KẾT QUẢ điều TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG ở TRẺ EM bị hội CHỨNG TURNER tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ NHƯ HOA

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMON
TĂNG TRƯỞNG Ở TRẺ EM BỊ HỘI CHỨNG TURNER
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2019


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ NHƯ HOA

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMON
TĂNG TRƯỞNG Ở TRẺ EM BỊ HỘI CHỨNG TURNER
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 62721645

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:
1. TS Bùi Phương Thảo
2. PGSTS. Nguyễn Phú Đạt

HÀ NỘI - 2019


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ADN:

Acid deoxyribo nuclecic

AFP:

Alpha fetoprotein

BVNTƯ:

Bệnh viện Nhi trung ương

CS:

Cộng sự

DFRX:

Drosophila facet related to X
(Gen Drosophila liên quan tới nhiễm sắc thể X)

FISH:

Fluorescent in situ hybridization(Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang)

FSH:

Follicle-stimulating hormone (Hormon kích thích nang trứng)

FT4:

Free thyroxin (Thyroxin tự do)

HCG:

Human chorionic gonadotropin (Gonadotropin màng đệm của người)

HLA:

Human lecocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu người)

IGF:

Insulin-like growth factor (Yếu tố tăng trưởng giống insulin)

KN:

Antigen (Kháng nguyên)

KT:

Antibody (Kháng thể)

LH:

Luteinizing hormone (Hormon kích thích hoàng thể)

i(X):

Isochromosome X (Đẳng nhiễm sắc thể X)

MRI:

Magnetic resonance imaging (Hình ảnh cộng hưởng từ)

NST:

Nhiễm sắc thể

PCR:

Polymerase chaine reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi)

PHMD:

Phức hợp miễn dịch

RLCT:

Rối loạn cấu trúc

SHOX:

Short stature homeobox (Gen tầm vóc thấp)

SRY:

Sex region on the chromosome Y
(Vùng quyết định giới tính trên nhiễm sắc thể Y)

TDF:

Testis determining factor (Gen biệt hóa tinh hoàn)


TSH:

Thyroid-stimulating hormone (Hormon kích thích tuyến giáp)

T3:

Triiodothyronin

T4:

Tetraiodothyronin (thyroxin)

uE3:

Unconjugated estriol (Estriol không liên hợp)

Xm:

Nhiễm sắc thể X nhận từ mẹ

Xp:

Nhiễm sắc thể X nhận từ bố

r(X):

Ring X chromosome (Nhiễm sắc thể X vòng)

GH:

Growth hormon (Hormon tăng trưởng)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG TURNER...............................3
1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH.............................................................................4
1.2.1. Nhiễm sắc thể X................................................................................4
1.2.2. Vai trò nhiễm sắc thể X trong hội chứng Turner..............................5
1.2.3. Cơ chế hình thành thể đơn nhiễm.....................................................6
1.2.4. Cơ chế hình thành thể khảm.............................................................8
1.2.5. Cơ chế hình thành thể rối loạn cấu trúc...........................................9
1.3. LÂM SÀNG.............................................................................................9
1.4. CẬN LÂM SÀNG.................................................................................11
1.5. ĐIỀU TRỊ...........................................................................................11
1.5.1. Điều trị, can thiệp trước sinh.........................................................11
1.5.2. Điều trị tăng chiều cao bằng hormon tăng trưởng........................13
1.6. NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG TẠI VIỆT NAM..23
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........24
2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU.......................................24

2.2. ĐỐI TUỢNG NGHIÊN CỨU...............................................................24
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.......................................................................24
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................24
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........................................................24
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................24
2.3.2. Cách thức tiến hành nghiên cứu.....................................................25
2.3.3. Các biến số, chỉ số nghiên cứu.......................................................26
2.4. KỸ THUẬT VÀ CÔNG CỤ THU THẬP THÔNG TIN.......................27
2.5. NHẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU................................................................30
2.5.1. Nhập số liệu....................................................................................30


2.5.2. Phương pháp xử lý số liệu..............................................................30
2.5.3. Sai số và khống chế sai số..............................................................30
2.6. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC Y HỌC TRONG NGHIÊN CỨU.......................30
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................32
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHI NGHIÊN CỨU.....................32
3.1.1. Phân bố bệnh nhi theo độ tuổi tại thời điểm nghiên cứu...............32
3.1.2. Đặc điểm liên quan đến bệnh lý của bệnh nhi nghiên cứu.............32
3.1.3. Tuổi được chẩn đoán hội chứng Turner.........................................33
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMONE TĂNG TRƯỞNG Ở BỆNH NHI
NGHIÊN CỨU.....................................................................................37
3.2.1. Sự thay đổi chiều cao và cân nặng của bệnh nhi nghiên cứu qua
các giai đoạn điều trị.....................................................................37
3.2.2. Sự thay đổi chiều cao, cân nặng của bệnh nhi nghiên cứu theo
nhóm tuổi........................................................................................45
3.2.3. Sự thay đổi giá trị của yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1)
qua các giai đoạn điều trị của bệnh nhi nghiên cứu......................50
3.2.4. Sự thay đổi hình ảnh Xquang tuổi xương qua các giai đoạn điều trị
của bệnh nhi nghiên cứu................................................................51

