Nghiên cứu điều chế viên nén phóng thích kéo dài niacin 500mg

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013

Nghiên cứu Y học

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH
KÉO DÀI NIACIN 500 MG
Thái Thị Trúc Ly*, Võ Thuỳ Ngân*, Vũ Thị Vân Khánh*, Nguyễn Thiện Hải*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Đề tài thực hiện nhằm điều chế viên nén phóng thích kéo dài Niacin 500mg có độ phóng thích hoạt
chất tương đương với viên đối chiếu Niaspanor PR 500mg của hãng Abbott Laboratories.
Phương pháp nghiên cứu: Khảo sát đặc tính của chế phẩm đối chiếu, đặc biệt là độ giải phóng hoạt chất làm
cơ sở cho viên nghiên cứu. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài niacin 500 mg
có độ giải phóng hoạt chất tương đương chế phẩm đối chiếu. Xây dựng tiêu chuẩn cho chế phẩm. Nghiên cứu
nâng cấp cỡ lô và đánh giá viên theo tiêu chuẩn xây dựng
Kết quả và bàn luận: Viên nén phóng thích kéo dài niacin 500mg được điều chế thành công bằng phương
pháp xát hạt ướt. Với thành phần tá dược tạo khung xốp là hỗn hợp HPMC 100000 và P (11:4), chế phẩm nghiên
cứu cho động học phóng thích hoạt chất bậc 0 và độ giải phóng hoạt chất tương đương với viên đối chiếu
Niaspanor PR 500mg. Quy trình bào chế có sự ổn định và lặp lại với quy mô 10000 viên.
Kết luận: Kết quả từ thực nghiệm cho thấy có thể điều chế viên nén phóng thích kéo dài niacin 500mg ở quy
mô lô 10000 viên, chứng tỏ sự ổn định và có triển vọng áp dụng sản xuất quy mô lớn sau này.
Từ khóa: Niacin, viên nén phóng thích kéo dài, Niaspanor PR 500mg, HPMC

ABSTRACT
FORMULATION OF 500 mg NIACIN SUSTAINED – RELEASE TABLET
Thai Thi Truc Ly, Vo Thuy Ngan, Vu Thi Van Khanh, Nguyen Thien Hai
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 4 - 2013: 63 - 71
Objectives: The purpose of this study is to prepare niacin 500mg sustained - release tablets which the in
vitro drug release is equivalent to the reference drug Niaspanor PR 500mg of Abbott Laboratories.
Methods: Physico-chemical properties, dissolution of the Niaspanor PR 500mg tablets (Abbott
Laboratories) were investigated as referent data for the development of 500 mg niacin sustained release tablets.

Niacin sustained release tablets were prepared by wet granulation method. The retardants were used in the
formulation of niacin sustained release tablets were Kollidon SR, HPMC 15,000, HPMC 100,000, and P. The
drug released from the screening formulas was evaluated with the reference product to select the best formula for
further studies. Batch scale-up (10,000 tablets) from the best formula and evaluate the physico-chemical
properties, dissolution of them as the requirements.
Results and discussion: Niacin 500mg sustained-release tablets were made by wet-granulaiton method.
The drug release profile from the formulation using the mixture of HPMC 100,000 and P with the ratio (11:4)
showed that the curve of release was zero-order kinetic and equivalent to the reference drug, Niaspanor PR
500mg. These results also repeated in the 10,000-tablet batch.
Conclusion: The present results provided evidence that niacin 500mg sustained - release tablets can be
prepared in scale of 10 000 tablets and their release profiles were equivalent to Niaspanor PR 500mg.
Keywords: Niacin, Sustained release tablet, Niaspanor PR 500mg, HPMC
* Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS. Nguyễn Thiện Hải
ĐT: 0905352679

Chuyên Đề Dược Học

Email:

63


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013

ĐẶT VẤN ĐỀ

Phương pháp nghiên cứu

Các bệnh lý về tăng hoặc rối loạn cholesterol,
lipid máu luôn gây ảnh hưởng lớn tới sức khỏe
người bệnh, đặc biệt ở nhóm trung niên và
người cao tuổi. Hậu quả của việc tăng hoặc rối
loạn này sẽ làm tăng nguy cơ bị xơ vữa động
mạch, kèm theo đó là bệnh tăng huyết áp, bệnh
mạch vành với các biến chứng nguy hiểm như
nhồi máu cơ tim, đột quỵ. Một khi các trường
hợp rối loạn cholesterol, lipid trong máu không
giải quyết được bằng biện pháp thay đổi nếp
sống và thói quen ăn uống thì việc sử dụng các
thuốc giảm cholesterol là cần thiết. Niacin (acid
nicotinic) là một thuốc làm giảm lượng
cholesterol trong máu khá hiệu quả. Niacin hấp
thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa nhưng do thời
gian bán thải ngắn nên khi dùng dạng thuốc
thông thường phải dùng nhiều lần trong ngày.
Dạng thuốc phóng thích kéo dài (PTKD) chứa
niacin được nghiên cứu nhằm kéo dài tác dụng,
tăng sinh khả dụng, nâng cao hiệu quả điều trị
và giảm tác dụng phụ. Việc nghiên cứu điều chế
chế phẩm phóng thích kéo dài chứa niacin có độ
giải phóng hoạt chất tương đương chế phẩm đối
chiếu trên thị trường là một bước cần thiết nhằm
góp phần tạo chế phẩm mới đáp ứng nhu cầu
điều trị hiệu quả các bệnh tăng hoặc rối loạn
cholesterol, lipid đang có xu hướng ngày càng
tăng ở nước ta hiện nay

Khảo sát tính chất của viên PTKD Niacin
500mg trên thị trường
Thu thập mẫu viên Niacin PTKD trên thị
trường, tiến hành khảo sát các tính chất cơ lý
hoá: Cảm quan, độ cứng, độ mài mòn, độ đồng
đều khối lượng và độ giải phóng hoạt chất
(GPHC) làm cơ sở để xây dựng công thức bào
chế viên nén PTKD Niacin 500mg. Thử nghiệm
độ GPHC được trình bày trong bảng 1(4,5).

ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU
Đối tượng, nguyên vật liệu và trang thiết bị
Niacin đạt tiêu chuẩn USP 31, viên
NiaspanorPR 500mg (NPR 500mg) của công ty
Abbott Laboratories, tá dược tạo khung xốp
(HPMC 15000cps, HPMC 100000cps, Kollidon
SR), tá dược độn, hóa chất dung môi cần thiết
khác đạt tiêu chuẩn dược dụng.
Máy dập viên xoay tròn (CJB–3B–27 - Ấn
độ), máy đo độ hoà tan (PharmaTest PTW S3C
– Đức), máy quang phổ UV-Vis (Shimadzu
UV1601 PC – Nhật), máy HPLC (Shimadzu

10ADvp – Nhật).

64

Bảng 1: Điều kiện thử độ GPHC viên PTKD Niacin
500mg
Thiết bị

Môi trường
Thể tích môi trường
Thiết bị
Tốc độ quay
Nhiệt độ môi trường
Thời điểm lấy mẫu

Điều kiện
Dung dịch pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8
900 ml
Kiểu cánh khuấy (thiết bị 2)
100 vòng/ phút.
0
37 ± 0,5 C
1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20
và 24 giờ

Thể tích lấy mẫu: 10 ml và bổ sung lại bằng
10 ml môi trường ở cùng thời điểm.
Mẫu thử: Mẫu được lọc qua giấy lọc và pha
loãng đến nồng độ thích hợp.
Dung dịch chuẩn: pha cùng điều kiện với
nồng độ khoảng 12 mcg/ ml.
Tiến hành đo độ hấp thu của dung dịch thử
và dung dịch chuẩn ở bước sóng cực đại khoảng
260 nm, cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là môi
trường hòa tan.
Tỷ lệ phần trăm (%) GPHC ở từng thời điểm
được tính theo công thức:
% GPHC =

At × ms × Dt × C
(%)
As × Ds × 500

% GPHC luỹ tiến = %Xi + Σ Xi - 1 /100
C: Hàm lượng Niacin chuẩn (%). At , As: Lần lượt là độ
hấp thu của Niacin của dung dịch thử và dung dịch chuẩn.
ms : Khối lượng cân của mẫu chuẩn (mg). Dt, Ds: Thể tích
pha loãng của dung dịch thử và dung dịch chuẩn (ml). 500:
Lượng Niacin ghi nhãn trong 1 viên (mg).

Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế
viên PTKD Niacin 500mg
Công thức cơ bản bao gồm: Niacin 500mg,

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013

Nghiên cứu Y học

các polymer tạo khung xốp, cellulose vi tinh thể,
PVP K30, aerosil, magnesi stearat.

chế và tiến hành kiểm tra chất lượng viên theo
tiêu chuẩn đã xây dựng(1).

- Sàng lọc lựa chọn các polymer điều chế

viên PTKD với cấu trúc khung xốp như Kollidon
SR, Retalac, HPMC ...để chọn ra công thức có
tiềm năng.

Đánh giá ảnh hưởng của pH lên khả năng
GPHC của chế phẩm nghiên cứu và so sánh với
độ GPHC của viên đối chiếu.

