Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin phân tán khoang miệng

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
INDOMETHACIN PHÂN TÁN KHOANG MIỆNG
Ph¹m Huy Thông*; Nguyễn Văn Bạch*
Đào Văn Đôn*; Nguyễn Thị Thanh Huyền**
TÓM TẮT
Viên nén phân tán tại khoang miệng hiện đang phát triển nhanh trong các hệ giải phóng
thuốc và dần thay thế cho dạng quy ước. Bào chế 13 công thức của viên nén indothemacin
phân tán tại khoang miệng (M1 đến M13) bằng cách sử dụng 4 tá dược siêu rã khác nhau là
crospovidon, natri croscarmellose, L-HPC và natri starch glycolat với tỷ lệ 5% bằng phương
pháp xát hạt ướt. Đánh giá tất cả các công thức theo tiêu chí: thời gian rã, hàm lượng và độ
hòa tan. Công thức M10 cho thời gian rã nhanh nhất (44 ± 2 ngày).
* Từ khoá: Indomethacin; Tá dược siêu rã; Viên nén phân tán tại khoang miệng.

DEVELOPMENT OF ORODISPERSIBLE INDOMETHACIN TABLETS
SUMMARY
Orodispersible tablets are growing fast and highly accepted drug delivery system, which is
used as an alternative way of conventional dosage forms. 13 formulations of orodispersible
tablets of indomethacin (M1 to M13) were prepared by using four different superdisintegrants,
namely crospovidone, croscarmellose sodium, L-HPC and sodium starch glycolate with
concentration 5% by wet granulation method. All the formulations were evaluated on a basis of
disintegration time, drug content and dissolution test. Formulation M10 showed the highest
disintegration time (44 ± 2 ngày).
* Key words: Indomethacin; Superdisintegrants, Orodispersible tablets.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Chứng khó nuốt luôn phổ biến ở mọi
lứa tuổi, đặc biệt là những bệnh nhân
mắc bệnh về thực quản, tâm thần phân
liệt và nằm liệt giường. Viên nén phân tán

trong khoang miệng là một dạng bào chế
mới, có nhiều ưu điểm nổi bật như: tăng
sinh khả dụng, uống thuốc không cần
dùng nước, không cần phải nuốt hoặc
nhai viên, an toàn hiệu quả và tiện lợi cho
người già, trẻ em và những người khó

nuốt [2]. Trên thế giới, viên phân tán chỉ
mới được nghiên cứu gần đây với các
dược chất như: tizanidine, ambroxol,
famotidin [3, 4, 5]. Indomethacin là thuốc
thuộc nhóm NSAIDs, có tác dụng chống
viêm, chống thấp khớp, được sử dụng từ
lâu trong điều trị bệnh xương khớp và cơn
đau cấp bệnh gout. Viên nén indomethacin
phân tán trong khoang miệng đem lại thuận
tiện và dễ dàng hơn cho người sử dụng,

* Học viện Quân y
** Bệnh viện K
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch ()
Ngày nhận bài: 08/03/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 02/04/2014
Ngày bài báo được đăng: 17/04/2014

20


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014

đặc biệt những người gặp chứng khó nuốt.

Trong y học quân sự, dạng viên này rất
thuận lợi cho bộ đội đặc công chiến đấu
thọc sâu, hoặc cho bộ đội trong phòng
ngự ở điều kiện khó khăn, thiếu thốn về
nước uống trong thời gian dài.

cối Φ = 10 mm, độ cứng viên 4 - 5 kg,
hàm lượng indomethacin là 50 mg/viên, khối
lượng viên 300 mg.

VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU

750 ml ở 15 - 25oC và tốc độ cánh khuấy

- Đánh giá độ rã: sử dụng thiết bị thử
độ hoà tan kiểu cánh khuấy có cải tiến.
Tiến hành: thể tích nước dùng mỗi lần là
100 vòng/phút. Xác định thời gian rã của

1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu.

viên là thời điểm viên rã lọt hoàn toàn qua

* Nguyên liệu:

lưới rây của giỏ đựng viên thuốc [6].