3.3. MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU TRỊ HORMONE TĂNG
TRƯỞNG GH.......................................................................................52
3.3.1.Các yếu tố liên quan đến quá trình điều trị.....................................52
3.3.2. Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị.....................................54
3.3.3. Tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị.....................60
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................61
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................62
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................62
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
BẢNG 3.1. KIỂU KARYOTYPE CỦA BỆNH NHI NGHIÊN CỨU.......32
BẢNG 3.2. CÂN NẶNG LÚC SINH CỦA BỆNH NHI NGHIÊN CỨU. .34
BẢNG 3.3. ĐẶC ĐIỂM CHIỀU CAO VÀ CÂN NẶNG Ở THỜI ĐIỂM
CHẨN ĐOÁN............................................................................35
BẢNG 3.4. CHIỀU CAO VÀ CÂN NẶNG Ở THỜI ĐIỂM CHẨN ĐOÁN
THEO TUỔI36
BẢNG 3.5. SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO VÀ CÂN NẶNG KHI ĐIỀU
TRỊ Ở KARYOTYPE 45,X......................................................37
BẢNG 3.6.SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO VÀ CÂN NẶNG KHI ĐIỀU TRỊ
Ở KARYOTYPE THỂ KHẢM.................................................38
BẢNG 3.7. SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO VÀ CÂN NẶNG KHI ĐIỀU
TRỊ Ở KARYOTYPE RỐI LOẠN CẤU TRÚC...................39
BẢNG 3.8. SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO VÀ CÂN NẶNG CHUNG KHI
ĐIỀU TRỊ...................................................................................40
BẢNG 3.9. BIẾN THIÊN ĐỘ LỆCH CHUẨN SD VỀ CHIỀU CAO
THEO NHÓM TUỔI *.............................................................41
BẢNG 3.10. GIÁ TRỊ TRUNG BÌNH SD VỀ CÂN NẶNG THEO NHÓM

TUỔI..........................................................................................42
BẢNG 3.11. BIẾN THIÊN ĐỘ LỆCH CHUẨN SD CỦA BỆNH NHI
NGHIÊN CỨU THEO CÂN NẶNG Ở CÁC THỜI ĐIỂM
ĐIỀU TRỊ THEO NHÓM TUỔI **........................................44
BẢNG 3.12. SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO, CÂN NẶNG TRÊN NHÓM
BỆNH NHI DƯỚI 5 TUỔI.......................................................45
BẢNG 3.13. SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO, CÂN NẶNG TRÊN NHÓM
BỆNH NHI TỪ 5 ĐẾN DƯỚI 10 TUỔI..................................46
BẢNG 3.14. SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO, CÂN NẶNG TRÊN NHÓM
BỆNH NHI TỪ 10 ĐẾN 13 TUỔI...........................................47


BẢNG 3.15. SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO, CÂN NẶNG TRÊN NHÓM
BỆNH NHI TỪ 13 ĐẾN 15 TUỔI...........................................49
BẢNG 3.16. SỰ THAY ĐỔI GIÁ TRỊ IGF-1 QUA CÁC GIAI ĐOẠN
ĐIỀU TRỊ...................................................................................50
BẢNG 3.17. XQUANG TUỔI XƯƠNG QUA CÁC GIAI ĐOẠN ĐIỀU
TRỊ..............................................................................................51
BẢNG 3.18. LIỀU HORMONE TĂNG TRƯỞNG ĐƯỢC SỬ DỤNG
TRÊN BỆNH NHI.....................................................................52
BẢNG 3.19. THỜI GIAN BẮT ĐẦU ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG
HORMONE TĂNG TRƯỞNG GH SAU KHI ĐƯỢC CHẨN
ĐOÁN.........................................................................................53
BẢNG 3.20. TUỔI XƯƠNG CHÊNH SO VỚI TUỔI THỰC TRƯỚC
ĐIỀU TRỊ...................................................................................54
BẢNG 3.21. PHÂN BỐ SD CHIỀU CAO TRƯỚC ĐIỀU TRỊ................55
BẢNG 3.22. PHÂN BỐ SD CÂN NẶNG TRƯỚC ĐIỀU TRỊ..................56
BẢNG 3.23. MỐI LIÊN QUAN GIỮA SD CHIỀU CAO TẠI THỜI
ĐIỂM DỪNG NGHIÊN CỨU VÀ MỨC PHÂN BỐ CHIỀU
CAO TẠI THỜI ĐIỂM CHẨN ĐOÁN...................................59

