
hiệu quả lui bệnh bạch cầu ở trẻ em. Tuy nhiên, với quan niệm thời điểm đó là
bệnh bạch cầu không thể chữa được và hãy để trẻ em chết trong hòa bình nên

20

báo cáo của Farber năm 1948 tại New England Journal of Medicine không
được chào đón. Năm 1951, Jane C. Wright đã chứng minh việc sử dụng
methotrexate trong các khối u đặc và cho thấy thuyên giảm trong bệnh ung
thư vú. Vài năm sau đó tại Viện Ung thư Quốc gia, Roy Hertz và Min Chiu Li
chứng minh phụ nữ bị choriocarcinoma thuyên giảm hoàn toàn khi sử dụng
methotrexate [62]. Chính nhờ các nghiên cứu này mà hàng loạt các hóa chất
chống ung thư đã ra đời. Lịch sử điều trị ung thư bằng hóa chất có thể tóm tắt
trong hai sơ đồ dưới đây [63]:

Đối với điều trị UTL bằng hóa chất có thể dùng đường toàn thân hoặc
đường động mạch lưỡi, có thể đơn hoá chất hoặc phối hợp đa hoá chất. Các
nghiên cứu cho thấy việc sử dụng đa hoá chất cho kết quả đáp ứng tốt hơn đơn
hoá chất. Có nhiều phác đồ khác nhau áp dụng cho ung thư vùng đầu mặt cổ


21

trong đó phác đồ CF rẻ tiền, kết quả đáp ứng tốt mà độc tính thấp. Qua nhiều
thử nghiệm lâm sàng cho thấy phác đồ có cisplatin đã làm tăng tỷ lệ sống
thêm ở nhóm được điều trị (5,1 năm so với 3,3 năm) [66]. Hoá chất có thể làm
giảm khối lượng của u nguyên phát, làm cho việc điều trị phẫu thuật hoặc tia
xạ về sau được dễ dàng hơn. Điều trị hoá chất trong UT đầu mặt cổ có thể đạt
ĐƯHT và bệnh nhân sẽ tránh được phẫu thuật. Năm 1996 các nhà ung thư học
ở Mỹ là những người đầu tiên tiến hành và ủng hộ trường phái hoá chất trước
phẫu thuật cho ung thư đầu mặt cổ giai đoạn III, IV nhằm mục đích tăng tỷ lệ sống
thêm, hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật triệt căn hoặc bảo tồn

cơ quan và giảm nguy cơ di căn xa. Tại bệnh viện K, những năm trước đây
những bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn muộn có dùng hóa chất đường động
mạch lưỡi kết hợp xạ trị để điều trị. Hoá chất được đưa vào khối u qua đường
động mạch lưỡi cùng bên, các hoá chất thường dùng là 5-FU và Vinblastin
được truyền liên tục trong 24 giờ/ ngày từ ngày 1 đến ngày 6 [56]. Điều trị
hoá chất tân bổ trợ là điều trị hoá chất trước phẫu thuật hoặc xạ trị nhằm mục
đích thu nhỏ tổn thương để phẫu thuật và xạ trị thuận lợi hơn. Hoá chất bổ trợ
trước đem lại tỷ lệ đáp ứng tại chỗ cao (75-85%), nâng cao khả năng dung nạp
thuốc cho người bệnh, giảm tỷ lệ kháng thuốc và ngăn ngừa di căn xa xuất
hiện sớm. Hoá trị liệu trước phẫu thuật thường áp dụng cho UT đầu mặt cổ
giai đoạn muộn. Việc áp dụng phương pháp này trong bảo tồn cơ quan vẫn
đang được nghiên cứu [57]. Hoá chất có tác dụng làm giảm thể tích khối u,
ngăn chặn sự phát triển của khối u nhưng cũng gây độc với các tế bào bình
thường của cơ thể, đặc biệt là những tế bào có tốc độ phân chia nhanh như tế
bào niêm mạc đường tiêu hoá, tóc, hồng cầu, bạch cầu, gây ra các triệu chứng
buồn nôn, nôn, tiêu chảy. Một số phác đồ hoá chất dùng trong điều trị UT đầu
mặt cổ: [7, 56].
- Phác đồ PFL:

Cisplatin 100mg/m2 , TM, ngày 1.


22

5-FU 800mg/m2/ngày, TM, ngày 1.
Leucovorin 50mg/m2/ngày, uống 6 giờ/lần, ngày 1-5, chu kỳ 21 ngày.
- Phác đồ Docetaxel: Docetaxel (Taxotere) 100mg/m 2, TM, 1 giờ, ngày 1, chu
kỳ 21 ngày.
- Phác đồ Methotrexate: Methotrexate 40-60mg/m2, TM, hàng tuần.
- Phác đồ Paclitaxel: Paclitaxel (Taxol) 250mg/m2, TM, ngày 1, chu kỳ 21 ngày.

