luận văn thạc sĩ đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi giai đoạn IV bằng erlotinib tại bệnh viện phổi trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI


PHƯƠNG NGỌC ANH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN IV BẰNG
ERLOTINIB TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Hà Nội – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI


PHƯƠNG NGỌC ANH
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN IV BẰNG
ERLOTINIB TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành : Ung thư
Mã số : 60720149

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Lê Trung Thọ

Hà Nội – 2019


LỜI CẢM ƠN
Đề cương luận văn thạc sỹ y học này được hoàn thành bằng sự cố gắng
nỗ lực của tôi cùng với sự giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể. Tôi xin được
bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới:
PGS.TS. Lê Trung Thọ - Giảng viên bộ môn Giải Phẫu Bệnh, Trường
Đại học Y Hà Nội, Trưởng khoa Giải Phẫu Bệnh, Bệnh viện Phổi trung ương,
đã tận tình hướng dẫn chi tiết, góp nhiều ý kiến quan trọng và tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu và hoàn thành
luận văn này.
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn tới:
Ban Giám hiệu Trường, Phòng Quản lý đào tạo Sau đại học, Bộ môn
Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong
quá trình học tập và nghiên cứu.
Ban Giám đốc Bệnh viện Phổi Trung ương, Lãnh đạo và toàn thể cán bộ
khoa Ung bướu, Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Phổi Trung ương đã giúp
đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên
cứu để hoàn thành bản luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn của tôi đến các người bệnh, gia đình người
bệnh đã tin tưởng tôi, giúp đỡ tôi, hợp tác và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho
tôi trong quá trình nghiên cứu, thực hiện luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người

thân trong gia đình và các bạn bè, đồng nghiệp đã luôn ở bên tôi, chia sẻ
động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn
thành bản luận văn này.
Hà Nội, ngày 21 tháng 8 năm 2019
Phương Ngọc Anh


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phương Ngọc Anh, học viên cao học, khóa 26, chuyên ngành ung
thư của Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Lê Trung Thọ.
2. Nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan.

Hà Nội, ngày 21 tháng 8 năm 2019
Người viết

Phương Ngọc Anh


DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT
AJCC

: American Join Committee of Cancer

BGN

: Bệnh Giữ Nguyên

BN

: Bệnh Nhân

BTT

: Bệnh Tiến Triển

CT

: Cắt Lớp Vi Tính

ĐƯHT

: Đáp Ứng Hoàn Toàn

ĐƯMP

: Đáp Ứng Một Phần

EGFR

: Epidermal Growth Factor Receptor

MRI

: Cộng Hưởng Từ Hạt Nhân

NCI

: National Cancer Institute Common Toxicity Criteria

RECIST

: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

STKTT

: Sống Thêm Không Bệnh Tiến Triển

STTB

: Sống Thêm Toàn Bộ.

TKI

: Tyrosin kinase receptor

TLKSB

: Tỷ Lệ Kiểm Soát Bệnh

UTBM

: Ung Thư Biểu Mô

UTP

: Ung Thư Phổi

UTPKTBN : Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ.


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Sơ lược dịch tễ ung thư phổi...................................................................3
1.2. Yếu tố nguy cơ........................................................................................8
1.3. Chẩn đoán ung thư phổi..........................................................................9
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng........................................................................9
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng...............................................................10
1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ................................................17
1.4.1. Các phương pháp điều trị................................................................17
1.4.2. Điều trị theo giai đoạn.....................................................................17
1.5. Một số đột biến gen và điều trị đích tương ứng trong ung thư phổi
không tế bào nhỏ..........................................................................................19
1.5.1. Đột biến gen Anaplastic Lymphoma Kinase...................................19
1.5.2. Đột biến gen EGFR và vấn đề điều trị đích với đột biến gen EGFR....20
1.6. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu...........................................................26
1.6.1. Công thức hóa học..........................................................................26
1.6.2. Cơ chế tác dụng:.............................................................................26
1.6.3. Một số nghiên cứu về hiệu quả của Erlotinib trong ung thư phổi...26
16.4. Chỉ định và chống chỉ định:.............................................................28
1.6.5. Liều lượng và cách dùng:................................................................28
1.6.6. Tác dụng không mong muốn..........................................................28
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............30
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................30
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................30

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................30
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................31


2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................31
2.2.2. Cỡ mẫu: Chọn mẫu có chủ đích......................................................31
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu..........................................................31
2.3. Các bước tiến hành................................................................................31
2.3.1. Thu thập thông tin chẩn đoán và trước điều trị...............................31
2.3.2. Thu thập thông tin trong và sau điều trị..........................................32
2.4. Phân tích và xử lý số liệu......................................................................35
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................36
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................38
3.1. Đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu.................................................38
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.................................................38
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới...........................................................38
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo tiền sử hút thuốc......................................39
3.1.4. Triệu chứng lâm sàng và thời gian biểu hiện bệnh.........................39
3.1.5. Chỉ số toàn trạng.............................................................................40
3.1.6. Đặc điểm khối u..............................................................................41
3.1.7. Đặc điểm di căn...............................................................................42
3.1.8.Tình trạng đột biến gen EGFR.........................................................42
3.2. Kết quả điều trị......................................................................................43
3.2.1. Đặc điểm về phương pháp điều trị..................................................43
3.2.2. Đáp ứng điều trị..............................................................................44
3.2.3. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển....................................45
3.3. Tác dụng không mong muốn.................................................................54
3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên huyết học...................................54
3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan, thận..................54
3.3.3. Tác dụng không mong muốn trên da..............................................55