BẢNG 3.24. MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐỘ TUỔI VÀ SD CHIỀU CAO
KHI DỪNG ĐIỀU TRỊ.............................................................59
BẢNG 3.25. MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỨC TĂNG CHIỀU CAO THEO
ĐỘ TUỔI CỦA BỆNH NHI TẠI THỜI ĐIỂM DỪNG
NGHIÊN CỨU..........................................................................60
Bảng 3.26. Tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị...................60


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
BIỂU ĐỒ 3.1. .........PHÂN BỐ TUỔI CỦA BỆNH NHI TẠI THỜI ĐIỂM
NGHIÊN CỨU........................................................................32
BIỂU ĐỒ 3.2. ........TUỔI ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG TURNER
CỦA BỆNH NHI.....................................................................33
BIỂU ĐỒ 3.3. ..CÂN NẶNG TRUNG BÌNH LÚC SINH CỦA BỆNH NHI
NGHIÊN CỨU........................................................................34
BIỂU ĐỒ 3.5. ............MỨC ĐỘ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHI
NGHIÊN CỨU........................................................................54
BIỂU ĐỒ 3.6. ............TƯƠNG QUAN GIỮA TUỔI CHẨN ĐOÁN&CÂN
NẶNG LÚC CHẨN ĐOÁN....................................................56
BIỂU ĐỒ 3.7.............TƯƠNG QUAN GIỮA TUỔI CHẨN ĐOÁN&TUỔI
XƯƠNG TRÊN X-QUANG...................................................57
BIỂU ĐỒ 3.5. ......TƯƠNG QUAN GIỮA TUỔI CHẨN ĐOÁN VÀ IGF-1
...................................................................................................57
Biểu đồ 3.8. Thời điểm ngừng điều trị và lý do ngừng điều trị....................58

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1:

Không phân ly trong lần giảm nhiễm I của dòng trứng..............6

Sơ đồ 1.2.

Không phân ly trong lần giảm nhiễm II của dòng tinh trùng......7

Sơ đồ 1.3.

Không phân ly NST giới ở phân bào II của hợp tử XX..............8

Sơ đồ 1.4.

Không phân ly NST giới ở lần phân bào II của hợp tử 45,X......9


Biểu đồ 3.1. Số bệnh nhân và thời gian điều trị..........Error! Bookmark not
defined.
Biểu đồ 3.2. Lý do dừng điều trị....................Error! Bookmark not defined.


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng Turner là hội chứng do mất một phần hay toàn bộ nhiễm sắc
thể (NST) giới tính thứ hai ở nữ giới. Mất một NST giới tính có thể ở tất cả
các tế bào 45,X thể đơn nhiễm, hoặc chỉ có ở một dòng tế bào trong cơ thể,
thể khảm [1],[2].
Người ta nghiên cứu tiến hành chẩn đoán và can thiệp trước sinh cho
hội chứng Turner do hội chứng gây nên các dị tật tại tim mạch, thận, xương,
lùn, tỷ lệ vô sinh cao. Chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner bằng cách xét
nghiệm máu mẹ, siêu âm thai, xác định karyotype thai nhi từ nước ối, gai rau.
Khi phát hiện thai mắc hội chứng Turner thì các nhà sản khoa, nội tiết, di

truyền tư vấn cho bệnh nhân để có quyết định đình chỉ thai hay không [1].
Bệnh nhân hội chứng Turner có 2 biểu hiện chính là lùn và loạn sản
sinh dục. Ngoài ra bệnh nhân hội chứng Turner còn có biểu hiện ở hệ tim
mạch, tai, xương, tâm thần kinh, tự miễn, mắt, chỉnh hình, tiêu hoá, rối loạn
dung nạp carbohydrate. Nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị thì bệnh
nhân hội chứng Turner sẽ bị thiểu năng sinh dục, lùn, khi trưởng thành thấp
hơn khoảng 20 cm so với phụ nữ bình thường [3]. Do vậy bệnh nhân hội
chứng Turner cần được điều trị hormon tăng trưởng, hormon nữ thay thế để
cải thiện chiều cao trưởng thành, phát triển dậy thì. Ngoài ra bệnh nhân cần
được làm sàng lọc để phát hiện các dị tật, khiếm khuyết của cơ thể và theo dõi
điều trị đặc hiệu. Theo Saenger và Bondy việc theo dõi và chăm sóc cần có sự
tham gia của nhiều chuyên khoa như nội tiết nhi, mắt, tim mạch, tai mũi họng,
chỉnh hình, sản khoa, tâm lý. Chẩn đoán sớm có thể mở ra khả năng điều trị
vô sinh cho bệnh nhân hội chứng Turner bằng cách lấy trứng hoặc tổ chức
trứng của bệnh nhân khi buồng trứng còn hoạt động, bảo quản lạnh và có thể
sử dụng điều trị vô sinh trong tương lai [1],[2].


