Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN METFORMIN GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU
Trần Thị Vân Anh*; Phạm Thị Minh Huệ**; Nguyễn Thanh Hải***
TÓM TẮT
Metformin là một thuốc điều trị đái tháo đường dùng theo đường uống thuộc nhóm biguanid.
Tuy nhiên, sinh khả dụng của thuốc thấp khoảng 50 - 60% cùng với thời gian bán thải ngắn
khoảng 0,9 - 2,6 giờ, phải sử dụng nhiều lần trong ngày với liều cao, vì vậy làm giảm khả năng
tuân thủ của người bệnh và tăng tác dụng phụ của thuốc. Mục đ ch của nghiên cứu này là bào
ch d ng thuốc giải phóng k o dài chứa 500 mg metformin hydrochlorid theo c ch b m th m
thấu. Viên nhân được bào ch b ng phư ng pháp t o h t ướt, sau đó bao b ng một màng bao
bán thấm, trên bề m t màng có khoan một lỗ giải phóng b ng tia laser. Nghiên cứu ảnh hư ng
của t lệ natri laurylsulfat, bề dày màng bao và k ch thước lỗ khoan đ n khả năng giải phóng in
vitro. K t quả cho thấy: việc sử dụng 2% natri laurylsulfat trong viên nhân, khối lượng màng bao
6,0% (khối lượng/khối lượng) và k ch thước lỗ khoan là 0,8 mm cho quá trình giải phóng dược
chất k o dài 12 giờ. Dữ liệu hòa tan cho thấy phù hợp với mô hình động học bậc không với hệ
2
số tư ng quan R = 0,9947.
* Từ khóa: Metformin hydrochlorid; Giải phóng k o dài; B m th m thấu; Bào ch .

PREPARATION OF SUSTAINED RELAEASE TABLET oF
METFORMIN IN MECHANIc OF OSMOTIC PUPM
SUMMARY
Metformin HCl is an oral anti-diabetic drug from the biguanide class. However, due to metformin’s
low bioavailability (50 - 60%) together with its short and varied biological half-life (0.9 - 2.6 h),
repeated administrations of high doses be required, thus reducing patient compliance and
increasing the incidence of side-effects. The aim of this study was to prepare extended release
dosage containing 500 mg metformin HCl by osmosis technique. Core tablets were prepared by
wet granulation method. The effect of different ratio of natri laurylsulfat, membrane weight gain
and diameters of orifice on the in vitro release was studied. Formulation was prepared by using

of 2.0% natri laurylsulfat, membrane weight gain 6.0% (w/w) and orifice diameter 0.8 mm sustained
2
for 12 hours. The dissolution data obtained was fitted to zero order kinentic with R = 0.9947.
* Key words: Metformin hydrochlorid; Sustained release; Osmotic pupm; Preparation.

* Trường Cao đẳng Dược Phú Thọ
** Tr-êng Đại học Dược Hà Nội
*** Trường Đại học Quốc gia Hà Nội
Người phản hồi (Corresponding): Trần Thị Vân Anh ()
Ngày nhận bài: 24/01/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/02/2014
Ngày bài báo được đăng: 25/02/2014

7


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014
ĐẶT VẤN ĐỀ
D ng thuốc giải phóng k o dài được
bào ch theo c ch b m th m thấu dùng
theo đường uống có nhiều ưu điểm như
làm giảm tác dụng không mong muốn, cải
thiện khả năng tuân thủ của người bệnh,
quá trình giải phóng dược chất tuân theo
động học bậc không, do đó có thể d
đoán được tốc độ giải phóng thuốc in vivo
d a trên các dữ liệu giải phóng thuốc in
vitro… 5 . Trong các hệ b m th m thấu,
d ng b m th m thấu quy ước (elementary
osmotic pump-EOP) được nhiều nhà nghiên
cứu quan tâm. Hệ EOP có chứa dược