3.3.4. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa.................................55


3.3.5. Phân bố và mức độc tính.................................................................56
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................57
4.1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm không bệnh của phác đồ...57
4.1.1. Một số đặc điêm lâm sàng, cận lâm sàng........................................57
4.1.2. Kết quả điều trị................................................................................63
4.1.3. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển....................................67
4.2. Về tác dụng không mong muốn............................................................72
4.2.1. Độc tính trên da...............................................................................73
4.2.2. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa.................................75
4.2.3. Độc tính trên huyết học...................................................................75
4.2.4. Độc tính trên gan, thận....................................................................76
KẾT LUẬN....................................................................................................77
KIẾN NGHỊ...................................................................................................78
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1:

Mối liên quan giữa ung thư biểu mô tuyến và sinh học phân tử 14

Bảng 1.2.

Phân chia giai đoạn ung thư phổi theo TNM phiên bản 8.........16

Bảng 3.1.

Tiền sử hút thuốc.......................................................................39

Bảng 3.2.

Triệu chứng lâm sàng................................................................39

Bảng 3.3.

Đặc điểm của khối u..................................................................41

Bảng 3.4.

Đặc điểm di căn.........................................................................42

Bảng 3.5.

Xét nghiệm đột biến..................................................................42

Bảng 3.6.

Số tháng sử dụng Erlotinib trong nghiên cứu...........................43

Bảng 3.7.

Các phương pháp điều trị phối hợp...........................................43

Bảng 3.8.

Đáp ứng khách quan..................................................................44

Bảng 3.9.

Liên quan đáp ứng khách quan với tác dụng không mong muốn
của thuốc...................................................................................44

Bảng 3.10.

Liên quan đáp ứng khách quan với một số yếu tố khác............45

Bảng 3.11.

Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển....................45

Bảng 3.12.

Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tuổi....46

Bảng 3.13.

Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo giới.. . .47

Bảng 3.14.

Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo loại exon. 48

Bảng 3.15.

Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tiền sử

hút thuốc....................................................................................49

Bảng 3.16.

Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tác dụng
không mong muốn trên da.........................................................50

Bảng 3.17.

Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo ECOG51

Bảng 3.18.

Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo đáp ứng của
điều trị.......................................................................................52

Bảng 3.19.

Phân tích các yếu tố đơn biến liên quan đến thời gian sống
không thêm bệnh không tiến triển.............................................53


Bảng 3.20.

Tác dụng không mong muốn trên huyết học.............................54

Bảng 3.21.

Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan, thận............54

Bảng 3.22.

Tác dụng không mong muốn trên da........................................55

Bảng 3.23.

Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa...........................55


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.

Tỉ lệ mắc mới của UT trên thế giới năm 2018............................3

Hình 1.2.

Tỉ lệ tử vong của UT trên thế giới năm 2018..............................4

Hình 1.3.

Một ung thư biểu mô tế bào lớn trên phim phổi thường quy (a)
và quan sát trong mổ (b) và vi thể (c)........................................11

Hình 1.4.

Cơ chế tác dụng của thuốc kháng EGFR TKI...........................23

Hình 1.5.

Công thức hóa học Erlotinib.....................................................26


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1.

Phân bố theo nhóm tuổi.........................................................38

Biểu đồ 3.2.

Phân bố theo giới...................................................................38

Biểu đồ 3.3.

Chỉ số toàn trạng...................................................................40

Biểu đồ 3.4.

Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển...........................46

Biểu đồ 3.5.

Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo yếu tố tuổi.47

Biểu đồ 3.6.

Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo yếu tố giới tính.
...............................................................................................48

Biểu đồ 3.7.

Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo đột biến gen
...............................................................................................49

Biểu đồ 3.8.

Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo tình trạng hút thuốc
...............................................................................................50

Biểu đồ 3.9.

Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo tác dụng phụ
trên nổi ban trên da................................................................51

Biểu đồ 3.10.

Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo chỉ số toàn
trạng ECOG...........................................................................52

Biểu đồ 3.11.

Thời gian STKTT theo mức độ đáp ứng điều trị..................53

Biểu đồ 3.12.