2

Tại Việt Nam, hàng năm có khoảng 1,0-1,5 triệu trẻ mới sinh, nếu tỷ lệ
sinh nam/nữ là 110/100 từ 2003-2007 [5], với tần suất 1/2000 trẻ gái sinh ra,
thì nước ta có khoảng 300 trẻ bị hội chứng Turner ra đời mỗi năm. Việc chẩn
đoán sớm và điều trị sớm góp phần nâng cao chất lượng sống, giúp trẻ hòa
nhập cộng đồng, phòng ngừa tử vong. Tại Việt Nam chưa có nhiều công trình
báo cáo về kết quả điều trị hormon tăng trưởng cho trẻ bị hội chứng Tuner.
Theo nghiên cứu của Bùi Phương Thảo (2012) có 13 bệnh nhân được điều trị
bằng GH, và chỉ có 5 bệnh nhân điều trị GH > 1 năm do những năm đó không
có thuốc và giá thành thuốc quá cao nên nhiều gia đình không có khả năng chi
trả. Hiện nay đã có thuốc và được bảo hiểm y tế chi trả nên số lượng bệnh

nhân được điều trị nhiều hơn. Chúng tôi nghiên cứu đề tài này, nhằm đánh giá
điều trị hormon tăng trưởng cho trẻ bị hội chứng Turner trong giai đoạn hiện
nay. Xuất phát từ vấn đề này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này: “Kết
quả điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ bị hội chứng Turner tại bệnh viện
Nhi Trung ương” đề tài được tiến hành với hai mục tiêu:
1. Nhận xét kết quả điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ bị hội chứng
Turner tại bệnh viện Nhi Trung ương.
2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến điều trị hormon tăng trưởng ở
trẻ bị hội chứng Turner.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG TURNER
Hội chứng Turner có bệnh cảnh lâm sàng đặc trưng là lùn, thiểu năng
sinh dục, thừa da cổ, tóc mọc thấp và cẳng tay cong ra ngoài. Đây là các triệu
chứng được nhà nội tiết người Mỹ Henry Turner đã mô tả 7 bệnh nhân hội
chứng Turner năm 1938. Ông cũng là người đầu tiên nhấn mạnh đến vấn đề
loạn sản sinh dục và bắt đầu sử dụng điều trị hormone nữ thay thế [3].
Hội chứng Turner là một trong những bệnh rối loạn NST hay gặp nhất.
Tần suất của hội chứng Turner vào khoảng 1/2000 trẻ gái sinh ra sống. Tỷ lệ
bào thai hội chứng Turner cao hơn nhiều do hầu hết bào thai hội chứng Turner
bị sảy thai tự nhiên hoặc chết lưu [6],[7].
Trong chẩn đoán hội chứng Turner người ta phải làm karyotype cho
bệnh nhân để phát hiện thiếu một phần hay toàn bộ NST giới tính thứ hai hoặc
đột biến cấu trúc NST giới tính thứ hai. Cho đến năm 1958 Ford và cs đã tìm ra
ở những bệnh nhân hội chứng Turner có sex-chromatin âm tính. Năm 1959,
Ford và cs, Tjio và cs, Fraccaro và cs đã công bố công thức NST của những

bệnh nhân bị hội chứng Turner là 45,X. Nhiều tiến bộ kỹ thuật như xét nghiệm
làm NST, phân tích băng đã cho phép xác định các rối loạn cấu trúc NST X. Do
vậy nhiều rối loạn cấu trúc, thể khảm NST X trong hội chứng Turner đã được
công bố. Phương pháp làm karyotype từ tế bào máu ngoại biên được coi là xét
nghiệm bắt buộc để chẩn đoán hội chứng Turner [1],[2].
Trong những năm 1950, người ta cố gắng tìm nguyên nhân của hội
chứng Turner. Năm 1954, Polani và CS phát hiện thấy nhiều bệnh nhân hội
chứng Turner bị hẹp eo động mạch chủ, một bệnh thường hay gặp ở nam giới
và hiện tượng vật thể giới âm tính ở bệnh nhân hội chứng Turner. Từ những
nghiên cứu lâm sàng đó đã dẫn dắt Polani đến giả thuyết rằng hội chứng
Turner do bất thường karyotype, có thể do thiếu 1 NST X gây ra.


4

Cho đến năm 1959 người ta mới biết nguyên nhân của hội chứng
Turner khi Charles Edmund Ford và cs công bố trên Lancet về một trường
hợp nữ hội chứng Turner 14 tuổi bị lùn, vô kinh, thiểu năng sinh dục, vật thể
nhiễm sắc giới tính âm tính do thiếu NST X (45,X). Báo cáo của Ford 1959
đã giải thích nguyên nhân bất thường NST giới tính gây loạn sản sinh dục và
xác nhận giả thuyết 45,X ở hội chứng Turner là chính xác [8],[9].
Nhờ thành tựu về kỹ thuật nhuộm băng NST, kỹ thuật di truyền phân
tử, chẩn đoán trước sinh, người ta đã phát hiện ra nhiều rối loạn cấu trúc của
NST X, NST Y, thể khảm,bất thường NST phức tạp, để có thể chẩn đoán
sớm, chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner.
1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH
Người ta không thấy có sự liên quan giữa tuổi của mẹ và hội chứng
Turner [6]. Khi nghiên cứu 141 bệnh nhân hội chứng Turner theo thời gian
được sinh ra, không có mối liên quan giữa hội chứng Turner và mùa, hay thời
gian thụ thai [3]. Người ta cũng không thấy mối liên hệ nào giữa tần suất hội

