NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NIFEDIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN HIỆP

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN NIFEDIPIN
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN HIỆP
1401224

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN NIFEDIPIN
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công Nghiệp Dược

HÀ NỘI – 2019

LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin được gửi lời cảm ơn đến PGS.TS.
Nguyễn Thị Thanh Duyên – người thầy đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp
đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên bộ
môn Công nghiệp Dược đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất trong
quá trình tôi làm nghiên cứu tại bộ môn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học
Dược Hà Nội với tri thức và tâm huyết đã truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu
trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những người bạn,
người anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, giúp đỡ tôi trong học tập và cuộc sống.
Hà Nội, ngày 19 tháng 05 năm 2019
Sinh viên
Nguyễn Văn Hiệp


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. Thuốc giải phóng kéo dài .......................................................................................2
1.1.1. Khái niệm ..........................................................................................................2
1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc giải phóng kéo dài..........................................2
1.1.3. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ giải phóng kéo dài .....................................3
1.1.4. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước ..................................................3

1.1.5. Một số tá dược thường sử dụng trong hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài ....4
1.2. Tổng quan về nifedipin ..........................................................................................8
1.2.1. Công thức cấu tạo..............................................................................................8
1.2.2. Tính chất lý hóa, độ ổn định .............................................................................8
1.2.3. Dược động học ..................................................................................................8
1.2.4. Dược lý và cơ chế tác dụng ...............................................................................9
1.2.5. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn, liều dùng. ..................9
1.2.6. Một số chế phẩm chứa nifedipin trên thị trường.............................................10
1.3. Một số nghiên cứu về dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa nifedipin..............12
1.3.1. Các nghiên cứu về viên nén nifedipin giải phóng kéo dài dạng cốt ...............12
1.3.2. Các nghiên cứu khác về dạng giải phóng kéo dài chứa nifedipin...................16
CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU .............................................................................................................18
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị .......................................................................................18
2.1.1. Nguyên vật liệu ...............................................................................................18
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu .........................................................................................18
2.1.3. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................19


2.2. Nội dung nghiên cứu ............................................................................................19
2.3. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................19
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén .......................................................................19
2.3.2. Phương pháp đánh giá chất lượng ...................................................................20
2.3.3. Phương pháp xử lý số liệu...............................................................................25
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................................26
3.1. Xây dựng đường chuẩn của nifedipin trong dung dịch đệm pH 6,8 chứa 1%
NaLS .............................................................................................................................26
3.1.1. Quét phổ tìm bước sóng hấp thu cực đại ........................................................26
3.1.2. Xây dựng đường chuẩn của nifedipin trong dung dịch đệm pH 6,8 chứa 1%
NaLS..........................................................................................................................26

3.2. Khảo sát độ hòa tan từ viên đối chiếu Adalat LA 20 mg ..................................27
3.3. Khảo sát các yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ
viên thực nghiệm ..........................................................................................................28
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của loại HPMC đến kiểm soát giải phóng dược chất ....28
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K15M đến kiểm soát giải phóng dược chất 30
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100M đến giải phóng dược chất khi phối hợp
với HPMC K15M ......................................................................................................32
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E15LV đến giải phóng dược chất khi phối hợp
với HPMC K15M và HPMC K100M .......................................................................33
3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng của PVP K30 đến kiểm soát giải phóng dược chất........35
3.3.6. Khảo sát ảnh hưởng của DCP đến kiểm soát giải phóng dược chất ...............37
3.4. Đánh giá và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén nifedipin 20 mg
GPKD 24h ....................................................................................................................38
3.4.1. Bào chế viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24h ở quy mô 400 viên/mẻ và đánh
giá một số chỉ tiêu chất lượng ...................................................................................38
3.4.2. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24h
...................................................................................................................................41


KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .........................................................................................42
1. Kết luận ....................................................................................................................42
2. Đề xuất ......................................................................................................................42
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CA

: Cellulose acetat

CAP

: Cellulose acetat phthalat

CT

: Công thức

DC

: Dược chất

DCP

: Dicalci phosphat

DĐVN

: Dược điển Việt Nam

EC

: Ethyl cellulose

FDA

: Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm (Food and Drug Administration)

GPKD

: Giải phóng kéo dài

HEC

: Hydroxyethyl cellulose

HPC

: Hydroxypropyl cellulose

HPLC

: Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography)

HPMC

: Hydroxypropyl methyl cellulose

IPA

: Isopropanol

kl

: Khối lượng

MeOH

: Methanol

MgSt

: Magnesi stearat

NaCMC

: Natri carboxymethyl cellulose

NaLS

: Natri lauryl sunfat

NF

: Nifedipin

PEG

: Polyethylen glycol

PEO

: Polyethylen oxid

PVA

: Polyvinyl ancol

PVP

: Polyvinyl pyrrolidon

SKD

: Sinh khả dụng

SD

: Độ lệch chuẩn

tt

: Thể tích

TKHH

: Tinh khiết hóa học

USP

: Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.Một số chế phẩm chứa nifedipin trên thị trường...............................................11
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất dùng trong nghiên cứu ..........................................18
Bảng 2.2. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ................................................................18
Bảng 2.3. Thành phần viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24h .......................................19
Bảng 2.4. Tương quan chỉ số Carr và tính chất trơn chảy của hạt/bột ..........................21