chất được bào ch thành viên, sau đó
được bao b i một màng bán thấm (semi
permeable membrane-SPM) có miệng giải
phóng dược chất [1].
Metformin được đưa vào sử dụng từ
năm 1957, là thuốc duy nhất thuộc nhóm
biguanid sử dụng trong lâm sàng 2 .
Metformin được khuy n cáo điều trị bước 1
đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2
theo s đồng thuận của Tổ chức Đái
tháo đường Hoa Kỳ, Tổ chức Nghiên cứu
Bệnh Đái tháo đường châu Âu và Tổ
chức Nghiên cứu các Bệnh Nội ti t lâm
sàng Hoa Kỳ/Đ i học Nội ti t Hoa Kỳ 7 .
Sinh khả dụng theo đường uống của d ng
thuốc quy ước chứa 500 mg metformin
vào khoảng 50 - 60%, thời gian bán thải
của thuốc 2 - 6 giờ và nồng độ tối đa đ t
được trong máu sau 2,5 giờ 8 . Theo
bảng phân lo i đ c t nh sinh dược học
(BCS), metformin thuộc phân nhóm thứ III,
vì thuốc có khả năng tan tốt trong nước
và t nh thấm qua màng thấp 3 . Việc sử
dụng thuốc với liều 2,5 g/ngày, chia làm
9

3 lần/ngày uống cùng bữa ăn có thể h n
ch tối đa tác dụng của thuốc trên đường
tiêu hóa như buồn nôn, khó chịu và tiêu
chảy 4 . Việc sử dụng thuốc nhiều lần

trong ngày và tác dụng không mong muốn
của thuốc có thể làm giảm s tuân thủ và
hiệu quả điều trị của thuốc 6 . Vì vậy,
mục đ ch của nghiên cứu này: ào ch
vi n metformin gi i ph ng o dài theo c
ch th m th u và đ nh gi
nh hư ng
c a ch t di n hoạt, độ dà màng bao,
ích thước lỗ gi i ph ng đ n h năng
gi i ph ng dược ch t.
NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ
PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Nguyên liệu và thiết bị.
* Ngu

n vật li u:

Metformin hydrochlorid (Ấn Độ, đ t
tiêu chu n BP2011), PVP K90 (Trung
Quốc, đ t tiêu chu n USP26), avicel pH101
(Đài Loan, đ t tiêu chu n BP2000), opadry
(gồm cellulose acetat và PEG 3350 theo
t lệ 9:1, Đức, đ t tiêu chu n c s ), natri
laurylsulfat (Indonesia, đ t tiêu chu n
BP2000) và các hoá chất khác đ t tiêu
chu n Dược điển Việt Nam IV (TT).
* Thi t bị:
Máy dập viên Krosch (Đức), máy thử
độ hoà tan Logan UDT-804 (Đức), máy
quang phổ Specord 200 (Đức), máy siêu

âm Elmasonic S100, máy khoan laser
Epilog Helix (Mỹ), nồi bao truyền thống,
máy ly tâm 80-2 Centrifuge.
2. Phƣơng pháp nghiên cứu.
* Phư ng ph p bào ch :
+ Bào ch viên nhân: sử dụng phư ng
pháp t o h t ướt.


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014
ng 1: Thành phần viên nhân.
THÀNH PHẦN

KÝ HIỆU CÔNG THỨC VIÊN
F1

F2

F3

Metformin HCl

500 mg

500 mg

500 mg

PVP K90

30 mg

30 mg

30 mg

0%

2%

4%

Avicel pH101

50 mg

50 mg

50 mg

Magnesi stearat

3 mg

3 mg

3 mg

Vừa đủ

Vừa đủ

Vừa đủ

Natri laurylsulfat

Ethanol 96%

Nghiền và rây metformin, avicel pH101
qua rây 180, trộn đồng nhất. Sau đó, đem
trộn bột k p, nhào t o khối m với dung
dịch PVP K90 trong ethanol 96%. Xát h t
qua lưới rây 1.000 và sấy h t 50 - 550C
tới khi độ m của h t khoảng 2 - 3%. Sửa
h t khô qua rây 1.000, trộn h t khô với
magnesi stearate (natri laurylsulfat đ rây
qua rây 125), dập viên với chày lõm đường
kính 12 mm.
* ao màng b n th m: sử dụng phư ng
pháp bao film b ng nồi bao truyền thống.
ng 2: Thành phần màng bán thấm.
NGUYÊN
LIỆU