chứng Turner với thứ tự sinh và tỷ lệ giới tính của anh chị em. Vai trò của các
yếu tố môi trường như bố mẹ nghiện ma tuý, rượu, phải sử dụng thuốc, hút
thuốc không được nghiên cứu và công bố một cách hệ thống. Trong gia đình
đã có bệnh nhân hội chứng Turner thì không có nguy cơ cao hơn bị hội chứng
Turner [3].
1.2.1. Nhiễm sắc thể X
Bộ NST người bao gồm 46 NST được chia thành 7 nhóm từ A đến G
theo chiều dài của NST. NST X có đặc điểm là kích thước trung bình và tâm
động nằm gần ở giữa, tương tự với NST nhóm C. NST X có 2 cánh: cánh ngắn
ký hiệu p và cánh dài ký hiệu là q. Nữ bình thường có karyotype là 46,XX và
nam bình thường có karyotype là 46,XY. Do vậy số lượng NST X và Y sẽ
quyết định đến giới tính là nam hay nữ [10].


5

Thay đổi về số lượng NST X gây một số bệnh như hội chứng
Klinefelter với karyotype 47,XXY, hội chứng triple X (47,XXX), hội chứng
XYY (47,XYY), hội chứng Turner (45,X).
Các bệnh liên quan tới gen nằm trên X được gọi là bệnh di truyền liên
kết với NST X. Một số bệnh di truyền lặn liên kết với NST X hay gặp là bệnh
mù màu, hemophilia A và B, hội chứng NST X dễ gãy (Fragile X), loạn
dưỡng cơ Duchenne, thiếu enzym Glucose-6-phosphate dehydrogenase. Bệnh
di truyền trội liên kết với NST X như bệnh còi xương kháng vitamin D, thiểu
sản răng.
1.2.2. Vai trò nhiễm sắc thể X trong hội chứng Turner
Người ta nghiên cứu tìm xem đoạn nào hay gen nào của NST quyết
định đến đặc điểm lâm sàng của hội chứng Turner. Đặc điểm lâm sàng của hội
chứng Turner là do thiếu một NST, hoặc do đột biến gen nằm trên vùng giả
NST thường (pseudoaustosomal region) của NST X hay NST Y. Gen tầm vóc

thấp – SHOX (short stature-homeobox) được phát hiện nằm ở vùng giả NST
thường của NST X và Y [3]. Thiếu gen SHOX gây nên tình trạng lùn và biến
dạng xương trong hội chứng Turner.
Đoạn Xp11.1 cũng được cho là có gen cần thiết cho sự tăng trưởng. Gen
liên quan tới chậm lớn, thiểu năng sinh dục, vòm miệng cao, và bệnh tuyến giáp
tự miễn được cho là nằm ở cánh ngắn NST trong vùng Xp11.2-p22.1 [11].
NST X có vai trò quan trọng trong việc nuôi dưỡng và phát triển buồng
trứng [12]. Trong quá trình phát triển bào thai, buồng trứng chứa khoảng 7
triệu trứng. Số lượng trứng giảm dần chỉ còn khoảng 400 000 trứng trước khi
có kinh nguyệt. Trong hội chứng Turner, buồng trứng bào thai phát triển bình
thường trong giai đoạn đầu, nhưng do thiếu một phần hay toàn bộ NST X nên
số lượng trứng giảm nhanh chóng và thường hết hoàn toàn trước 2 tuổi. Do
vậy buồng trứng của bào thai hội chứng Turner sau này teo lại dẫn đến suy


6

tuyến sinh dục. Người ta phát hiện gen DFRX nằm ở Xp11.4 được cho là
quan trọng cho sự phát triển của buồng trứng. Nếu gen Drosophila liên quan
tới NST X – DFRX - bị đột biến (thoát khỏi sự bất hoạt của NST X) sẽ gây
suy buồng trứng [3].
Bệnh nhân hội chứng Turner thường có phát triển tâm thần bình
thường. Một số ít có chậm phát triển tâm thần, hay gặp ở bệnh nhân với
karyotype 46,X,r(X). Migeon và cs phát hiện ở phụ nữ hội chứng Turner bị
thiểu năng trí tuệ nặng có sự mất hay bất thường trung tâm làm bất hoạt của
NST X nằm trong NST X vòng r(X) [13]. Sau này trung tâm làm bất hoạt của
NST X được xác định có thể nằm ở Xq hay gần tâm động trên NST Xp.
Nhưng nếu r(X) không hoạt động thì bệnh nhân không có thiểu năng trí tuệ
[14]. Phụ nữ có r(X) có nguy cơ bị thiểu năng trí tuệ nhưng ít khi bị dị tật bẩm
sinh [8],[15],[16].