Bảng 2.5. Yêu cầu về độ hòa tan của viên nghiên cứu..................................................23
Bảng 3.1. Độ hấp thụ của dung dịch nifedipin trong đệm pH 6,8 chứa 1% NaLS .......26
Bảng 3.2. % NF giải phóng từ viên Adalat LA 20 mg trong môi trường đệm pH 6,8 chứa
1% NaLS (n = 12)..........................................................................................................27
Bảng 3.3. Giá trị AIC và R2hc theo từng mô hình của viên đối chiếu ..........................28
Bảng 3.4. Công thức viên chứa các loại polyme khác nhau..........................................28
Bảng 3.5. % NF giải phóng từ các mẫu viên với loại polyme khác nhau .....................29
Bảng 3.6. Công thức viên chứa tỷ lệ HPMC K15M khác nhau ....................................30
Bảng 3.7. % NF giải phóng từ các mẫu viên với tỷ lệ HPMC K15M khác nhau .........30
Bảng 3.8. Công thức viên chứa các tỷ lệ HPMC K100M khác nhau ............................32
Bảng 3.9. % NF giải phóng từ các mẫu viên với tỷ lệ HPMC K100M khác nhau .......32
Bảng 3.10. Công thức viên chứa tỷ lệ HPMC E15LV khác nhau .................................33
Bảng 3.11. % NF giải phóng từ các mẫu viên với tỷ lệ HPMC E15LV khác nhau ......34
Bảng 3.12. Công thức viên chứa các tỷ lệ PVP K30 khác nhau ...................................35
Bảng 3.13. % NF giải phóng từ các mẫu viên với tỷ lệ PVP K30 khác nhau ...............36
Bảng 3.14. Công thức viên chứa các tỷ lệ DCP khác nhau ...........................................37
Bảng 3.15. % NF giải phóng từ các mẫu viên với tỷ lệ DCP khác nhau .....................37
Bảng 3.16. Thành phần cho mẻ 400 viên ......................................................................39
Bảng 3.17. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng ( 𝑿 ± SD) ..............................39
Bảng 3.18. % NF giải phóng từ viên ở 3 mẻ quy mô 400 viên/mẻ ( 𝑿 ± SD, n = 6) ....40
Bảng 3.19. Giá trị AIC và R2hc theo từng mô hình của viên từ mẻ 1 ............................41
Bảng 3.20. Chỉ tiêu chất lượng đề xuất cho viên nén nifedipin 20 mg GPKD 24h ......41


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Đồ thị biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của một số dạng
thuốc uống. ......................................................................................................................2
Hình 1.2. Mô hình hệ cốt ăn mòn ....................................................................................3
Hình 1.3. Cấu trúc phân tử HPMC ..................................................................................5
Hình 1.4. Công thức cấu tạo của nifedipin ......................................................................8

Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ nifedipin trong
dung dịch đệm pH 6,8 chứa 1% NaLS ..........................................................................26
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % NF giải phóng từ viên Adalat LA 20 mg trong môi
trường đệm pH 6,8 chứa 1% NaLS (n = 12) .................................................................27
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có loại polyme khác nhau ..........29
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC K15M khác nhau
.......................................................................................................................................31
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC K100M khác nhau
.......................................................................................................................................33
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC E15LV khác nhau
.......................................................................................................................................34
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có tỷ lệ PVP K30 khác nhau ......36
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên có tỷ lệ DCP khác nhau ............38
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn % NF giải phóng từ viên ở 3 mẻ ........................................40


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, gánh nặng bệnh lý tim mạch đang ngày càng gia tăng. Các bệnh lý tim
mạch đã cướp đi mạng sống khoảng 17,5 triệu người trên toàn thế giới mỗi năm, để lại
những hậu quả nặng nề cho mỗi cá nhân, gia đình và toàn xã hội.
Trong bệnh tim mạch thì tăng huyết áp là loại bệnh phổ biến nhất và tỷ lệ dân số
mắc bệnh này cũng gia tăng rõ rệt. Theo thống kê của Viện Tim mạch quốc gia, số ca
mắc bệnh tăng huyết áp ở Việt Nam tăng rất nhanh, năm 1960 toàn dân chỉ có khoảng
1% dân số tăng huyết áp, đến năm 2008 con số này lên 25,5% và hiện ở mức khoảng
30% ở người trưởng thành. Do đó, tỷ lệ các biến chứng của tăng huyết áp như: tai biến
mạch máu não, suy tim, suy thận, nhồi máu cơ tim…cũng ngày càng gia tăng. Tại các
bệnh viện trong cả nước, tăng huyết áp chiếm tỷ lệ tử vong cao nhất trong các bệnh tim
mạch và chiếm 90% các nguyên nhân vào điều trị [6]. Điều đó cho thấy nhu cầu về thuốc
chữa cao huyết áp là rất lớn.
Nifedipin là thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, một trong những thuốc

hiện được sử dụng phổ biến trong và ngoài nước. Ngoài ra, thuốc cũng có tác dụng
chống cơn đau thắt ngực và điều trị bệnh Raynaud. Thuốc được hấp thu nhanh và gần
như hoàn toàn (90%) qua đường tiêu hóa nhưng lại chuyển hóa bước đầu ở gan mạnh
và có thời gian bán thải ngắn. Vì vậy, nhằm mục đích nâng cao hiệu quả điều trị, giảm
số lần dùng thuốc trong ngày và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc, hướng
nghiên cứu bào chế các chế phẩm giải phóng kéo dài chứa nifedipin là cần thiết.
Hiện nay, trên thị trường Việt Nam, các chế phẩm giải phóng kéo dài chứa nifedipin
chủ yếu được nhập khẩu, đặc biệt là chế phẩm giải phóng kéo dài 24 giờ. Vì vậy, chúng
tôi tiến hành đề tài “ Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin giải phóng kéo dài” với
mục tiêu:
Xây dựng công thức bào chế viên nén nifedipin 20 mg giải phóng kéo dài 24 giờ ở
quy mô phòng thí nghiệm.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Thuốc giải phóng kéo dài
1.1.1. Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải
phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu
trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần
dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều
trị của thuốc [1].
C

Hình 1.1. Đồ thị biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của một số
dạng thuốc uống.
Trong đó: 1. Dạng quy ước

2. Dạng giải phóng nhắc lại

3. Dạng giải phóng có kiểm soát

4. Dạng giải phóng kéo dài

MEC: Nồng độ tối thiểu thuốc có tác dụng MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc
1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc giải phóng kéo dài
So với các dạng thuốc quy ước, thuốc giải phóng kéo dài có ưu điểm:
+ Duy trì được nồng độ điều trị trong một khoảng thời gian dài, cho phép cải thiện
hiệu quả điều trị các bệnh mạn tính hay có cơn bột phát mỗi khi nồng độ dược chất trong
máu hạ thấp.
+ Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, đảm bảo sự tuân thủ của người
bệnh theo phác đồ điều trị, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
+ Giảm dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy), do
đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
+ Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều
thuốc GPKD thường cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả liệu trình điều trị lại
giảm [1], [25], [30].
2


Một số nhược điểm của dạng thuốc giải phóng kéo dài:
+ Thuốc GPKD không thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể, vì vậy rất nguy hiểm khi có
hiện tượng ngộ độc thuốc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc.
+ Thuốc GPKD đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao, trang thiết bị hiện đại. Khi uống, quá
trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó,
nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh,
có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu.
+ Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng GPKD [1], [25], [30].