SỐ
LƯỢNG

GHI CHÚ

1

Opadry

14,0 g

Polyme t o màng
bán thấm

2

Nước

6,7 g

Dung dịch t o
màng

3

Aceton

300 ml

Dung dịch t o
màng

STT

* Khoan mi ng gi i ph ng: b ng máy
khoan laser Epilog Helix. Đường k nh khay

12,4 mm. Kiểm soát tốc độ chi u tia và
năng lượng chùm tia. Nghiên cứu ảnh
hư ng của bề dày màng bao và đường
k nh lỗ khoan đ n giải phóng dược chất,
các th nghiệm được bố tr như sau:

ng 3: Công thức viên có bề dày màng
bao và k ch thước lỗ khoan khác nhau.
ĐỘ DÀY
MÀNG (%)
ĐƯỜNG
KÍNH LỖ
KHOAN (mm)

4,0

6,0

10,0

12,0

0,6 ± 0,05

B4L0.6 B6L0.6 B10L0.6 B12L0.6

0,8 ± 0,05

B4L0.8 B6L0.8 B10L0.8 B12L0.8

1,0 ± 0,05

B4L1.0 B6L1.0 B10L1.0 B12L1.0

1,2 ± 0,05

B4L1.2 B6L1.2 B10L1.2 B12L1.2

* Phư ng ph p đ nh gi vi n th m th u:
- Độ cứng viên nhân.
Đánh giá độ cứng của viên thường b ng
cách xác định l c gây vỡ viên. Độ cứng của
viên được biểu diễn nhờ đ i lượng H:
H = F/Πdh

Chu n bị dịch bao: hòa tan opadry trong
dung dịch nước và aceton.
Thi t bị: sử dụng nồi bao truyền thống,
tốc độ quay của nồi bao 5 vòng/ph t, tốc độ
phun dịch 2 ml/ph t. Sau khi bao đ t bề dày
yêu cầu, sấy viên thu được nhiệt độ 400C
trong 24 giờ, sau đó để ổn định viên trong
48 giờ điều kiện phòng trước khi khoan
laser.

Trong đó: F là l c gây vỡ viên, d là đường
k nh viên, h là độ dày viên.
Làm 10 viên lấy k t quả trung bình.
Yêu cầu: H 50 N/cm2.
* Định lượng hàm lượng dược ch t trong

viên:
Cân khoảng 10 - 20 viên, t nh khối lượng
trung bình và nghiền thành bột mịn. Cân
ch nh xác một lượng bột viên tư ng ứng
với 0,1 g metformin, lắc với 70 ml nước
trong 15 ph t, thêm nước vừa đủ 100 ml
và trộn đều, lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu.
Pha loãng dung dịch đ n nồng độ th ch hợp
rồi đo quang bước sóng 233 nm với m u

10


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014
trắng là nước cất. Hàm lượng dược chất
trong viên được t nh theo công thức
%MH/viên =

Dt x m c
Dc x m t

x 100%

Trong đó: Dt: mật độ quang của dung
dịch thử, Dc: mật độ quang của dung dịch
chu n, mt: khối lượng của bột viên cân để
định lượng (g), mc: khối lượng metformin
chu n cân (g).
* Đ nh gi
ch t từ vi n:

h

năng gi i ph ng dược

Ti n hành thử nghiệm hòa tan theo
Dược điển Mỹ USP35 9 với thể tích môi
trường 1.000 ml đệm phosphat pH 6,8; thi t
bị cánh khuấy; tốc độ khuấy 100 vòng/ph t;
nhiệt độ 37 ± 0,50C. Lấy m u sau mỗi giờ
trong 12 giờ. Ly tâm dịch h t ra với tốc độ
2.500 vòng/ph t trong 10 ph t, sau đó, pha
lo ng tới nồng độ th ch hợp. Đo mật độ quang
t i bước sóng 233 nm.
M u trắng: dung dịch đệm phosphat
pH 6,8.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
1. Ảnh hƣởng của độ dày màng bao
đến tốc độ giải phóng dƣợc chất.
Bào ch viên nhân theo công thức F1
(b ng 1) b ng phư ng pháp bào ch được
đề cập. Kiểm soát hàm lượng dược chất
n m trong khoảng 95 - 105%, độ cứng của
viên khoảng 70 N/cm2. Viên nhân bao với
độ dày màng bao khác nhau để đánh giá
ảnh hư ng của độ dày màng bao đ n khả
năng giải phóng dược chất từ viên.