Phân bố và mức độ các tác dụng phụ không mong muốn.....56


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là nguyên nhân hàng đầu của các trường hợp tử
vong liên quan đến ung thư ở cả hai giới trên toàn thế giới. Theo
GLOBOCAN 2018, năm 2018 có 2.093.876 người mắc mới (chiếm 11.6%)
và 1.761.007 (chiếm 18.4%) người tử vong do ung thư phổi [1]. Mặc dù đã
có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tỷ lệ sống thêm 5 năm với
bệnh nhân ung thư phổi chỉ chiếm 4-17% tùy theo giai đoạn và sự khác biệt
khu vực [2].
Từ trước những năm 1980 việc điều trị UTP chủ yếu dựa vào các liệu
pháp chăm sóc giảm nhẹ. Việc đưa vào các loại hóa chất thế hệ 2 phối hợp với
Platinum được coi là liệu pháp căn bản cho UTP từ những năm thập niên 90
của thế kỉ 20 đem lại nhiều lợi ích được ghi nhận, thời gian sống thêm không
bệnh tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ. Ở giai đoạn bệnh tiến triển,
bằng liệu pháp hóa chất căn bản có thể giúp kéo dài thời gian sống thêm toàn
bộ cho người bệnh từ 6,7- 8,5 tháng tính chung cho các phác đồ hóa chất so
với nếu chỉ chăm sóc giảm nhẹ thì thời gian sống thêm chỉ 4,0-5,1 tháng [3].
Đầu thế kỉ 21 ghi nhận thêm rất nhiều bước tiến trong liệu pháp điều trị UTP,
bắt đầu với hiệu quả đã được chứng minh với Bevacizumab khi sử dụng đi
kèm với các phác đồ hóa chất cơ bản, tiếp theo là hiệu quả vượt trội với thời
gian sống thêm không bệnh tiến triển của các loại thuốc điều trị nhắm trúng
đích và gần nhất là lợi ích của việc kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ với
các điều trị bằng liệu pháp miễn dịch [3].
Trong các thuốc điều trị nhắm trúng đích thì các thuốc nhắm trúng đích
nhóm ức chế Tyrosin kinase receptor (TKI) của các thụ thể yếu tố phát triển
biểu mô (EGFR) là phổ biến nhất và việc điều trị bằng nhóm thuốc này phụ
thuộc vào sự xuất hiện của đột biến gen EGFR. Tỷ lệ đột biến gen EGFR

2

nhậy thuốc từ dữ liệu phân tích trên 456 nghiên cứu với 30 466 bệnh nhân cho
thấy tỷ lệ đột biến khoảng 32.3%, trong đó khoảng 38.4% với bệnh nhân ở
Trung Quốc và 14.1% với bệnh nhân ở châu Âu, tần suất đột biến EGFR cao
ở khu vực châu Á, bệnh nhân nữ và không hút thuốc [4].
Erlotinib (Tarceva) là thuốc dùng đường uống ức chế tyrosin kinase
receptor (TKI) của thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) đã được chứng
minh đem lại lợi ích sống còn cho bệnh nhân UTPKTBN [5], [6] thông qua
một số thử nghiệm lâm sàng. Vai trò của Erlotinib đã được khẳng định giúp
kéo dài thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (STKTT) cho bệnh nhân
UTPKTBN có đột biến gen EGFR là 13.1 tháng so với 4.6 tháng với nghiên
cứu OPTIMAL và 9.4 tháng so với 5.2 tháng tại nghiên cứu EURTAC. Với
hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh, tới nay Erlotinib được chỉ định
điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn có đột biến EGFR nhạy cảm thuốc tại
nhiều nước trên thế giới.
Ở Việt Nam, Erlotinib (Tarceva) đã được bắt đầu được sử dụng từ năm
2009 trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn sau khi thất bại với hoá chất
và năm từ 2011 được sử dụng cho điều trị bước 1. Tại Bệnh viện Phổi Trung
ương, thuốc đích Erlotinib (Tarceva) được sử dụng từ khi thuốc bắt đầu có ở
Việt Nam nhưng hiện nay, chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc
trên đối tượng này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá
kết quả điều trị bước một ung thư phổi giai đoạn IV bằng erlotinib tại
Bệnh viện Phổi Trung ương”, nhằm hai mục tiêu:
1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển.
2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Sơ lược dịch tễ ung thư phổi
Chỉ một phần nhỏ bệnh nhân bị UTP được chẩn đoán ở giai đoạn có thể
được điều trị triệt để; phần lớn bệnh nhân đã di căn và hiện phải điều trị với
mục đích giảm nhẹ. Sự phát triển của chẩn đoán hình ảnh với PET, siêu âm
nội soi, đặc biệt đạt được sinh thiết các hạch trung thất đã dẫn tới việc xác
định giai đoạn bệnh chính xác hơn, việc công nhận các đột biến trong
UTPKTBN và hiểu rõ quá trình điều khiển của các gen đột biến đã giúp cho
sự ra đời của các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu mới, điều này đã thay
đổi cách điều trị UTP và dự báo mô hình cho điều trị cá thể hóa trong ung thư
nói chung, UTP nói riêng. Năm 2018, trên toàn thế giới có khoảng 2,093 triệu
trường hợp UTP mới mắc và 1,76 triệu người chết do UTP, chiếm 18,4% tổng
số trường hợp chết do ung thư [1]. Tại châu Á, năm 2000, tỷ lệ tử vong do
UTP cao nhất ở Trung Quốc với mức 29,1/100.000 dân ở nam và
14,5/100.000 dân ở nữ, và thấp nhất ở các quần đảo Nam Thái Bình Dương
với mức 13,8/100.000 dân ở nam và 7,7/100.000 dân ở nữ [7].