1.1.3. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ giải phóng kéo dài
- Hệ giải phóng dược chất giải phóng theo cơ chế khuếch tán: hệ màng bao khuếch tán,
hệ cốt trơ khuếch tán.
- Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan: màng bao hòa tan, cốt thân nước và cốt
sơ nước ăn mòn.
- Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
- Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu [1].
Như vậy, có nhiều phương pháp để kiểm soát giải phóng dược chất như: hệ cốt (cốt sơ
nước ăn mòn, cốt trơ khuếch tán, cốt thân nước…), hệ màng bao. Trong phạm vi khóa
luận này, tôi xin tập trung vào viên nén GPKD dạng cốt thân nước hòa tan, ăn mòn.
1.1.4. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước
* Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán trong cốt (polyme thân nước). Sau khi
uống, cốt sẽ hòa tan, ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược
chất [1].

Hình 1.2. Mô hình hệ cốt ăn mòn
* Nguyên liệu tạo cốt: là những tá dược có phân tử lượng lớn, trương nở và hòa tan
trong nước như: HPMC, alginat, gôm xanthan, gôm adragant…[1], [25].
* Cơ chế giải phóng dược chất: Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua
các bước sau:
3


- Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng dược chất.
- Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel, thấm vào trong cốt, hòa tan dược chất và
cốt.
- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài [1], [25], [30].
Như vậy, quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của
cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel. Sự khuếch

tán được biểu thị theo phương trình Noyes – Whitney:
dC
D. A. (CS − C)
=
dt
h
Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất
h là bề dày khuếch tán
A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan
CS là nồng độ bão hòa dược chất
C là nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan
Vì A và h luôn luôn thay đổi trong quá trình giải phóng dược chất, do vậy hệ cốt khó
đạt được sự giải phóng theo động học bậc 0 [1].
* Một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất trong hệ cốt thân nước
hòa tan:
- Bản chất polyme: khối lượng phân tử, độ nhớt, khả năng hydrat hóa (polyme có độ
nhớt càng cao càng làm chậm quá trình giải phóng dược chất, khả năng hydrat hóa càng
nhanh lớp gel được hình thành nhanh và làm giảm cả mức độ lẫn tốc độ giải phóng dược
chất).
- Độ tan của dược chất, kích thước tiểu phân dược chất.
- Tỷ lệ dược chất – tá dược.
- Các yếu tố ngoại môi như pH, hệ enzym trong đường tiêu hóa [1], [13], [17].
* Phương pháp bào chế viên nén GPKD hệ cốt thân nước: phương pháp dập thẳng hoặc
tạo hạt [1].
1.1.5. Một số tá dược thường sử dụng trong hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài
1.1.4.1. Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
* Cấu trúc phân tử và đặc tính lý hóa:

4

Hình 1.3. Cấu trúc phân tử HPMC
HPMC là hỗn hợp của ether alkyl hydroxyalkyl cellulose gồm các nhóm thế
methoxy và hydroxypropyl, bởi vậy loại và tỷ lệ các nhóm thế sẽ ảnh hưởng tới tính
chất lý hóa của polyme như tốc độ và mức độ hydrat hóa, tính chất hoạt động bề mặt,
sự phân hủy sinh học và tính dẻo cơ lý [30].
HPMC là tá dược tương đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc trắng
ngà, hút ẩm nhẹ, ổn định ở pH 3 – 11, chuyển dạng sol – gel khi đun nóng hoặc làm
lạnh. Điểm hóa gel phụ thuộc vào loại và nồng độ HPMC, thường là 50 – 900C. HPMC
hòa tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo ướt. Dung dịch HPMC ổn định trong một
khoảng pH rộng và không bị enzym trong đường tiêu hóa thủy phân [27], [30].
HPMC được chia thành nhiều loại (K, E, F, A…), dựa trên sự khác nhau về tỷ lệ
phần trăm của 2 gốc methoxy và hydroxypropyl, mức độ polyme hóa. Cũng có thể phân
loại dựa trên độ nhớt của dung dịch HPMC 2% (kl/tt) trong nước ở 200C. Các loại HPMC
thường được sử dụng cho các công thức thuốc GPKD hiện nay có độ nhớt trong khoảng
50 – 100000 cps và bao gồm HPMC E50LV, HPMC K100LV, K4MCR, K15M CR,
K100MCR, E4MCR, E10MCR [30].
* Ứng dụng của HPMC trong việc bào chế hệ GPKD dạng cốt thân nước:
Phụ thuộc vào dược chất và yêu cầu giải phóng mà tỷ lệ HPMC có thể được sử dụng
từ 10 – 80% tổng khối lượng công thức [27], [30]. Sử dụng tỷ lệ từ 30% HPMC (kl/kl)
trở lên giúp kiểm soát giải phóng dược chất tốt hơn, ổn định và không bị thay đổi với
các biến đổi nhỏ trong nguyên liệu hoặc quy trình bào chế [21], [16], [29], [28].
Tốc độ giải phóng dược chất từ cốt HPMC phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: loại và
tỷ lệ polyme, độ tan của dược chất, tỷ lệ polyme – dược chất, kích thước tiểu phân dược
chất và polyme [17], [26], [30].
Ở các hệ cốt chứa dược chất rất ít tan (độ tan <0,01 mg/ml), dược chất hòa tan chậm
5


và khuếch tán chậm qua lớp gel của cốt thân nước. Do đó sự giải phóng thuốc ban đầu