Xử lý thống kê

- Khảo sát và lựa chọn phương pháp bào chế:
dập trực tiếp, xát hạt ướt

Các thực nghiệm được thực hiện ít nhất 3
lần. Kết quả trình bày là giá trị TB ± RSD

- Lựa chọn công thức và quy trình bào chế có
tiềm năng

KẾT QUẢ
Khảo sát tính chất của viên Niacin 500mg
PTKD trên thị trường

Thẩm định quy trình định lượng niacin
bằng phương pháp UV và HPLC

Kết quả khảo sát viên đối chiếu được trình

- Đánh giá tính đặc hiệu, độ đúng, độ chính
xác, độ lặp lại

bày trong bảng 2 và hình 1.

Xây dựng tiêu chuẩn và quy trình bào chế
cho viên nghiên cứu

Bảng 2: Khảo sát và tính chất cơ lý mẫu thu thập
Niaspanor PR 500mg (Abbott Laboratories)
Hoạt chất
Dạng bào chế
Số lô
Ngày sản xuất, hạn
dùng
Mô tả viên

- Tiến hành xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho
chế phẩm gồm các chỉ tiêu như mô tả, định tính,
đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn, độ
ẩm, độ GPHC, định lượng.

Niacin (acid nicotinic ) 500 mg
Viên nén
7228601
11/07/2009 - 11/07/2012

Viên nén màu trắng, hình thuôn, hai
mặt lồi, một mặt có khắc số “500”, mặt
kia trơn. Viên dài 18,0 mm, rộng 9,0
mm, dày 6,0 mm.
Độ cứng (N)

100,2 ± 9,4 N ( n= 20)
Độ mài mòn
0,20% (n = 3) (Đạt tiêu chuẩn < 1,0%)
Độ ẩm
1,4 ± 0,03% ( n= 3)
Độ đồng đều khối
733,5 mg ± 15,0 mg (n = 20)
lượng

- Tiến hành xây dựng quy trình bào chế cho
chế phẩm. Thực hiện trên 3 lô, quy mô 3000 viên,
khảo sát các thông số ảnh hưởng đến quy trình
bào chế.

Nâng cấp cỡ lô 10000 viên và đánh giá viên
nghiên cứu theo tiêu chuẩn xây dựng
Nâng cấp cỡ lô 10000 viên theo quy trình bào
120

%GPHC

100
80
pH1.2
60

pH4.5
pH6.8

40

20
0
0

4

8

12

16

20

Thời gian (giờ)

Hình 1: Đồ thị GPHC viên NPR 500mg trong 3 môi trường pH 1,2, pH 4,5 và pH 6,8 (n = 12)

Chuyên Đề Dược Học

65


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013

Bảng 2: Thành phần của CT12, CT13, CT14, CT15, CT16, CT17, CT18
Thành phần
Niacin

HPMC 100.000 (trộn trong)
Avicel 101
Tá dược P
HPMC 100.000 (trộn ngoài)
Povidon K30
Aerosil
Magnesi stearat
Ethanol : nước (20 : 80)
Khối lượng viên

CT12
KL(mg)
500
150
53
0
0
12
3
17
Vừa đủ
735

CT13
KL(mg)
500
100
53
0
50

12
3
17
Vừa đủ
735

Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế
viên PTKD Niacin 500mg
Thành phần công thức (CT) nghiên cứu CT
12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18A (là CT 18 với cỡ lô
600 viên) điều chế bằng phương pháp xát hạt

CT14
KL(mg)
500
75
53
0
75
12
3
17
Vừa đủ
735

CT15
KL(mg)
500
70
53

10
70
12
3
17
Vừa đủ
735

CT16
KL(mg)
500
65
53
20
65
12
3
17
Vừa đủ
735

CT17
KL(mg)
500
60
53
30
60
12
3

17
Vừa đủ
735

CT18
KL(mg)
500
55
53
40
55
12
3
17
Vừa đủ
735

ướt và kết quả GPHC trong môi các trường
pH được trình bày trong bảng 2 và hình 2 và
hình 3
Tiến hành lô 300 viên, dập viên chày caplet
kích thước 18 x 9mm, độ cứng 90 - 110N.

Hình 2: Đồ thị GPHC của CT khảo sát và viên NPR 500 mg trong môi trường pH 1,2 (n = 3)

Hình 3: Đồ thị GPHC của CT18A và NPR 500mg trong 3 môi trường pH 1,2 (A); pH 4,5 (B) và
pH 6,8 (C) (n = 6)

66

Chuyên Đề Dược Học