Hình 1.1. Tỉ lệ mắc mới của UT trên thế giới năm 2018[1].


4

Hình 1.2. Tỉ lệ tử vong của UT trên thế giới năm 2018[1]
Tuy nhiên, về dịch tễ học, UTP có một số điểm khác biệt như dưới đây:
- Phân bố UTP theo khu vực địa lý: Năm 2012, có 1,8 triệu trường hợp
UTP mắc mới trên toàn thế giới, làm cho nó trở thành bệnh UT phổ biến nhất
và chiếm 13% tổng số bệnh UT được chẩn đoán. Cùng năm, UTP gây ra 1,2
triệu người chết, chiếm 20% tổng số tử vong do UT. Tỷ lệ UTP có thể cao gấp
80 ở các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh cao (Bắc Mỹ, Châu Âu và Đông Á) so

với khu vực có tỷ lệ mắc bệnh thấp (Châu Phi và một số quốc gia ở Asian)
[8]. Có khoảng 1/3 số bệnh nhân mắc mới UTP được phát hiện ở Trung Quốc.
Ở Hoa Kỳ, ước tính UTP đứng thứ hai trong các trường hợp UT cả hai giới,
sau ung thư tuyến tiền liệt và vú. Năm 2015, ước tính có 115.610 người đàn
ông được chẩn đoán UTP, chiếm 14% tổng số bệnh UT mới mắc và 105.590
phụ nữ, chiếm 13% của tất cả các trường hợp UT mắc mới. UTP vẫn là
nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến UT cho cả hai giới, chiếm
28% tổng số trường hợp tử vong do UT ở nam và 26% ở nữ [9]. Mô hình về
tần suất mắc mới và tử vong do UTP tại châu Âu cũng tượng tự như trên [10].
UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nam giới do bệnh UT (25%) tất
cả các trường hợp tử vong do UT) và được dự đoán là nguyên nhân hàng đầu


5

gây tử vong liên quan đến ung thư cho phụ nữ (năm 2015 có 14% các trường
hợp tử vong do UTP trong tổng số tử vong do UT) [11]. Ở Trung Quốc, UTP
là phổ biến nhất ở nam giới và phổ biến thứ hai ở phụ nữ sau ung thư vú với
416.333 trường hợp nam mắc mới và 189.613 nữ mắc mới trong năm 2010.
Đây là nguyên nhân hàng đầu liên quan đến tử vong do UT ở cả hai giới [12].
Châu Phi có tỷ lệ mắc UTP thấp nhất trên toàn thế giới nhưng tỷ lệ hút thuốc
ở thanh thiếu niên ngày càng tăng là mối quan tâm hàng đầu các nguy cơ ung
thư phổi [13].
- Thay đổi tỷ lệ mắc UTP theo thời gian: Tỷ lệ mắc UTP đã thay đổi
đáng kể trong cộng đồng theo thời gian và được xác định có liên quan thói
quen hút thuốc. UTP là một bệnh hiếm trong thế kỷ XIX với một vài báo cáo
ca bệnh được công bố trong y văn cho đến năm 1900. Tỷ lệ bắt đầu tăng đáng
kể ở Hoa Kỳ và các quốc gia khác trong nửa sau của thế kỷ XIX và thập kỷ
đầu tiên của thế kỷ XX. Những năm 1930, các nghiên cứu chỉ ra mối liên
quan giữa hút thuốc và UTP, trong những thập kỷ tiếp theo, một số báo cáo ở

Châu Âu và Hoa Kỳ đã được xuất bản chỉ ra mối nguy hiểm chết người của
thuốc lá. Các nhà khoa học Đức đã công nhận bản chất gây nghiện của thuốc
lá và nguy cơ tiềm ẩn của UTP và chiến dịch chống ung thư đã được phát
động [14]. Năm 1950, một số nghiên cứu dịch tễ học quan trọng đã được công
bố, đặc biệt là từ Richard Doll, nhà dịch tễ học người Anh, người đã phỏng
vấn bệnh nhân bị UTP và cho rằng UTP có liên quan chặt chẽ với việc hút
thuốc và thời gian hút thuốc [15] và vào năm 1964, hút thuốc lá chính thức
được chấp nhận là một nguyên nhân gây UTP [16].Tỷ lệ mắc UTP ở Hoa Kỳ
tiếp tục tăng ở nam giới đến giữa những năm 1980 và sau đó dần dần suy
giảm. Đối với phụ nữ, tỷ lệ mắc bệnh tiếp tục tăng cho đến cuối những năm
1990, và sau đó theo một mô hình giảm dần [17]. Tần số của các phân nhóm
cụ thể của UTP cũng đã thay đổi trong những năm qua, phản ánh những thay