chủ yếu xảy ra thông qua ăn mòn bề mặt gel hydrat hóa. Vì vậy, để thu được sự giải
phóng hằng định trong đường tiêu hóa, cần phải kiểm soát giải phóng dược chất dựa
trên sự ăn mòn cốt. Vì vậy, các polyme có độ nhớt thấp thường sử dụng phối hợp vào
trong cốt để cung cấp tốc độ ăn mòn phù hợp (ví dụ như Methocel K100LV và E50LV)
[30].
Các dược chất dễ tan có thể hòa tan trong lớp gel (thậm chí chỉ với một lượng nước
nhỏ). Do đó, để kiểm soát giải phóng dược chất từ hệ cốt thì phải duy trì sự toàn vẹn của
lớp gel trên bề mặt. Có thể tạo thành lớp gel bền vững bằng cách sử dụng các polyme
có độ nhớt cao hoặc hỗn hợp các polyme với độ nhớt khác nhau để có độ bền gel và sự
khuếch tán cần thiết [30].
1.1.4.2. Hydropropyl cellulose (HPC)
Hydroxypropyl cellulose (HPC) là polyme không ion hóa, là ether của cellulose với
nhóm thế poly (hydroxy propyl). Có nhiều loại HPC có độ nhớt dung dịch khác nhau,
có khối lượng phân tử từ 80000 đến 1150000 [27].
HPC tan trong 1/2 nước, 1/2 methanol, 1/2,5 ethanol và không tan trong hydrocacbon
mạch thẳng, hydrocacbon thơm, glycerin, dầu. Để kéo dài giải phóng dược chất, HPC
được dùng với tỷ lệ 15 – 35% (kl/kl) trong các công thức thuốc uống. Có thể kết hợp
HPC với các dẫn chất cellulose nhằm tăng đặc tính của hạt ướt, dập viên và kiểm soát
giải phóng tốt hơn [27]. HPC không được sử dụng rộng rãi vì khả năng trương nở thấp
và nhạy cảm với ion trong môi trường hòa tan [20], [35]. Khi hòa tan, độ bền gel của
cốt HPC giảm, cấu trúc gel ít gắn kết hơn. Độ bền gel của cốt HPC thấp hơn so với
HPMC, dẫn đến tương quan IVIVC thấp [30].
1.1.4.3. Hydroxyethyl cellulose (HEC)
HEC là dẫn chất ether của cellulose với nhóm thế poly (hydroxyethyl) không ion hóa,
có lượng nhóm thế và độ nhớt khác nhau. HEC có độ nhớt cao được sử dụng với tỷ lệ
từ 15 – 40% trong các công thức GPKD. So với cốt HPC, cốt HEC trương nở tốt hơn,
có tốc độ ăn mòn cao hơn và t50% ngắn hơn [30]. HEC được dùng rộng rãi trong dược
phẩm, nhưng không được dùng trong thực phẩm chức năng ở Mỹ và Châu Âu do có dư
lượng ethylen glycol cao [27].
1.1.4.4. Natri carboxymethyl cellulose (NaCMC)

NaCMC là plyme anionic tan trong nước, có độ nhớt khác nhau do có lượng nhóm thế
6


khác nhau. NaCMC dễ phân tán trong nước, tạo thành dung dịch keo, trong suốt, nhưng
không tan trong aceton, ethanol, ether, toluen. Dung dịch trong nước ổn định ở pH 2,0
– 10,0 [27]. Do NaCMC có tính ion hóa, cơ chế giải phóng thuốc phụ thuộc vào pH môi
trường. Để bào chế cốt thân nước GPKD, có thể kết hợp NaCMC với HPMC. Với các
dược chất dễ tan trong nước, có thể bị ảnh hưởng phức tạp. Ngược lại, với các dược chất
ít tan, chủ yếu được giải phóng do ăn mòn thì các cốt chứa HPMC và NaCMC có thể
cho đồ thị giải phóng theo động học bậc 0 [30].
1.1.4.5. Gôm xanthan
Gôm xanthan là polysaccharid, có khối lượng phân tử cao (khoảng 2.106 Da), tan trong
nước, không tan trong ethanol và ether. Gôm xanthan ổn định trong khoảng pH từ 3,0 –
12,0 [27]. Do có khối lượng phân tử lớn, gôm xanthan có độ nhớt và độ bền gel cao.
Nhiều nghiên cứu đã sử dụng gôm xanthan là một chất mang trong cốt GPKD.
1.1.4.6. Polyethylen oxyd (PEO)
PEO là polyme thân nước có khối lượng phân tử từ 100000 – 7000000 Da. Có thể dùng
PEO trong phương pháp dập thẳng hoặc dập viên qua tạo hạt [11]. PEO có khả năng
hydrat hóa và trương nở nhanh khi tiếp xúc với nước và giải phóng thuốc theo cơ chế
khuếch tán, ăn mòn hoặc kết hợp cả hai. Tùy thuộc vào dược chất và yêu cầu về độ hòa
tan, tỷ lệ PEO trong công thức GPKD có thể sử dụng ở mức 20 – 90%. Tính chất lý hóa
của dược chất, đặc biệt là độ tan, có thể ảnh hưởng tới sự hydrat hóa, trương nở, tính
chất của gel PEO và làm thuận lợi hoặc cản trở dung môi thấm vào trong viên [30].
1.1.4.7. Dicalci phosphat (DCP)
* Công thức hóa học và đặc điểm lý hóa:
Công thức hóa học: CaHPO4.
Khối lượng phân tử: 136,06.
Đặc điểm lý hóa: là tá dược vô cơ, bền về mặt hóa lý, không mùi, không vị, không
gây kích ứng, không hút ẩm, trơn chảy tốt. DCP thực tế không tan trong ethanol, ether

và nước, tan trong các acid loãng. DCP có tính kiềm nhẹ (pH 7,0 – 7,3), do đó không
dùng cho các dược chất không bền trong môi trường kiềm [27], [4].
* Ứng dụng trong bào chế thuốc:
DCP được sử dụng rộng rãi trong các sản phẩm bào chế bởi các đặc tính chịu nén
và trơn chảy tốt [27].Viên dập với DCP có độ bền cơ học cao, rã chậm [4]. Trong các
công thức viên nén, DCP thường đóng vai trò là tá dược độn. Ngoài ra, DCP còn đóng
7


vai trò là nguyên liệu tạo cốt trơ khuếch tán [13], thường được bào chế theo phương
pháp dập thẳng. Có 2 loại DCP được sử dụng rộng rãi trong bào chế là DCP mịn
(Emcompress) được sử dụng trong các công thức tạo hạt ướt và tạo hạt khô; DCP thô
(Di – tab) được sử dụng trong các công thức dập thẳng.
1.2. Tổng quan về nifedipin
1.2.1. Công thức cấu tạo

Hình 1.4. Công thức cấu tạo của nifedipin
Công thức phân tử: C17H18N2O6
Khối lượng phân tử: 346,33
Tên khoa học:
3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)- dimethyl
ester.
(Dimethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylat).
1.2.2. Tính chất lý hóa, độ ổn định
Bột kết tinh màu vàng. Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, hơi tan
trong ethanol.
Nhiệt độ nóng chảy: 171 – 175 OC.
Độ ổn định: Dưới ánh sáng ban ngày hoặc ánh sáng nhân tạo ở bước sóng nhất định,
nifedipin dễ dàng chuyển thành dẫn chất nitrosophenylpyridin. Dưới ánh sáng tử ngoại
nifedipin chuyển thành dẫn chất chất nitrophenylpyridin. Vì vậy, tiến hành các phép thử