1.2.3. Cơ chế hình thành thể đơn nhiễm
Hội chứng Turner là bệnh rối loạn NST giới tính hay gặp nhất. Người ta
cho rằng hội chứng Turner là hậu quả của việc không phân ly bất thường các
NST giới tính khi phân bào giảm nhiễm hoặc trong khi phân bào nguyên
nhiễm. Cơ chế hình thành thể thể đơn nhiễm là do không phân ly NST khi
phân bào giảm nhiễm, có thể xảy ra ở lần phân chia thứ nhất hoặc thứ hai,
hoặc ở cả 2. Hiện tượng này có thể xảy ra ở một người bố hoặc mẹ hoặc xảy
ra ở cả 2 người.
XX

Tế bào mầm

Giảm nhiễm 1
XXXX

O

Tiền giao tử

Giảm nhiễm 2
XX

XX

O

O

Giao tử

Sơ đồ 1.1: Không phân ly trong lần giảm nhiễm I của dòng trứng


7

Không phân ly trong phân bào giảm nhiễm I: Khi giảm nhiễm I, 2 đôi
NST giới sau khi đã được nhân đôi, mỗi NST gồm 2 NST con không phân ly
nhau và cùng tiến vào một tiền giao tử. Trong giảm nhiễm II, phân ly bình
thường xảy ra tạo ra 2 loại giao tử bất thường, một loại mang 2 NST giới, một
loại không mang NST giới. Ví dụ trường hợp bất thường ở dòng trứng trình
bày ở trên.
XY

Tế bào mầm

Giảm nhiễm 1
XY

XY

Tiền giao tử

Giảm nhiễm 2
X

Y

XY

O

Giao tử

Sơ đồ 1.2. Không phân ly trong lần giảm nhiễm II của dòng tinh trùng
Không phân ly trong phân bào giảm nhiễm II: Không phân ly xảy ra ở
giảm nhiễm II tạo ra 2 giao tử bình thường và 2 loại giao tử bất thường. Ví dụ
trường hợp bất thường của dòng tinh trùng.
Không phân ly NST giới tính tạo ra giao tử bất thường và khi thụ tinh
với giao tử bình thường sẽ tạo ra những hợp tử bất thường có thể dư một
NST giới tính (XXX hoặc XXY) hoặc thiếu một NST giới (XO hoặc YO).
Trường hợp 45,Y bị chết, các trường hợp khác được nói đến ở người:
47,XXY là hội chứng Klinefelter; 45,X là hội chứng Turner; 47,XXX là hội
chứng quá nữ.
Hiện tượng kỳ sau kéo dài có thể xảy trong phân bào giảm nhiễm, có
thể xảy ra với NST thường hoặc NST giới tính. Nếu xảy ra với NST X, kết
quả của hiện tượng kỳ sau kéo dài là tạo ra các các giao tử và hợp tử thiếu 1
NST X.


8

1.2.4. Cơ chế hình thành thể khảm
Không phân ly NST giới tính khi phân bào nguyên nhiễm tạo ra thể
khảm về NST giới tính.
- Không phân ly trong phân cắt I của hợp tử tạo ra 2 dòng tế bào với tỷ
lệ xấp xỉ nhau. Ví dụ 1 hợp tử XX khi không phân ly sẽ tạo ra 2 dòng tế bào
XXX và XO. Có nghĩa là khoảng nửa số tế bào có 47 NST trong đó có 3 NST
X, và số tế bào còn lại có 45 NST do chỉ có 1 NST X. Ký hiệu trạng thái
khảm đó là 45,X/47,XXX.
46,XX

Hợp tử

Phân cắt 1
46,XX

46,XX

Hai phôi bào

Phân cắt 2
46,XX

46,XX

47,XXX

45,X

Bốn

phôi

bào
Sơ đồ 1.3. Không phân ly NST giới ở phân bào II của hợp tử XX
- Không phân ly trong phân cắt II của hợp tử XX tạo ra thể khảm với
một nửa tế bào bình thường và một nửa số tế bào còn lại bất thường với 2
dòng tế bào bất thường khác nhau. Cơ thể sẽ có ba dòng tế bào
47,XXX/46/XX/45,X với tỷ lệ xấp xỉ 1:2:1.
Không phân ly NST giới khi phân bào nguyên nhiễm có thể xảy ra ở

hợp tử 45,X tạo ra thể khác. Ví dụ hợp tử 45,X không phân ly NST giới trong
quá trình phân bào nguyên nhiễm ở lần phân cắt II tạo ra thể khảm
45,X/46,XX với tỷ lệ 2:1 do tế bào với 44 NST bị chết.