6

đổi trong thói quen hút thuốc. Ung thư biểu mô vảy là typ mô học phổ biến
nhất cho đến những năm 1980 và sau đó, tỷ lệ mắc ung thư biểu mô vảy, tế
bào nhỏ và tế bào lớn bắt đầu giảm, trong khi ung thư biểu mô tuyến bắt đầu
tăng và hiện chiếm hơn một nửa tất cả các trường hợp [18]. Sự gia tăng này
được quy cho những thay đổi trong hành vi hút thuốc, liên quan đến việc bộ
lọc thuốc lá. Những nguyên nhân này khiến người hút thuốc mất nhiều thời
gian hơn và hít vào sâu hơn để bù đắp lượng nồng độ nicotine bị giảm khi hít
vào, dẫn đến tăng sự lắng đọng khói trong phổi ngoại vi nơi ung thư biểu mô
tuyến thường phát sinh [19].
- Tỷ

lệ mắc UTP theo giới: Trên toàn cầu, tử vong do UTP tiếp tục phổ

biến hơn ở nam giới hơn so với phụ nữ khi hút thuốc vẫn phổ biến hơn ở nam

giới. Sự khác biệt tuyệt đối đã trở nên nhỏ hơn ở thời điểm hiện tại do tỷ lệ
hút thuốc ở nam gới đã đạt dỉnh điểm trong khi tỷ lệ hút thuốc ở nữ đang tiếp
tục gia tăng [20]. Không có sự khác biệt đáng kể về thời gian sống thêm giữa
đàn ông và phụ nữ trong việc có cùng thời gian hút thuốc [21] nhưng có một
sự khác biệt đáng kể ở những người không bao giờ hút thuốc [22]. Người ta
cũng thấy có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc UTP theo địa lý. Những phụ
nữ Nam Á UTP có tỷ lệ không hút thuốc là 83% nhưng chỉ 15% số phụ nữ
Hoa Kỳ không hút thuốc bị UTP, lý do được cho rằng phụ nữ Nam Á phơi
nhiễm do hút thuốc thu động rất cao (HR 1.61, CI 95% 1,00 2,58 [23]. Một
yếu tố nguy cơ khác là ô nhiễm trong nhà do đốt củi và than để nấu ăn và sưởi
ấm. Một nghiên cứu hồi cứu ở Trung Quốc cho thấy việc sử dụng than khói so
với than không khói làm tăng nguy cơ ung thư phổi gấp hơn 30 lần [24].
Cũng có một sự liên kết mạnh mẽ, tích cực giữa liệu pháp thay thế hormone
(estrogen và proestin) và UTP như đã chứng minh bằng các phân tích dữ liệu
lâm sàng, nguy cơ UTP và sự gia tăng này tỷ lệ thuận với thời gian tiếp xúc
với liệu pháp hormon thay thế (Tăng 50% nguy cơ tnếu thời gian sử dụng liệu


7

pháp hormon ≥10 năm) cũng như bệnh thường phát hiện ở giai đoạn muộn
hơn [25]. Trong những năm gần đây ung thư biểu mô tuyến đã trở thành typ
mô học phổ biến ở cả hai giới song tỷ lệ UTBMT ở nữ vẫn cao hơn ở nam,
ngược lại so với typ ung thư biểu mô vảy [26]. Phụ nữ UTP cũng có nhiều
khả năng đột biến EGFR hơn so với nam giới [27]. Trong một số nghiên cứu,
phụ nữ có tiên lượng tốt hơn nam giới không phân biệt giai đoạn chẩn đoán và
điều trị [28]. Một phân tích tổng hợp từ 39 nghiên cứu trên tổng số 86.800
bệnh nhân thấy rằng phụ nữ có tỷ lệ sống sót tốt hơn bất kể giai đoạn, typ mô
học và tình trạng hút thuốc [29]. Phụ nữ trên toàn thế giới có tuổi thọ cao hơn
nam giới nhưng một mình điều này không thể giải thích được sự khác biệt và

dường như một số yếu tố sinh học khác góp phần vào kết quả này nên cần có
nghiên cứu sâu hơn trong lĩnh vực này [30].
- Tỷ lệ mắc UTP theo chủng tộc: Theo một số nghiên cứu, tỷ lệ mắc và
tử vong do UTP cao hơn ở đàn ông Mỹ gốc Phi so với đàn ông da trắng [31],
Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng: Người Mỹ gốc Phi, người Mỹ gốc Nhật, người
Hawaii, Latin và đàn ông và phụ nữ da trắng không có sự khác biệt về nguy
cơ UTP cho những người hút hơn 30 điếu thuốc mỗi ngày, nhưng nếu cùng
hút ít hơn 30 điếu thuốc mỗi ngày, nguy cơ UTP tăng cao ở người Mỹ gốc Phi
và người Hawaii [32]. Tỷ lệ tử vong cao do UTP ở người Mỹ gốc Phi đã được
liên kết trực tiếp với tình trạng kinh tế xã hội và thiếu khả năng tiếp cận dịch
vụ y tế, thiếu thông tin và sự khác biệt trong niềm tin văn hóa đối với bệnh
UTP cũng như tiếp cận chăm sóc [33]. Tỷ lệ đột biến EGFR khác nhau đáng
kể giữa các chủng tộc và đã được báo cáo (10-16% ở người da trắng, 50-60%
ở người Đông Á và 22% ở người Ấn Độ) [34], [35].
- Về typ mô bệnh học: UTP phân chia làm 2 nhóm chính: Loại tế bào nhỏ và
loại không tế bào nhỏ. Trong nhóm ung thư loại tế bào không nhỏ, thì ung thư biểu
mô tuyến (UTBMT) chiếm tỷ lệ cao nhất. Theo nghiên cứu của Montezuma và CS
thì tỷ lệ này với UTBMT là 44,7% so với 28,7% UTBMV [36].