trong điều kiện tránh ánh sáng hay dưới ánh sáng có bước sóng dài (trên 420 nm). Pha
các dung dịch ngay trước khi sử dụng và để tránh sáng [2].
1.2.3. Dược động học
Hấp thu: Thuốc được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn (90%) qua đường tiêu
hóa, nhưng do chuyển hóa bước đầu ở gan mạnh nên sinh khả dụng sau cùng chỉ bằng
45 - 75%, dạng giải phóng kéo dài có sinh khả dụng khoảng 65 - 89 % so với dạng giải
8


phóng nhanh. Thức ăn làm chậm nhưng không làm giảm hấp thu thuốc.
Phân bố: Thuốc liên kết với albumin huyết tương với tỷ lệ 92 - 98%, thuốc được
tiết vào trong sữa. Thể tích phân bố là 0,6 - 1,2 lít/kg thể trọng.
Chuyển hóa, thải trừ: Thuốc chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan tạo thành các
chất chuyển hóa không còn hoạt tính. Các chất chuyển hóa này thải trừ chủ yếu qua thận
(80 - 95%) và khoảng 5 - 15% thải trừ qua phân. Dưới 0,1% thuốc thải trừ qua nước tiểu
dưới dạng không đổi. Khi chức năng gan, thận giảm thì độ thanh thải cũng như nửa đời
thải trừ của thuốc sẽ kéo dài. Thuốc bị loại ra không đáng kể khi thẩm phân máu [3].
1.2.4. Dược lý và cơ chế tác dụng
Nifedipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin, có tác dụng chống
cơn đau thắt ngực, chống tăng huyết áp và điều trị bệnh Raynaud.
* Cơ chế tác dụng của nifedipin: ức chế chọn lọc dòng ion calci đi vào trong tế bào,
bằng cách tương tác đặc hiệu với kênh calci ở màng tế bào. Thuốc có tác dụng tương
đối chọn lọc trên cơ trơn mạch máu, ít có tác dụng hơn đối với tế bào cơ tim. Vì vậy, ở
liều điều trị thuốc không ảnh hưởng trực tiếp trên co bóp và dẫn truyền xung động tim.
* Tác dụng dược lý:
- Tác dụng chống tăng huyết áp: nifedipin làm giảm sức căng ở cơ trơn các tiểu động
mạch, do đó làm giảm sức cản ngoại vi và làm giảm huyết áp. Điều trị kéo dài sẽ làm
giảm toàn bộ sức cản ngoại vi một cách ổn định.
- Tác dụng chống cơn đau thắt ngực do: một là, thuốc gây giãn mạch vành làm tăng
lượng máu trở về tim, vì vậy tăng cung cấp oxygen cho cơ tim; hai là, thuốc làm giảm

hậu gánh và giảm sức cản động mạch ngoại vi, do đó làm giảm gánh nặng cho tim; ba
là, giảm hậu gánh nên làm giảm nhu cầu về oxy của cơ tim. Kết quả là làm giảm co thắt
mạch vành và giảm co thắt mạch ngoại vi. Thuốc có tác dụng tốt đối với cơn đau thắt
ngực kiểu Prinzmetal.
- Tác dụng chống bệnh Raynaud: nifedipin làm mất hoặc làm giảm co thắt mạch chi, do
đó làm giảm được bệnh Raynaud cả nguyên phát lẫn thứ phát [3].
1.2.5. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn, liều dùng.
1.2.5.1.Chỉ định
- Đau thắt ngực, đặc biệt khi có yếu tố co mạch như trong đau thắt ngực kiểu Prinzmetal,
đau thắt ngực ổn định mạn tính.
- Tăng huyết áp.
9


- Hội chứng Raynaud [3].
1.2.5.2. Chống chỉ định:
- Sốc do tim.
- Hẹp động mạch chủ vừa đến nặng.
- Nhồi máu cơ tim cấp hoặc mới ổn định trong vòng 1 tháng.
- Đau thắt ngực không ổn định tiến triển.
- Điều trị cơn tăng huyết áp cấp cứu với nifedipin loại tác dụng nhanh, ngắn.
- Rối loạn chuyển hóa porphyrin [3].
1.2.5.3. Tác dụng không mong muốn:
- Toàn thân: Phù mắt cá chân, đau đầu, mệt mỏi, chóng mặt, nóng đỏ bừng mặt.
- Tuần hoàn: Đánh trống ngực, tim đập nhanh (xảy ra phổ biến và rất bất lợi, nhiều khi
phải bỏ thuốc)
- Tiêu hóa: Buồn nôn, ỉa chảy hoặc táo bón.
- Ngoài ra: Hạ huyết áp, tăng nặng cơn đau thắt ngực, ngoại ban, mày đay, ngứa...[3].
1.2.5.4. Liều dùng:
- Dùng thuốc cho người lớn:

+ Tăng huyết áp: Viên nang 10 mg/lần, ngày uống 3 lần. Dùng loại thuốc tác dụng chậm
và kéo dài 30 - 60 mg/lần tùy theo dạng bào chế. Rất hạn chế dùng liều 90 mg/ngày.
+ Đau thắt ngực: Dạng viên nén tác dụng chậm, kéo dài 30 - 60 lần, dạng viên nang 10
mg/lần, ngày uống 3 - 4 lần. Có thể tăng liều đến khi có đáp ứng, tuy nhiên không khuyến
cáo đến liều 120 mg/ngày và một lần không quá 30 mg.
+ Hội chứng Raynaud: Viên nén tác dụng chậm 30 - 60 mg/lần mỗi ngày. Người xơ gan
giảm 50 - 60 % liều.
- Dùng thuốc cho trẻ em:
+ Tăng huyết áp, đau thắt ngực trong bệnh Kawasaki hoặc bệnh Progeria từ 1 - 12 tuổi:
200 - 300 microgram/kg/lần, 3 lần/ngày. Tổng liều tối đa trong 1 ngày là 3 mg/kg hoặc
90 mg.
+ Cơn tăng huyết áp cấp, cơn cấp bệnh Kawasaki hoặc bệnh Progeria từ 1 - 18 tuổi: 250
- 500 microgram/kg, 1 liều duy nhất.
+ Hội chứng Raynaud từ 2 - 18 tuổi: 2,5 - 10 mg/lần, 2 - 4 lần/ngày. Nên bắt đầu dùng
với liều thấp vào buổi tối và tăng liều từ từ để tránh hạ huyết áp thế đứng [3].
1.2.6. Một số chế phẩm chứa nifedipin trên thị trường
10


Bảng 1.Một số chế phẩm chứa nifedipin trên thị trường
Dạng bào
chế

Tên biệt dược

Hàm lượng
(mg)