- Indomethacin chuẩn (USP 26) do Viện
Kiểm nghiệm Thuốc TW cung cấp.

- Tá dược: crospovidon, lactose, lowhydroxypropyl cellulose (L-HPC), croscarmellose
(NaCMC), sodium starch glycolat (SSG),
crospovidone (PVPP) (BP 2007).
* Thiết bị nghiên cứu:

- Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất
theo DĐVN IV [1], cụ thể:
+ Thiết bị: kiểu cánh khuấy.
+ Môi trường hoà tan: 750 ml dung dịch
đệm phosphat pH 6,8.
+ Tốc độ khuấy: 100 vòng/phút.

- Máy dập viên tâm sai Krosh (Đức).

+ Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC.

- Máy đo độ cứng ERWEKA (Đức).

+ Thời gian: 20 phút.

- Máy thử độ rã (Việt Nam).

- Định lượng nồng độ indomethacin hoà

- Máy đo độ hoà tan SR8 plus (Mỹ).

tan trong môi trường bằng cách đo độ hấp

- Máy quang phổ UV-VIS Cintra 40
(Australia).

thụ của dịch hoà tan ở bước sóng hấp thụ

2. Phƣơng pháp nghiên cứu.
Bào chế viên phân tán tại khoang
miệng theo phương pháp tạo hạt ướt: cân
indomethacin và tá dược, cho vào cối sứ
nghiền trộn kỹ thành hỗn hợp đồng nhất.
Thêm tá dược dính lỏng vừa đủ tạo thành
khối bột ẩm. Ủ từ 30 - 45 phút. Xát hạt qua
rây có kích thước 1 mm. Sấy hạt ở nhiệt
độ từ 50 - 60°C cho đến khi còn độ ẩm
2 - 3%. Loại bỏ bột mịn qua rây 0,315
mm. Cân và trộn với 50% tá dược siêu rã
(rã ngoài), tá dược trơn với hạt. Dập viên
bằng máy dập viên tâm sai, dùng bộ chày

cực đại 320 nm sau khi lọc. Có thể pha
loãng với dịch đệm phosphate pH 6,8 và
so sánh với dung dịch idomethacin chuẩn
trong cùng môi trường. Mẫu trắng là dịch
đệm phosphat pH 6,8. Nồng độ indomethacin
được tính theo công thức sau:
Cx =

Ca.Ax.n
Aa

Trong đó: Ca: Nồng độ dung dịch
indomethacin; Ax, Aa: Độ hấp thụ của

dung dịch indomethacin kiểm tra và dung
dịch chuẩn; n: hệ số pha loãng.
21


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
1. Khảo sát mối tƣơng quan giữa nồng độ indomethacin và độ hấp thụ.

Hình 1: Phổ UV-VIS của indomethacin (a) và hỗn hợp tá dược (b) trong môi trường
đệm phosphat pH 6,8.
Tại bước sóng λmax = 320 nm, indomethacin có một cực đại hấp thụ. Trong khi đó,
dung dịch hỗn hợp tá dược không có bước thụ tại bước sóng này. Do đó, có thể dùng
phương pháp đo quang tại λmax = 320 nm để định lượng indomethacin.
0.9

y = 0.0200x-0.0090
R^2 = 0.9998

0.8

Độ hấp thụ

0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2

0.1
0
0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Nồng độ (mcg/ml)

Hình 2: Đường chuẩn của indomethacin trong môi trường đệm phosphate pH 6,8.
Kết quả trên cho thấy: có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ indomethacin
trong đệm phosphat pH 6,8 và độ hấp thụ trong khoảng nồng độ khảo sát từ 15 - 40
μg/ml với hệ số tương quan r2 = 0,9998. Vì vậy, có thể dùng phương pháp quang phổ
tại bước sóng λmax = 320 nm để định lượng indomethacin.
2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc siêu rã đến thời gian rã.