Hình 2: T lệ % metformin giải phóng

theo thời gian từ công thức viên có bề
dày màng bao khác nhau và cùng k ch
thước lỗ khoan là 0,6 mm và 1,0 mm.

M u chu n: dung dịch metformin 5 µg/ml
trong môi trường đệm phosphat pH 6,8.
* Đ nh gi
ch t từ vi n:

động học gi i ph ng dược

Sử dụng phần mềm Mathcad 14, phân
tích dữ liệu hòa tan các công thức theo mô
hình động học Wagner, bậc 0, Weibull,
Higuchi, Hixson - Crowell, Korsmeyer - Peppas,
Hopfengerg. Căn cứ vào giá trị AIC xác
định mô hình giải phóng phù hợp với d ng
bào ch nhất. Công thức t nh giá trị AIC:
AIC = n x ln (δ2) + 2 x p
Trong đó: n: cỡ m u; δ: phư ng sai;
p: số tham số trong mô hình.
So sánh giá trị AIC khớp vào các mô
hình động học, giá trị AIC nhỏ nhất tư ng
ứng với mô hình phù hợp nhất.

11

Hình 3: Tû lÖ % metformin giải phóng
theo thời gian từ các công thức viên có
bề dày màng bao khác nhau và cùng k ch

thước lỗ khoan là 0,8 mm và 1,2 mm.
Độ dày màng bao ảnh hư ng nhiều đ n
việc giải phóng metformin từ viên th m
thấu. Tốc độ giải phóng metformin từ hệ
th m thấu t lệ nghịch với bề dày màng
bao. Màng bao càng dày, thời gian tiềm tàng


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014
càng lớn. Vì cấu tr c màng bán thấm gồm
rất nhiều lớp lưới x p đan xen nhau, t o
thành các khe nhỏ chỉ cho phân tử nước đi
qua, không cho các phân tử dược chất và
phân tử lớn đi qua. Khi độ dày màng bao
tăng lên, các lưới x p càng dày đ c, khe
càng nhỏ và khả năng bán thấm sẽ tốt h n
nhưng tốc độ dòng môi trường đi vào viên
chậm h n, làm giảm tèc ®é giải phóng
metformin từ viên.

Với miệng giải phóng có đường k nh
khác nhau, tốc độ giải phóng metformin từ
viên th m thấu khác nhau. Đường k nh
miệng giải phóng tăng từ 0,6 - 1,2 mm, tốc
độ giải phóng tăng.
Dữ liệu giải phóng metformin từ các m u
viên cho thấy đều phù hợp nhất với mô
hình động học bậc không. Các công thức

2. Ảnh hƣởng của

ch thƣ c l
hoan đến tốc độ giải phóng dƣợc chất.

viên B10L0.6, B10L0.8, B10L1.0, B10L1.2,

K t quả thử hòa tan với các công thức
viên có cùng độ dày màng bao và k ch thước
lỗ khoan khác nhau được thể hiện như sau:

% giải phóng metformin sau 12 giờ nhỏ h n

B12L0.6, B12L0.8, B12L1.0 và B12L1.2 cho
65%. Các công thức B4L0.8, B4L1.0,
B4L1.2, B6L1.0 và B6L1.2 cho % giải
phóng metformin sau 7 giờ lớn h n 83%.
Các công thức viên B4L0.6 (AIC = 37,46),
B6L0.6 (AIC = 47,18) và B6L0.8 (AIC =
33,88) cho % metformin giải phóng sau
12 giờ khoảng 80 - 100%. Căn cứ vào giá
trị AIC l a chọn công thức B6L0.8 (bề dày
màng 6,0% và k ch thước lỗ khoan 0,8 mm)

Hình 4: T lệ % metformin giải phóng
theo thời gian từ các công thức viên có
đường k nh lỗ khoan khác nhau với cùng
bề dày màng bao là 10%.

cho các nghiên cứu ti p theo. Tuy nhiên,
t i thời điểm 12 giờ, viên l a chọn mới chỉ
giải phóng được khoảng 80% dược chất.