Nhà sản xuất

Viên nén

Trafedin*

10

CTCP Traphaco

quy ước

Nifedipin*

10

CTCP DP Nam Hà

Nifedipin STADA *

10

STADA Việt Nam

Adalat*

5, 10

Bayer (Đức)

Procadia

10

Pfizer

Viên nang
mềm

Apo – nifed

Aspen Pharma
(Australia)
Bayer (Đức)

Adalat retard*

20

NifeHexal retard*

20

Nifedipin Hasan retard*

20

Hasan – Dermapharm

Nifedipin T20 STADA retard*

20

STADA Việt Nam

Adalat LA*

20, 30, 60

Bayer (Đức)

Adalat CC

30, 60, 90

NifeHexal LA*
Viên GPKD

5, 10

30

Lek Pharmaceuticals
(Slovenia)

Lek Pharmaceuticals
(Slovenia)

Procadia XL

30, 60, 90

Pfizer

Afeditab CR

30, 60, 90

Alkermes (Ireland)

Apo – nifed XR

30, 60

Macorel *

30

Avensa LA*

30

Aspen Pharma
(Australia)
Valpharma company
(San Marino)
Vellpharm Việt Nam

Chú thích: * là những chế phẩm đang lưu hành trên thị trường Việt Nam.
Như vậy, có thể thấy rằng: hiện nay, các chế phẩm chứa nifedipin GPKD trên trị trường
Việt Nam chủ yếu được nhập khẩu. Các công ty trong nước chủ yếu sản xuất được dạng
bào chế viên nén quy ước (hàm lượng 10 mg) và viên nén nifedipin GPKD 12h (hàm

lượng 20 mg). Đồng thời, trong nước, tuy đã có nhiều nghiên cứu về dạng GPKD chứa
nifedipin nhưng lại chưa có nghiên cứu nào về viên nén nifedipin hàm lượng 20 mg
11


GPKD 24 giờ theo dạng cốt thân nước. Vì vậy, chúng tôi quyết định thực hiện đề tài
nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin hàm lượng 20 mg GPKD 24 giờ dạng cốt thân
nước.
1.3. Một số nghiên cứu về dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa nifedipin
1.3.1. Các nghiên cứu về viên nén nifedipin giải phóng kéo dài dạng cốt
* Trong nước:
Phạm Thị Minh Huệ (2003) [7] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin
tác dụng kéo dài.Viên nén nifedipin 20 mg GPKD 12h được bào chế bằng phương pháp
tạo hạt ướt với nguyên liệu gồm: nifedipin, PVP K25, EC, Carbopol, sáp Carnauba,
HPMC E5, Avicel PH101, lactose, MgSt, Aerosil. Thử hòa tan in vitro trên thiết bị cánh
khuấy, thể tích môi trường thử là 2 lít có thay đổi pH (1,5 lít ở pH 1,2 và 0,5 lít ở pH
7,4). Kết quả cho thấy: công thức sử dụng EC thường có tỷ lệ giải phóng dược chất thấp,
nếu giảm tỷ lệ EC sẽ làm dược chất giải phóng tăng vọt ở những giờ sau; sáp Carnauba
ở tỷ lệ thấp có tác dụng làm giảm giải phóng dược chất; viên chứa Carbopol tạo cốt cho
đồ thị giải phóng dược chất gần với viên đối chiếu (Adalat retard ). Vì vậy, tác giả đã
lựa chọn Carbopol làm tá dược kiểm soát giải phóng dược chất và xây dựng công thức
cơ bản của viên nén Nifedipin GPKD như sau: nifedipin (20 mg), PVP K25 (10 mg),
tổng khối lượng (HPMC E5, Carbopol, Avicel PH101) (35 mg), lactose (15 mg), MgSt
(1%), Aerosil (0,5%).
Thí nghiệm được tối ưu hóa với 3 biến độc lập: X1 (khối lượng HPMC E5), X2
(khối lượng Carbopol), X3 (khối lượng Avicel PH101) và các biến phụ thuộc: Y1, Y2,
Y4, Y6, Y8 (lần lượt là % dược chất giải phóng tại các thời điểm 1 giờ, 2 giờ, 4 giờ, 6
giờ, 8 giờ). Kết quả cho thấy: tăng tỷ lệ Carbopol sẽ làm chậm khả năng giải phóng dược
chất, tăng tỷ lệ HPMC E5 sẽ làm tăng giải phóng dược chất từ giờ thứ 4 trở đi, tăng tỷ
lệ Avicel sẽ làm tăng giải phóng dược chất. Kết quả cho thấy công thức viên tối ưu với

khối lượng HPMC E5, Carbopol, Avicel PH101 lần lượt là 6, 1, 28 mg (các thành phần
khác giữ nguyên như công thức cơ bản) cho kết quả thử hòa tan tương đương viên đối
chiếu Adalat retard.
Tep Sangnam (2009) [8] đã nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin 30 mg tác dụng
kéo dài 24h. Để làm tăng độ tan của dược chất, tác giả đã bào chế hệ phân tán rắn
nifedipin – PEG 6000 (tỷ lệ 1:3 kl/kl) theo phương pháp nóng chảy, sau đó hệ phân tán
rắn được nghiền nhỏ, rây qua rây 0,6 mm và kết hợp với Metholose 4000 cps, gôm
12


xanthan, lactose monohydrat, MgSt, Aerosil để tạo thành viên nhân. Viên nhân được
bao màng bao bảo vệ với PVA, HPMC E6, PEG 6000, oxyd sắt đỏ, talc. Đánh giá độ
hòa tan trên thiết bị cánh khuấy, môi trường Tween 80 1% trong nước, thể tích 1000 ml.
Kết quả cho thấy: khi tăng tỷ lệ Metholose 4000 cps, gôm xanhthan sẽ làm chậm giải
phóng dược chất, công thức sử dụng 35% Metholose cho giải phóng dược chất tương tự
với viên đối chiếu Adalat LA 30 mg, màng bao bảo vệ không ảnh hưởng đáng kể đến
tốc độ giải phóng dược chất so với viên nhân và PVA được chọn làm polyme tạo màng
do tạo màng chống thấm ẩm tốt so với HPMC E6.
Lâm Huệ Quân và Nguyễn Thiện Hải (2010) [5] đã tiến hành nghiên cứu bào chế
viên nén phóng thích kéo dài chứa nifedipin 30 mg. Viên được bào chế từ nguyên liệu
gồm: nifedipin, PEG 6000, Avicel PH101, Avicel PH102, NaLS, Eudragit RSPO 100,
HPMC 100000 cps, lactose, NaCMC, MgSt, Aerosil. Phương pháp bào chế: nifedipin
được trộn với PEG 6000 và Avicel PH101, xay mịn hỗn hợp, thêm nước vừa đủ, trộn
đều, xát hạt, sấy hạt, sửa hạt được cốm dược chất; cốm dược chất được trộn với HPMC
100000 cps, Eudragit RSPO 100, Na CMC, thêm tá dược trơn và dập thành viên nhân;
viên nhân được bao màng bao bảo vệ. Đánh giá độ hòa tan theo test 4 – USP 30. Kết
quả cho thấy: khi tăng tỷ lệ HPMC 100000 cps sẽ làm chậm giải phóng dược chất, tăng
tỷ lệ Eudragit RSPO 100 làm giảm giải phóng dược chất ở những giờ đầu, màng bao
không ảnh hưởng đáng kể đến khả năng giải phóng dược chất của viên. Các công thức
được lựa chọn như sau:

Công thức 1 gồm: nifedipin (30 mg), PEG 6000 (90 mg), Avicel PH101 (90 mg),
HPMC 100000 cps (50 mg), Avicel PH102 (34 mg), MgSt (3 mg), Aerosil (3 mg) cho
kết quả thử hòa tan tương đương viên đối chiếu Adalat LA 30 mg.
Công thức 2 gồm: nifedipin (30 mg), PEG 6000 (90 mg), Avicel PH101 (90 mg),
HPMC 100000 cps (30 mg), Eudragit RSPO 100 (20 mg), NaCMC (27 mg), lactose (43
mg), Avicel PH102 (72 mg), MgSt (3 mg), Aerosil (3 mg) có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn
USP 30.
* Nước ngoài:
Guang Yan và cộng sự (2000) [33] đã nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin
GPKD với nguyên liệu gồm: nifedipin, PEG 6000, HPMC K15M và HPMC K100.
Phương pháp bào chế như sau: bào chế hệ phân tán rắn nifedipin – PEG 6000 (tỉ lệ 1:6
kl/kl) bằng phương pháp nóng chảy, sau đó dập viên hai lớp từ hệ phân tán rắn và
13


HPMC. Lớp ngoài là hỗn hợp hệ phân tán rắn và HPMC K15M với tỷ lệ 1:2 (kl/kl), lớp
trong là hỗn hợp hệ phân tán rắn và HPMC K100 với tỷ lệ 1:2 (kl/kl). Tỷ lệ khối lượng
lớp ngoài và lớp trong là 7:3. Viên được dập với đường kính 11 mm, hàm lượng nifedipin
là 40 mg/viên. Đánh giá độ hòa tan trong môi trường Tween 80 % và đánh giá SKD in
vivo trên chó, so sánh với viên Adalat GITS 30 mg. Kết quả cho thấy: viên bào chế giải
phóng dược chất theo mô hình động học bậc 0 và có tốc độ giải phóng dược chất tương
đương với viên đối chiếu, đồng thời có SKD cao hơn hẳn viên Adalat GITS 30 mg.
Ishikawa T. và cộng sự (2000) [18] đã tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của HPMC
đến khả năng giải phóng dược chất và sinh khả dụng của viên nén chứa dược chất ít tan
sử dụng PEG và HPMC. Viên nén khối lượng 200 mg chứa 10 mg nifedipin được bào
chế bằng phương pháp dập thẳng theo các bước như sau:
- Bào chế hệ phân tán nifedipin – PEG 6000 theo phương pháp đun chảy.
- Nghiền nhỏ hệ phân tán rắn, hạt tạo ra trộn với HPMC, tá dược độn rồi dập thành viên.
Đánh giá độ hòa tan trong môi trường đệm pH 1,2; % dược chất giải phóng được xác
định bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 340 nm và đánh giá SKD in vivo trên thỏ

đực. Kết quả cho thấy: khi tăng tỷ lệ HPMC trong viên sẽ làm chậm giải phóng dược
chất, HPMC có độ nhớt càng cao càng làm chậm giải phóng dược chất tuy nhiên sự khác
nhau này là không đáng kể khi sử dụng tỷ lệ HPMC ở mức 30% khối lượng viên, SKD
của viên cao hơn đáng kể so với bột nifedipin do độ tan của dược chất đã được cải thiện
bằng cách tạo hệ phân tán rắn với PEG 6000.
Katayoun Derakhshandeh và cộng sự (2010) [14] đã tiến hành nghiên cứu bào
chế và đánh giá in vitro viên nén nifedipin GPKD được bào chế từ các polyme thân nước
và sơ nước. Viên nén được bào chế theo phương pháp tạo hạt ướt với nguyên liệu gồm:
nifedipin (20 mg/viên), HPMC, EC, Eudragit RSPO, Eudragit RLPO, lactose, Avicel,
PVP K90, MgSt. Đánh giá độ hòa tan trên thiết bị cánh khuấy, môi trường đệm pH 7,4
chứa 1% NaLS. Kết quả cho thấy: khi chỉ dùng HPMC để tạo cốt thì không thể kiểm
soát giải phóng dược chất trong 12h, trong khi đó cốt tạo bởi EC ở cùng tỷ lệ lại làm
chậm đáng kể quá trình giải phóng dược chất; khi tăng tỷ lệ Eudragit, EC sẽ làm giảm
giải phóng dược chất. Việc phối hợp HPMC và EC trong công thức đã cho thấy quá
trình giải phóng dược chất được kiểm soát hiệu quả trong 12h và tốt nhất ở công thức
sử dụng HPMC: EC tỷ lệ 0,75 : 1 (kl/kl).
Gadhve M.V. và cộng sự (2016) [15] đã nghiên cứu bào chế viên nén nổi hai lớp
14