Sử dụng 4 loại tá dược siêu rã: natri croscarmellose (NaCMC), natri starch glycolat
(SSG), crospovidon (CPVD) và L-HPC với tỷ lệ 5%. Đồng thời, thay đổi cách sử dụng
tá dược siêu rã: chỉ dùng rã trong (T), chỉ dùng ra ngoài (N) và phối hợp cả rã trong
và rã ngoài (tỷ lệ 50:50). Tá dược dính dùng để xát hạt là 15 ml dung dịch PVP 10%.
Xác định thời gian rã các mẫu viên sau khi bào chế.
22


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014

Bảng 1: Thành phần công thức các mẫu viên M1 đến M6.

Indomethacin (mg)

50

50

50

50

50

50

T

5

-

-

-

2,5

-

N

-

-

-

-

2,5

5

T

-

5

-

-

-

-

N

-

-

-

-

-

-

T

-

-

5

-

-

-

N

-

-

-

-

-

-

T

-

-

-

5

-

-

N

-

-

-

-

-

-

CPVD (%)

NaCMC (%)

SSG (%)

L-HPC (%)
vđ 300 mg

Mannitol (mg)
Mangesi stearat (%)

1

1

1

1

1

1

Natri saccharin (mg)

0,9

0,9

0,9

0,9

0,9

0,9

TGR (giây) (X ± SD)

196 ± 8,2

216 ± 9,6

239 ± 11,8

245 ± 10,5

185 ± 5,3

195 ± 7,7

Thời gian rã của các công thức vẫn còn khá cao so với yêu cầu của viên phân tán
trong khoang miệng. Thời gian rã của tá dược siêu rã tăng theo thứ tự: CPVD, Na
CMC, SSG và L-HPC. Đối với crospovidon, công thức dùng cả rã trong và rã ngoài có
thời gian rã ngắn hơn so với chỉ rã trong hoặc rã ngoài. Do đó, lựa chọn tá dược siêu
rã là crospovidon kết hợp cả rã trong và rã ngoài cho những nghiên cứu tiếp theo.
3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc độn.
Bảng 2: Thành phần công thức và thời gian rã khi dùng tá dược độn khác nhau.
M7

M8

50

50

Manitol (%)

-

30

CPVD (%)

5

5

Lactose (%)

vđ

vđ

Natri saccharin (mg)

0,9

0,9

Mangesi stearat (%)

1

1

TGR (giây) (X ± SD)

291 ± 12,2

240 ± 10,8

Indomethacin (mg)

Kết quả trên cho thấy: nếu thay tá dược độn manitol bằng lactose, thời gian rã của
viên tăng lên. Tuy nhiên, lactose tham gia vào công thức cho khả năng tạo hạt dễ dàng

23


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014

và viên thu đạt độ bền cơ học hơn so với chỉ dùng manitol. Do đó, chúng tôi chọn
lactose là tá dược độn cho những nghiên cứu tiếp theo.
4. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng tá dƣợc dập thẳng, tá dƣợc thăng hoa và độ
cứng viên đến thời gian rã.
Để cải thiện độ rã của các công thức, tiếp tục sử dụng thêm tá dược dập thẳng và
tá dược thăng hoa trộn ngoài hạt (hạt gồm dược chất và manitol). Phương pháp bào
chế là xát hạt ướt, sau đó phối hợp với tá dược dập thẳng và/hoặc thăng hoa. Loại tá
dược dập thẳng được lựa chọn là avicel PH 101, tá dược thăng hoa là camphor.
Bảng 3: Thành phần công thức và thời gian rã khi dùng các tá dược dập thẳng và tá
dược thăng hoa.
M9

M10

M11

M12

M13

50

50

50

50

50

Manitol (%)

-

30

30

30

30

Avicel (%)

vđ

vđ

10

10

10

Camphor (%)

-

-

-

5

-

Lactose (%)