8

- Ung thư phổi tại Việt Nam: Theo thống kê Globocan năm 2018, Việt
Nam xếp vị trí 99/185 quốc gia và vùng lãnh thổ với tỷ lệ mắc ung thư là
151,4/100.000 dân, xếp thứ 19 châu Á và thứ 5 tại khu vực Đông Nam Á. Tỷ
lệ tử vong tương đối lớn, xếp vị trí 56/185 với tỷ lệ 104,4/100.000 dân. Tại
Việt Nam, trong 5 loại ung thư phổ biến nhất của nam giới thì Ung thư phổi
chiếm tỷ lệ cao nhất với 21.5%, với nữ giới ung thư phổi chiếm vị trí số 3 sau
ung thư vú và ung thư đại tràng [37].
1.2. Yếu tố nguy cơ

Người ta nhận thấy rằng, 80% UTP liên quan với yếu tố môi trường, chế
độ ăn uống, khói thuốc lá, sự nhiễm độc nước, không khí, điều kiện lao động
… Nếu có nhiều yếu tố phối hợp thì nguy cơ mắc UTP càng cao.
- Thuốc lá: là nguyên nhân hàng đầu. Mối liên quan giữa UTP và thuốc
lá được tiến hành lần đầu vào những năm 50 của thế kỷ trước. Người ta nhận
thấy rằng so với những người không hút thuốc lá, nguy cơ mắc UTP ở những
người có hút thuốc lá thường xuyên cao gấp 20-50 lần. Thời gian hút thuốc
được coi là 1 yếu tố ảnh hưởng mạnh đến nguy cơ mắc ung thư phổi [38].
- Phơi nhiễm nghề nghiệp đóng vai trò quan trọng trong nguy cơ ung
thư phổi. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỉ lệ các trường hợp ung thư phổi do
các tác nhân nghề nghiệp ở Anh là 14.5% và 12.5% nam giới ở Pháp. Các
chất gây ung thư phổi do nguyên nhân nghề nghiệp quan trong được báo cáo
là amimăng, silica, radon, kim loại nặng và hydrocarbon thơm đa vòng [10].
- Ô nhiễm không khí trong nhà được coi là một trong những yếu tố
nguy cơ chính gây ung thư với phụ nữ không hút thuốc. Các nghiên cứu chỉ ra
mối liên quan giữa phơi nhiễm diesel và ung thư phổi là nguy cơ tăng khiêm
tốn nhưng phù hợp [10].
- Gen: người ta nhận thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế
bào UTP nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Gen p53, gen đã được
nghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, bị biến đổi trong mọi týp của UTP [10].


9

- Các bệnh lý viêm mạn tính: Một phân tích tổng hợp về liên quan giữa
các trường hợp ung thư phổi và bệnh lý hen suyễn với bệnh nhân chưa từng hút
thuốc cho thấy yếu tố nguy cơ tăng hơn 1.8 lần[10]. Các bệnh nhân có tiền sử lao
phổi cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi, theo 1 nghiên cứu được thực hiện
tại Thượng Hải, Trung Quốc thì nguy cơ mắc ung thư phổi của bệnh nhân tiền sử
lao phổi là 1.5 lần và nguy cơ này tăng lên 2.0 lần sau 20 năm [10].

1.3. Chẩn đoán ung thư phổi
- Một số điểm khái quát: Theo các nghiên cứu trên thế giới, độ tuổi trung
bình của bệnh nhân UTP tại thời điểm chẩn đoán là 70 cho cả nam và nữ [17].
Triệu chứng phổ biến nhất là hô hấp, bao gồm ho, khó thở, ho máu và đau
ngực. Các triệu chứng tại chỗ khác có thể xuất hiện và liên quan đến mức độ
lan tràn của khối u, chẳng hạn như khàn giọng do liên quan của dây thần kinh
thanh quản, chứng khó nuốt do sự tham gia của đám rối thần kinh (hội chứng
Pancoast) [39]. Theo kết quả nghiên cứu của SEER (Hoa Kỳ) giai đoạn 10
năm (2005-2015), có 57% bệnh nhân di căn xương tại thời điểm chẩn đoán
[17]. Gan, xương, tuyến thượng thận và não là những vị trí di căn phổ biến
nhất của UTP [39]. Ung thư phổi cũng có thể biểu hiện bằng một loạt các hội
chứng cận u như tăng calci máu, hội bài tiết hormone chống bài niệu
(SIADH), hội chứng nhược cơ Eaton, mất điều hòa tiểu não, viêm da cơ địa,
viêm đa cơ và hội chứng Cushing [40].
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
-Triệu chứng hô hấp: Các triệu chứng thường biểu hiện muộn và không
đặc hiệu. Ho ra máu là triệu chứng khởi đầu ít gặp. Ho là triệu chứng thường
gặp nhất và thường là triệu chứng đầu tiên của UTP, đặc biệt khi đã được điều
trị bằng các thuốc thông thường không có hiệu quả. Đau ngực liên tục ở BN
có khối u ngoại vi thường do u xâm lấn màng phổi, thành ngực. Khi ung thư
phát triển trong đường thở, nó có thể chèn ép gây khó thở, thở khò khè. Có
những trường hợp UTP biểu hiện như một viêm phổi tắc nghẽn.