GPKD chứa nifedipin. Viên nén hai lớp (gồm lớp giải phóng ngay và lớp GPKD) chứa
20 mg nifedipin được bào chế theo phương pháp dập thẳng trong đó: lớp nổi giải phóng
kéo dài sử dụng các tá dược HPMC K100M, HPMC K15M, Carbopol 934P. Thử hòa
tan in vitro trên thiết bị cánh khuấy, môi trường pH 1,2. Thí nghiệm được tối ưu hóa với
2 biến độc lập X1 (khối lượng HPMC K100M), X2 (khối lượng HPMC K15M) và 3
biến phụ thuộc Y1 (độ cứng của viên), Y2 (% dược chất giải phóng sau 12h), Y3 (%
trương nở - swelling index). Kết quả cho thấy: khi tăng tỷ lệ HPMC K100M, HPMC
K15M sẽ làm giảm giải phóng dược chất dẫn đến % giải phóng dược chất sau 12h thấp,
tăng độ cứng của viên và giảm % trương nở. Công thức tối ưu với khối lượng HPMC
K100 M, HPMC K15M lần lượt là 80 mg, 30 mg cho thời gian rã lớp giải phóng ngay

ngắn nhất (24 giây) và % dược chất giải phóng sau 12h cao nhất (97,47%).
Zaara Majeed và cộng sự (2016) [34] đã nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin
giải phóng kéo dài bằng cách kết hợp bao màng kiểm soát giải phóng chứa CAP, PEG
cho viên nén dạng cốt thân nước chứa nifedipin với các tá dược tạo cốt là PEO, HPMC
K15M, EC N50. Viên nhân dạng cốt được bào chế theo phương pháp dập thẳng và được
bao bằng phương pháp phim. Đánh giá độ hòa tan trên thiết bị cánh khuấy, môi trường
HCl pH 1,2 chứa 0,5% NaLS. Kết quả cho thấy: ở cùng tỷ lệ polyme, tốc độ giải phóng
dược chất tăng dần theo thự tự EC N50 < HPMC K15M < PEO; tăng tỷ lệ polyme sẽ
làm giảm tốc độ giải phóng dược chất. Công thức tối ưu được lựa chọn là công thức F4
(nifedipin, HPMC K15M, manitol với tỷ lệ khối lượng 30:10:177) cho giải phóng theo
mô hình động học bậc 0.
Asfia Kauser và cộng sự (2017) [19] đã nghiên cứu bào chế viên nén nổi GPKD
chứa nifedipin bằng polyme thân nước. Viên nén được bào chế theo phương pháp dập
thẳng với nguyên liệu gồm: nifedipin (20 mg), gum cyamopis, gum xanthan, natri
alginat, NaHCO3, MgSt, Talc, Avicel PH102. Viên được thử hòa tan trong môi trường
pH 1,2 trong 12h, định lượng dược chất hòa tan bằng phương pháp đo quang ở bước
sóng 237 nm. Kết quả cho thấy: khi tăng tỷ lệ gum cyamopis, gum xanthan, natri alginat
sẽ làm giảm giải phóng dược chất; ở tỷ lệ cao (30%), gum cyamopis và natri alginat có
khả năng kiểm soát giải phóng dược chất lên đến 12h; trong khi công thức sử dụng gum
xanthan đã giải phóng dược chất gần như hoàn toàn ở giờ thứ 10 (99,55%). Nghiên cứu
đã đưa ra công thức sử dụng 30% gum cyamopis cho khả năng kiểm soát giải phóng
dược chất tốt nhất trong 12h và giải phóng theo mô hình động học bậc 0.
15


Ting Liu và cộng sự (2018) [22] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin
giải phóng theo mô hình động học bậc 0 bằng phương pháp bao dập. Viên nén chứa 20
mg nifedipin bao gồm: lớp lõi viên (khối lượng 45 mg, đường kính 5 mm) chứa
nifedipin, HPC – L, lactose, MgSt; lớp bao dập chứa nifedipin, Eudragit RSPO, HPC –
L, HPC – M, MgSt. Thử hòa tan 24h trên thiết bị cánh khuấy, đệm pH 6,8 chứa 0,5%

NaLS, phần trăm dược chất giải phóng được xác định bằng phương pháp đo quang ở
bước sóng 238 nm. Kết quả cho thấy: tỷ lệ khối lượng nifedipin ở lớp lõi và lớp bao dập,
tỷ lệ khối lượng HPC – L và HPC – M ở lớp bao dập, vị trí lớp lõi là các yếu tố quan
trọng ảnh hưởng đến mô hình giải phóng dược chất của viên. Công thức với tỷ lệ khối
lượng nifedipin ở lớp lõi và lớp bao là 3:5, tỷ lệ khối lượng HPC – L và HPC – M ở lớp
bao dập là 56:25, viên lõi nằm ở chính giữa giải phóng hơn 95% dược chất trong 24h và
đạt dược mô hình giải phóng động học bậc 0.
1.3.2. Các nghiên cứu khác về dạng giải phóng kéo dài chứa nifedipin
Wei Y.M. và cộng sự (2013) [32] đã nghiên cứu bào chế và đánh giá dược động
học của dạng bào chế chứa nifedipin dùng một lần trong ngày sử dụng hệ phân tán rắn
và công nghệ bao. Quy trình bào chế như sau: Bào chế hệ phân tán rắn của nifedipin với
PVP, acid stearic, Avicel PH101 theo phương pháp bay hơi dung môi. Nghiền hệ phân
tán rắn thành hạt kích thước 500 µm, sau đó hạt được bao bằng EC (10 cp, 45 cp, 100
cp). Đánh giá độ hòa tan của hạt đã bao EC trong thời gian 24h, môi trường chứa 0,25%
NaLS, định lượng dược chất giải phóng bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 238
nm và đánh giá in vivo trên thỏ. Kết quả cho thấy: tốc độ giải phóng dược chất giảm dần
theo thứ tự EC 10 cp > EC 45 cp > EC 100 cp, công thức màng bao với tỷ lệ 4% và 6%
EC 100 cp cho khả năng kiểm soát giải phóng tốt trong 24h và cơ chế giải phóng dược
chất là kết hợp giữa khuếch tán và ăn mòn. Đồng thời, các mẫu viên này có SKD cao
hơn nhiều so với viên nang giải phóng ngay cùng hàm lượng nifedipin.
Jinlong Ma và cộng sự (2015) [23] đã nghiên cứu bào chế pellet nifedipin giải
phóng kéo dài từ vi tinh thể nifedipin và cellulose vi tinh thể. Quy trình bào chế như
sau: Hỗn dịch của NF với dung dịch HPMC E5 trong nước (nồng độ 2, 5, 10%) được
nghiền nhỏ bằng thiết bị nghiền dưới tần số nhỏ hơn 30 Hz. Trộn lactose, NaLS, Avicel
PH101, natri croscarmellose vào hỗn hơp trên, thu được khối ẩm, pellet được tạo ra bằng
phương pháp đùn tạo cầu, bao màng tránh sáng cho pellet. Đánh giá độ hòa tan của
pellet trên thiết bị cánh khuấy, môi trường 0,1M HCl và môi trường 0,15% NaLS trong
16