- Phác đồ Paclitaxel + Cisplatin:
Paclitaxel (Taxol) 200mg/m2, TM, ngày 1.
Cisplatin 75mg/m2, TM, ngày 2, chu kỳ 21 ngày.
- Phác đồ VP:
Navelbine 25mg/m2, TM, ngày 1,8.
Cisplatin 80mg/m2, TM, ngày 1, chu kỳ 21 ngày.
- Phác đồ CF:

Cisplatin 100 mg/ m2, TM, ngày 1.
5-fluorouacil 1000 mg/m2, TM, ngày 2-5, chu kỳ 28 ngày.

- Phác đồ TC: Vào ngày 17 tháng 10 năm 2006, FDA chấp thuận docetaxel
kết hợp với cisplatin để điều trị ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu cổ [24]
.Thành phần của phác đồ này gồm:
Docetaxel 75mg/m2 hoặc Paclitaxel 175mg/m2, TM, ngày 1.
Cisplatin 75 mg/ m2, TM, ngày 2.
+ Docetaxel là thuốc chống phân bào, nó được sử dụng chủ yếu để điều
trị ung thư vú, buồng trứng, tuyến tiền liệt và ung thư phổi không phải tế bào
nhỏ. Docetaxel là một chất tương tự bán tổng hợp của paclitaxel (Taxol), do
sự khan hiếm của paclitaxel, người ta đã tìm ra docetaxel - một sản phẩm este
hóa của 10-deacetyl baccatin III, được chiết xuất từ cây thủy tùng có sẵn ở châu
Âu. Docetaxel khác với paclitaxel ở hai vị trí trong cấu trúc hóa học của nó. Nó
có một nhóm chức hydroxyl trên carbon 10, trong khi paclitaxel có một ester
acetate, và tert-butyl carbamate este tồn tại trên chuỗi bên phenylpropionat thay


23

vì amide benzyl trong paclitaxel. 10 thay đổi nhóm chức năng carbon gây ra
docetaxel được nhiều hơn tan trong nước hơn paclitaxel [58].

+ Cisplatin: Hợp chất cis-[Pt (NH3) 2 (Cl) 2] lần đầu tiên được mô tả
bởi Michele Peyrone năm 1845, và được biết đến trong một thời gian dài như
muối của Peyrone. Năm 1965, Barnett Rosenberg và CS của Đại học bang
Michigan phát hiện ra rằng phức hợp bạch kim hoàn tan khi điện phân vơi cực
bạch kim có thể ức chế phân bào của Escherichia coli. Phát hiện này đã dẫn
đến việc quan sát cis PtCl2 (NH3) 2 là thực sự có hiệu quả cao trong việc làm
suy thoái tổng lượng khối sacôm ở chuột. Chính phát hiện này đã giúp ứng
dụng cisplatin trong điều trị ung thư. Cisplatin đã được FDA phê duyệt để sử
dụng trong điều trị ung thư tinh hoàn và ung thư buồng trứng vào ngày 19
tháng 12 năm 1978.
1.4. VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ
VẢY VÙNG ĐẦU CỔ
1.4.1. Gen p53:
Gen p53 là một gen đè nén u, nằm ở cánh tay ngắn nhiễm sắc thể số 17
(ký hiệu u 17p13), có trách nhiệm tổng hợp một protein thuộc nhân có trong
lượng phân tử 53kd. Protein này đảm nhiệm nhiều chức năng, trong đó quan
trọng nhất là chức năng chặn quá trình phân bào lại, thúc đẩy tế bào chết theo
chương trình và biệt hóa tế bào. Gen p53 được coi là có vai trò điều hoà gen
phân chia tế bào, kiểm tra sự phân chia tế bào và tham gia mở đầu hiện tượng
appotosis. Khi AND của tế bào bị tổn thương thì gen này sẽ ngăn cản tế bào
không phân chia để có thời gian tế bào sửa chữa AND hoặc khi không sửa
chữa được thì thúc đẩy tế bào chết theo chương trình. Tuy nhiên, những tế bào
ung thư phân chia liên tục và không có hiện tượng chết theo chương trình.
Người ta cho rằng có thể gen p53 đã bị “biến đổi” không kiểm tra được sự
phân chia tế bào một cách bình thường. Các nghiên cứu về gen đều cho rằng


24

sự đột biến gen p53 là nguyên nhân của ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ

(typ ung thư chiếm tới 80-90% các ung thư vùng đầu cổ) [67]. Người ta cũng
nhận thấy có tới >50% các ung thư nói chung có bộc lộ dấu ấn này [19, 39,
67]. Mặc dù vậy, sự xác định đột biến của gen này không dễ dàng, vì thế trong
thực tế, người ta phát hiện protein của gen này đơn giản hơn (phát hiện gián
tiếp sự hiện diện của gen đột biến bằng sản phẩm đột biến do nó chịu trách
nhiệm tổng hợp ra). Khi gen này đột biến thì một protein p53 bất thường được
gen này mã hoá tổng hợp. Protein p53 bất thường này có thời gian bán huỷ
dài hơn protein p53 bình thường, nó được tích luỹ ở trong nhân tế bào với số
lượng đủ lớn để có thể phát hiện bằng kỹ thuật hoá mô miễn dịch. Đồng thời
khi protein p53 bất thường có hàm lượng cao trong tế bào thì cũng xuất hiện
kháng thể chống lại nó và người ta có thể phát hiện bằng huyết thanh kháng
protein p53. Thậm chí kháng thể p53 xuất hiện sớm hơn khi nồng độ CEA còn
ở ngưỡng bình thường và khi các phương pháp chẩn đoán hình ảnh chưa phát
hiện được khối u, do vậy đây còn được coi là phương pháp phát hiện sớm ung
thư vì sự thay đổi p53 diễn ra ở >50% số ung thư ở người [67].
1.4.2. EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)
Quá trình sinh ung thư bao gồm một loạt những thay đổi về gen là cho
tế bào u tiếp nhận khả năng tăng sinh chọn lọc. Những thay đổi này dẫn đến
rối loạn mạng lưới trao đổi tín hiệu giữa các tế bào với nhau, khiến hoạt động
của các tế bào này thay đổi sâu sắc về nhiều mặt như khả năng tăng sinh, khả
năng biệt hóa hay chết theo chương trình. Những tác nhân gây ra các rối loạn
này được gọi chung là các oncogen. Ngày nay đã có hàng chục oncogen được
tìm thấy bao gồm các yếu tố tăng trưởng, các thụ thể của yếu tố tăng trưởng,
các tín hiệu dẫn truyền, các yếu tố sao chép và các yếu tố điều hòa chết theo
chương trình. Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR: epithelial growth
factor receptor) hay HER-1, c-ErbB-1 là thụ thể tyrosine kinase nằm trên bề


25

mặt tế bào, một protein xuyên màng có trọng lượng phân tử 170 kDa, được
kích hoạt khi gắn kết với các ligand đặc hiệu như yếu tố tăng trưởng (EGF)
hay yếu tố chuyển dạng tăng trưởng anpha (TGF). EGFR có thể bắt cặp với
các thành viên khác trong gia đình Her (bắt cặp khác loại) hoặc bắt cặp với
chính nó (bắt cặp cùng loại). Sau khi bắt cặp, miền nội bào sẽ được
phosphoryl hóa, kích hoạt hàng loạt dòng thác tín hiệu nội bào thông qua hai
con đường tín hiệu chính PLC/PKC và RAS/RAF/MEK/ERK [68]. EGFR còn
được gọi là Her-1 hay yếu tố tăng trưởng biểu bì thuộc nhóm các thụ thể của
yếu tố tăng trưởng [64, 66]. Sự liên quan giữa EGFR và ung thư là cơ sở sinh
học cho liệu pháp điều trị đích (targeted therapy, đối với một số ung thư, trong
đó có ung thư vùng đầu cổ, liệu pháp trúng đích làm giảm tỷ lệ tái phát, tử
vong và ngày càng có nhiều thuốc điều trị trúng đích được đưa vào sử dụng
trên lâm sàng). Sự hoạt hóa EGFR cho thấy có gia tăng các tiến trình tăng
trưởng và diễn tiến của u, bao gồm thúc đẩy sự tăng sinh tế bào u, tăng sinh
mạch, tăng xâm lấn và di căn đồng thời làm tế bào u trở nên bất tử. Sự biểu
hiện của EGFR có liên quan đến diễn tiến nhanh của bệnh, tiên lượng xấu, ít
đáp ứng điều trị và kháng lại hóa trị quy ước [67].
Gia đình Her:
Gen
HER1
HER2
HER3
HER4

Vị trí nhiễm săc thể
7p12
17q21
12q13
2q33.3–34

Thụ thể màng tế bào
HER1
HER2
HER3
HER4

Trọng lượng phân tử
170-kDa
185 kDa
160/180kDa
180 KDa