10

-Triệu chứng toàn thân: Các triệu chứng toàn thân của UTP cũng không
đặc hiệu, bao gồm: mệt mỏi, gầy sút, thiếu máu, chán ăn… Một số hội chứng
thường gặp là:
* Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: tĩnh mạch cổ, tĩnh mạch dưới

lưỡi nổi to, rõ; tuần hoàn bàng hệ ở ngực phát triển; phù kiểu áo khoác…
* Hội chứng Pancoast – Tobias: đau hoặc ù tai; dấu hiệu của thợ làm đồ
sừng (chứng sụp mí mắt, co đồng tử, giảm tiết mồ hôi…); một đám mờ trên
X-Quang ngực tại đỉnh phổi.
* Hội chứng Claude – Bernard – Horner: sụp cơ nâng mi trên, hẹp khe
mắt, đồng tử co, đỏ bừng mặt, đau nửa đầu.
* Hội chứng cận u là một phức hợp các triệu chứng ở BN ung thư không
thể cắt nghĩa bởi sự phát triển tại chỗ và di căn của ung thư hay là do tác động
của các nội tiết tố của chính các mô mà u đó phát sinh. Các hội chứng hay gặp
là: hội chứng Cushing, hội chứng tăng canxi máu, hội chứng carcinoid, hội
chứng Pierre Marie… Theo nghĩa nào đó, chứng biếng ăn và suy mòn cũng có
thể được coi là dấu hiệu của hội chứng cận u.
-Biểu hiện di căn xa: Di căn não, Di căn xương, Di căn gan, Di căn tuyễn
thượng thận, di căn các nơi khác...Các triệu chứng hướng tới di căn bao gồm
sút cân, đau xương, đau đầu, ngất, co giật, yếu chi…Tiên lượng bệnh xấu, tỷ lệ
sống thêm 5 năm là rất ít, đặc biệt ở phụ nữ và những BN dưới 40 tuổi.
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
- X quang ngực thẳng và nghiêng: Thường được thực hiện trước tiên,
thông thường chỉ cung cấp thông tin ban đầu, cơ bản của khối u. Các hình ảnh
bất thường trên X – Quang có thể gặp là khối u đơn độc (hoặc nhiều ổ hoặc
nốt đơn độc); rốn phổi, trung thất rộng ra; khí phế quản hẹp; xẹp phổi; tổn
thương hang; tràn dịch màng phổi... Khối u có thể là hình bóng mờ hình tròn,
hình trái xoan nhưng cũng có thể là bóng sáng ở giữa với đường viền mờ


11

nham nhở do hoại tử u. Bờ khối u hay có múi, đa cung, có những tia mờ tỏa
ra, có thể có các hình ảnh đặc trưng như hình ảnh “mặt trời mọc”, hình ảnh
“chân cua”, “khe sáng hình chêm”. Vị trí u có thể ở trung tâm hoặc ngoại vi, ở

thùy trên nhiều hơn thùy dưới, bên phải nhiều hơn bên trái.

Hình 1.3. Một ung thư biểu mô tế bào lớn trên phim phổi thường quy (a) và
quan sát trong mổ (b) và vi thể (c) [41].
- Chụp cắt lớp vi tính: rất có giá trị trong chẩn đoán UTP. Ưu điểm của 2
phương pháp này là có thể cắt các lớp theo không gian 3 chiều. Do đó, nó có
giá trị phát hiện u nhỏ, xác định chính xác vị trí, kích thước và phần nào cho
thấy bản chất tổn thương dựa vào tỷ trọng theo đậm độ của mô, đánh giá tổn
thương xâm lấn hạch rốn phổi, hạch trung thất, thành ngực, màng phổi, hướng
dẫn kim sinh thiết làm chẩn đoán MBH. Ngày nay, với sự phát triển của khoa
học – kỹ thuật, các phương pháp chẩn đoán hình ảnh hiện đại khác ra đời như
chụp mạch lympho bằng MRI, PET/CT… Đặc biệt, PET/CT có độ nhạy và độ
đặc hiệu cao hơn so với CT thông thường trong việc phát hiện và phân loại di
căn hạch trung thất cũng như di căn tại cơ quan khác trong cơ thể.
- Chụp cộng hưởng từ: MRI rất quan trọng trong chẩn đoán, đặc biệt là
chẩn đoán giai đoạn. Trước đây người ta chỉ sử dụng MRI để đánh giá u đỉnh
phổi, hay nghi ngờ u di căn xâm lấn vào cột sống, tuỷ sống, hệ thần kinh
trung ương, nhưng ngày nay người ta thấy chụp cộng hưởng từ có thể phát
hiện các nốt ở phổi tương tự như chụp CLVT lồng ngực đa đầu dò.
- Y học hạt nhân: PET/CT và xạ hình xương toàn thân. Những xét