Vì vậy, ti p tục ti n hành khảo sát ảnh hư ng
của chất diện ho t natri laurylsulfat đ n khả
năng giải phóng dược chất để cải thiện
lượng dược chất giải phóng sau 12 giờ.
3. Ảnh hƣởng của t lệ nat i lau yl ul at
đến tốc độ giải phóng dƣợc chất.
Bào ch viên th m thấu có các công thức

Hình 5: T lệ % metformin giải phóng
theo thời gian từ các công thức viên có
đường k nh lỗ khoan khác nhau với cùng
bề dày màng bao 5%.

viên nhân (b ng 1) theo phư ng pháp bào
ch

được đề cập. Sau đó, bao b ng một

màng bao bán thấm với bề dày 6,0% và
khoan lỗ giải phóng với k ch thước 0,8 mm.

12


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014
ng 4: T lệ % metformin giải phóng
theo thời gian từ các công thức viên có t lệ
natri laurylsulfat khác nhau.
THỜI GIAN
(giê)

TỶ LỆ (%) METFORMIN GIẢI
PHÓNG
F1

F2

F3

1

6,01

6,60

7,27

2

10,55

13,99

18,71

3

19,76

22,81

25,98

4

23,45

29,83

37,43

5

30,56

38,68

46,09

6

44,24

50,66

59,07

7

52,78

58,60

70,01

8

59,22

66,23

76,26

9

63,82

75,67

85,38

10

65,82

83,68

87,75

11

72,48

88,65

90,81

12

79,93

95,27

96,15

AIC

33,880

27,893

30,951

Việc thêm natri laurylsulfat với t lệ khác
nhau gi p tăng cường khả năng k o nước
vào viên nhân, làm tăng khả năng hòa tan
chất, nên tăng tốc độ giải phóng dược chất
từ viên. Cả 3 công thức đều cho quá trình
giải phóng dược chất phù hợp với động học
bậc không và k o dài đ n 12 giờ. Tốc độ

giải phóng dược chất tăng khi t lệ natri
laurylsulfat tăng từ 0 - 4%. Trong đó, quá
trình giải phóng dược chất từ viên nhân F2
phù hợp nhất với mô hình động học bậc
không (AIC = 27,893).
KẾT LUẬN
Tốc độ giải phóng metformin từ viên th m
thấu t lệ thuận với hàm lượng natri laurylsulfat
trong viên nhân và đường k nh lỗ giải
phóng; t lệ nghịch với bề dày màng bao.
Công thức viên chứa 500 mg metformin HCl

13

được l a chọn có chứa 2% natri laurylsulfat,
bề dày màng bao 6,0% và k ch thước lỗ giải
phóng 0,8 mm cho quá trình giải phóng
dược chất k o dài 12 giờ, phù hợp với mô
hình động học bậc không (AIC = 27,893).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. ộ môn ào ch , Trường Đại học Dược
Hà Nội. Một số chuyên đề về bào ch hiện đ i,
Hà Nội. 2005. tr.85-113, 132-158.
2. Anderson PO, Knoben JE, Troutman
WG. Handbook of Clinical drug data McGrawHill Companies. 2002. pp.650-651, 656-657.
3. Chou CH. Uptake and dispersion of
metformin in the isolated perfused rat liver.
J Pharm Pharmacol. 2000. 52 (8), pp.1011-1016.
4. Gouldson, MP; Deasy, PB. Use of
cellulose ether containing expcipeints with

microcrystalline cellulose for the production of
pellets containing metformin HCl in the process
of extrusion-spheronization. J.Microencapsul.
1997, Vol 14, pp.137-153.
5. Lu et al. Preparation of controlled release
coated tablets of naproxen sodium. J. Chin.
Pharm. 2002, Vol 37, pp.841-844.
6. Mandal U; Gowda V, Ghosh A, Selvan S,
Salomon S; Pal Tk. Formulation and optimization
of sustained release matrix tablet of metformin
HCl using response surface methodology.
Yakugaky Zasshi. 2007, Vol 127, pp.1281-1290.
7. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et
al. American Diabetes Association; European
association for study of Diabetes, medical
management of hyperglycermia in type 2 diabetes:
a consensus algorithm for the initiation and
adjustment of therapy: a consensus statement
of the American Diabetes. Diabetes Care.
2009, 32 (1), pp.193-203.
8. Sweetman SC. Martindale. The complete
th
drug reference. 34 .ed. London: Pharmaceutical
Press. 2005, pp.2756.
9. USP 35 online. 2012.


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014

14