9

Nhiều trường hợp có karyotype thể khảm khác nhau do có cơ chế
không phân ly phức tạp hơn.


10

45,X

Hợp tử

Phân cắt 1
45,X

45,X

Hai phôi bào

Phân cắt 2
45,X

45,X

46,XX

44

Bốn

phôi

bào
Sơ đồ 1.4. Không phân ly NST giới ở lần phân bào II của hợp tử 45,X
Hiện tượng kỳ sau kéo dài có thể xảy trong phân bào nguyên nhiễm, có
thể xảy ra với NST thường hoặc NST giới tính. Nếu xảy ra với NST X, kết
quả của hiện tượng kỳ sau kéo dài là tạo ra các dòng tế bào lệch bội do thiếu 1
NST X.
1.2.5. Cơ chế hình thành thể rối loạn cấu trúc
Đột biến cấu trúc NST là rối loạn do sự đứt gãy chromatid của NST khi
NST chưa nhân đôi ở giai đoạn G1, hoặc giai đoạn sớm của S, hoặc đứt gãy
NST xảy ra ở G2. Rối loạn cấu trúc NST X gặp có thể do mất đoạn, đảo đoạn,
isochromosome, chuyển đoạn, sự tạo NST hình nhẫn để tạo các karyotype
như sau [17],[18],[19]:
Isochromosome: 46,X,i(Xq), 46,X,i(Xp), 45,X/46,X,i(Xq), 45,X/46,X,i(Xp).
Mất đoạn: 46,X,delXq, 46,X,delXp, 45,X/46,X,delXq, 45,X/46,X,delXp.
X vòng: 46,X,r(X), 45,X/46,X,r(X).
1.3. LÂM SÀNG
Bệnh nhân hội chứng Turner có 2 vấn đề lớn: lùn và thiểu năng sinh dục.
Lùn
Chiều cao trung bình khi trưởng thành của hội chứng Turner là 143 cm,
thấp hơn khoảng 20 cm so với phụ nữ bình thường [20],[21]. Không có sự khác


11

nhau giữa chiều cao của bệnh hội chứng Turner 45,X với các kiểu rối loạn cấu
trúc nhiễm sắc thể X khác [3].
Thiểu năng sinh dục
Bệnh nhân hội chứng Turner thường bị thiểu năng sinh dục với biểu
hiện là đến tuổi dậy thì không có dấu hiệu sinh dục thứ phát như lông mu,
lông nách không có hoặc thưa thớt, tử cung teo nhỏ, vô kinh hoặc thiểu kinh,
vú không phát triển, buồng trứng loạn sản. Thiểu năng sinh dục gặp ở 95100% bệnh nhân hội chứng Turner [22]. Tuy nhiên tỷ lệ thiểu năng sinh dục
và mức độ hoạt động của buồng trứng phụ thuộc vào bất thường karyotype.
Bệnh nhân 45,X có tỷ lệ cao nhất bị teo buồng trứng, trong khi bệnh nhân thể
khảm có thể có phát triển dậy thì một cách tự nhiên [23].
Bộ mặt và các dấu hiệu khác
Bệnh nhân hội chứng Turner có bộ mặt bất thường, hình tam giác, vòm
miệng cao, xương hàm thiểu sản cho nên hàm bị thụt vào. Bệnh nhân có thể
có sụp mi vị trí tai thấp. Trẻ hội chứng Turner có cổ ngắn và dầy bởi nếp cánh
buớm, hay còn gọi là thừa da cổ. Phù bạch huyết. Ngực rộng hình khiên,
khoảng cách 2 núm vú xa. Cánh tay choãi ra ngoài, ngón tay ngắn. Xương
chậu doãng rộng. Nốt sắc tố da mặt, ngực
Tâm thần kinh
Phụ nữ hội chứng Turner có nguy cơ cao hơn bị các bệnh về tâm thần
như trầm cảm, lo âu [24]. Bệnh nhân hội chứng Turner, khả năng nhớ kém
hơn so với người bình thường [25].
Bệnh tự miễn
Bệnh nhân hội chứng Turner hay bị bệnh tự miễn hơn người bình thường
Xương khớp
Loãng xương gặp ở 10%, gãy xương gặp ở 16% bệnh nhân hội chứng
Turner trong khi đó tần suất gãy xương ở người bình thường chỉ là 5%