12

nghiệm này có vai trò lớn trong chẩn đoán giai đoạn UTP. Chụp PET/CT là một
thành tựu tạo hình y học quan trọng trong việc chẩn đoán và phân giai đoạn
TNM ung thư phổi dựa vào sự tăng hấp thu FDG (Fludeoxyglucose), Kỹ thuật
này có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn chụp CLVT trong việc đánh giá mức độ
lan tràn vào các hạch trung thất và có khả năng phát hiện các tổn thương dạng u
ở phổi, rất có ý nghĩa trong chẩn đoán giai đoạn trước phẫu thuật, nhưng vẫn

không khẳng định chẩn đoán xác định thay cho mô bệnh học.
- Nội soi phế quản: Đánh giá tổn thương lòng phế quản và qua đó sinh
thiết chẩn đoán, rất có ưu thế trong chẩn đoán khối u ở vị trí trung tâm. Có hai
kỹ thuật chính là nội soi phế quản ống cứng và nội soi phế quản ống mềm,
trong đó nội soi ống mềm ngày càng cho thấy ưu thế, qua nội soi ống mềm
giúp quan sát tổn thương niêm mạc khí phế quản, vị trí u nguyên phát. Ngày
nay đi cùng với nội soi cơ bản các kỹ thuật nội soi có đi kèm ánh sáng huỳnh
quang, nội soi siêu âm làm tăng hơn hiệu quả chẩn đoán cũng như giảm nguy
cơ tai biến. Điểm quan trọng nhất của nội soi không phải là đánh giá hình thái
tổn thương mà xác định vị trí để sinh thiết đạt kết qủa cao nhất. Nội soi siêu
âm có đóng góp rất lớn trong việc sinh thiết các tổn thường hạch ở trung thất
qua đó giúp khẳng định vị trí nguyên phát hoặc di căn.
- Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn cắt lớp vi tính: Hiệu quả
chẩn đoán cao. Thích hợp với những khối u ngoại vi. Qua đó khắc phục
nhược điểm của phương pháp nội soi phế quản sinh thiết.
- Nội soi trung thất: Giúp chẩn đoán trong trường hợp khó chẩn đoán.
- Xét nghiệm tế bào học:
*Tế bào học đờm, chải, rửa PQ: Người ta có thể phát hiện UTP nhờ
chẩn đoán TBH bong của đường hô hấp. Các tế bào bong này có thể được lấy
từ đờm hoặc lấy khi nội soi PQ (TBH chải, quét PQ hoặc rửa tiểu PQ – PN).
* Tế bào học chọc hút kim nhỏ: Chọc hút kim nhỏ bao gồm chọc hút


13

xuyên thành ngực và chọc hút xuyên vách PQ. Kỹ thuật này đơn giản, an toàn
và có độ chính xác cao. Người ta có thể tiến hành chọc hút xuyên thành ngực
dưới hướng dẫn của siêu âm, CT, màn huỳnh quang tăng sáng với độ an toàn
và chính xác cao hơn. Độ nhậy của kỹ thuật tế bào học chải phế quản là
khoảng 70% nhưng phụ thuộc vào typ mô học của u theo thứ tự: Ung thư biểu

mô vảy, Ung thư biểu mô tế bào lớn, Ung thư biểu mô tế bào nhỏ, Ung thư
biểu mô tuyến, Ung thư di căn. Độ nhậy của chẩn đoán được tăng thêm (từ
70-90%) khi có hai mẫu thay vì một mẫu [42].
-Xét nghiệm mô bệnh học (MBH): Là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán UTP,
có độ nhạy, độ đặc hiệu cao nhất và có tính chất quyết định đến chẩn đoán.
Chẩn đoán MBH có thể được thực hiện trước, trong và sau phẫu thuật. Phân
loại của WHO (2014) đáp ứng được khả năng tiên lượng phù hợp với tiến bộ
trong chẩn đoán và điều trị UTP. Phân loại này bao gồm các typ:
- UTBM vảy gồm các loại: Sừng hoá, không sừng hoá, dạng đáy, tiền
xâm nhập.
- UTBM tuyến: gồm tổn thương tiền xâm lấn/xâm lấn tối thiểu/UTBMT
xâm lấn với các thứ typ: Lepidic, chùm nang, nhú, vi nhú, đặc/ UT tuyến nhày
xâm nhập và các biến thể.
- U thần kinh nội tiết:
- Ung thư biểu mô tế bào lớn.
- Ung thư biểu mô tuyến vảy
- Các UTBM không xếp loại khác: UTBM giống u lympho biểu mô…
Một ưu việt khác của phân loại này là chỉ ra được mối liên quan với đột
biến gen.
Bảng 1.1: Mối liên quan giữa ung thư biểu mô tuyến và