-

-

vđ

vđ

vđ

CPVD (%)

5

5

5

5

5

Natri saccharin (mg)

0,9

0,9

0,9

0,9

0,9

Mangesi stearat (%)

1

1

1

1

1

TGR (giây) (X ± SD)

72 ± 3,2

44 ± 2,1

100 ± 4,4

58 ± 2,2

370 ± 24,7

Indomethacin (mg)

Khi phối hợp tá dược dập thẳng avicel
PH 101, thời gian rã của viên giảm đi
đáng kể. Tuy nhiên, avicel là tá dược
không tan trong nước, nên khi rã trong
khoang miệng, có thể gây khó chịu cho
người sử dụng. Vì vậy, chúng tôi lựa
chọn khảo sát avicel PH 101 ở tỷ lệ thấp
từ 10 - 20%.
M12 là công thức phối hợp tá dược
thăng hoa, tá dược dập thẳng ngoài hạt.
Viên sau khi dập được sấy ở nhiệt độ

500C trong 6 - 8 giờ để thăng hoa hết
camphor nhằm tăng độ xốp và khả năng
thấm nước của viên phân tán trong
khoang miệng. Kết quả cho thấy: thời
gian rã của M12 giảm đáng kể so với công

thức M11 không sử dụng tá dược thăng
hoa. Tuy nhiên, nếu sấy viên với thiết bị
sấy thông thường, không đảm bảo thăng
hoa hoàn toàn camphor mà cần sử dụng
thiết bị sấy chân không. Do đó, không sử
dụng camphor cho các khảo sát tiếp theo.
M13 là công thức M11 khảo sát độ cứng
ở mức 8 kg cho thời gian rã cao hơn
nhiều so với mức 4 kg (M11).
Như vậy, sau quá trình đánh giá ảnh
hưởng của các loại tá dược đến độ rã
công thức, lựa chọn được công thức M10
có các thành phần sau: Indomethacin:
50 mg; manitol: 30%; CPVD: 5%; natri
saccharin: 0,9 mg; mangesi stearat: 1%;
avicel: vừa đủ 300 mg.
24


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014

KÕt luËn
Đã khảo sát được ảnh hưởng của một
số tá dược trong công thức bào chế viên

indomethacin phân tán tại khoang miệng
sử dụng crospovidon làm tá dược siêu rã
cho thời gian rã ngắn hơn so với Na CMC,
SSG và L-HPC. Sử dụng manitol cho thời
gian rã ngắn hơn lactose. Tá dược dập
thẳng là avicel PH101 và tá dược thăng
hoa camphor đều làm thời gian rã giảm.
Đã lựa chọn được công thức M10 với tá
dược siêu rã là crospovidon. Công thức
này cho thời gian rã nhanh nhất (44 ±
2,1 giây).
Tµi liÖu tham kh¶o
1. Bộ Y tế. Dược điển Việt Nam IV. 2011,
tr.304.

3. Masareddy R, Kokate A, Shah V.
Development of orodispersible tizanidine HCl
tablets using spray dried coprocessed exipient
bases. Indian J Pharm Sci. 2011, 73, pp.392-396.
4. Venkatesh DP, Geetha Rao CG. Formulation
of taste masked orodispersible tablets of
ambroxol hydrochloride. Asian J. Pharm .
2008, 2, pp.261-264.
5. S Furtado, R Deveswaran, S Bharath,
BV Basavaraj, S Abraham and V Madhavan.
Development and characterization of orodispersible
tablets of famotidine containing a subliming agent.
Trop J Pharm Res. 2008, 7 (4), pp.1185-1189.
6. Suresh Bandari et al. Orodispersible
tablets: An overview, Asi. J. Pharm. 2008, 2 (1),

pp.2-11.

2. Pooja Arora, Vandana Arora Sethi.
Orodispersible tablets: A comprehensive review,
Int. J Res Dev Pharm L Sci. 2013, Vol 2, No 2,
pp.270-284.

25


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014

26