12

[26]. Điều trị hormon tăng trưởng không có tác dụng làm tăng độ khoáng
của xương cũng như tỷ trọng xương [27].
1.4. CẬN LÂM SÀNG
- Oestrogen giảm
- FSH, LH tăng
- 17, CS giảm
- Xét nghiệm nhiễm sắc thể. Công thức NST phù hợp với hội chứng Turner.
- Kiểu hình không dự đoán được dựa trên phân tích NST
- Hướng dẫn làm các xét nghiệm chẩn đoán trước sinh.
- Xác định karyotype từ nuôi cấy tế bào ối và gai rau. Trong chẩn đoán
trước sinh, làm karyotype từ nuôi cấy tế bào ối và gai rau là quan trọng nhất
- Di truyền tế bào phân tử giai đoạn trước sinh. Tại các phòng xét
nghiệm di truyền người ta áp dụng FISH và kỹ thuật di truyền phân tử để chẩn
đoán trước sinh cho hội chứng Turner.
1.5. ĐIỀU TRỊ
1.5.1. Điều trị, can thiệp trước sinh
Để điều trị trước sinh hội đồng các chuyên gia về sản khoa, di truyền,
nội tiết tư vấn, cung cấp cho gia đình về thông tin hội chứng Turner, tình trạng
sức khỏe, dị tật bẩm sinh, khả năng sinh con, để gia đình có quyết định đình
chỉ thai hay không. Nếu gia đình quyết định giữ thai thì cần làm lại karyotype
sau sinh.
Hiện nay tại Mỹ, châu Âu, Hàn Quốc, nhiều nước trên thế giới cho
phép đình chỉ thai nếu được chẩn đoán trước sinh là hội chứng Turner. Trên
thế giới, tỷ lệ đình chỉ thai được chẩn đoán hội chứng Turner từ 66,4 đến
84,9% [28],[29]. Nghiên cứu của Baena về đánh giá chẩn đoán trước sinh hội
chứng Turner tại 19 trung tâm ở châu Âu cho thấy, người ta phải đình chỉ thai
cho 66,4% thai hội chứng Turner. Đối với thai có bất thường trên siêu âm, tỷ

18

13

lệ đình chỉ thai là 78,6%; còn đối với thai không có bất thường trên siêu âm,
là 41,5% [28]. Trong một nghiên cứu tại Đan Mạch, tỷ lệ đình chỉ thai hội
chứng Turner là 75%, nhưng có xu thế đình chỉ thai hội chứng Turner giảm
đi. Nếu trong giai đoạn 1978-1985, người ta đình chỉ thai đến 86% các trường
hợp thì trong giai đoạn 1986-1993, con số này chỉ còn 72% [6]. Có thể do tiên
lượng bệnh nhân cải thiện do được can thiệp tốt hơn về chiều cao, dị tật nên
bố mẹ chấp nhận giữ thai nhiều hơn trước. Trong nghiên cứu thai hội chứng
Turner tại Anh trong 4 năm 1999-2003, tỷ lệ đình chỉ thai hội chứng Turner là
84,9% [29].
Mặc dù bị phù thai, nang bạch huyết, bào thai 45,X vẫn có thể sống sót
sau khi sinh. Một số công trình nghiên cứu mối tương quan giữa kiểu gen và
kiểu hình của bệnh nhân Turner, để dự đoán kiểu hình của bệnh nhân vẫn có khó
khăn. Điều này đặc biệt đúng đối với thể khảm khi 45,X/46,XX và 45,X/46,XY
có thể có kiểu hình bình thường. Cho nên đối với trường hợp như vậy khó có thể
dự đoán liệu bệnh nhân lớn lên có bị lùn, có bị vô sinh hay không [2].
Quyết định giữ thai hay đình chỉ thai không phải dễ dàng, điều quan
trọng là bác sĩ cần cung cấp thông tin chính xác cho sản phụ, gia đình. Trong
khi tư vấn trước sinh, bác sĩ cần trao đổi thẳng thắn về các khả năng dị tật,
chậm lớn/lùn, thiểu năng sinh dục và phương pháp điều trị. Trong khi tư vấn,
bác sĩ cần nhấn mạnh rằng bệnh nhân hội chứng Turner hầu hết là khoẻ mạnh,
và đóng góp được cho xã hội.
Các trường hợp siêu âm trước sính phát hiện thai nhi dị dạng sau đó
được chỉ định làm karyotype, các trường hợp thể khảm 45,X/46,XX được
phát hiện trong trường hợp này có biểu hiện lâm sàng điển hình hơn so với
bệnh nhân có karyotype thể khảm 45,X/46,XX nhưng được phát hiện khi có
chỉ định làm karyotype trong thực hiện sàng lọc do tuổi mẹ cao hoặc nồng độ

AFP giảm. Khó khăn khi dự đoán lâm sàng trước sinh cho bào thai


14

45,X/46,XX, nhưng siêu âm độ phân giải cao có thể cung cấp thông tin tốt về
tiên lượng bệnh nhân hội chứng Turner sau sinh [1],[2].
1.5.2. Điều trị tăng chiều cao bằng hormon tăng trưởng
1.5.2.1. Cơ chế bệnh sinh
Hormon tăng trưởng là hormon được bài tiết từ tuyến yên, nó có tác
dụng đặc biệt lên xương dài, lên chuyển hóa protid, lipid, carbonhydrat
và muối khoáng. GH cũng ảnh hưởng lên các mô khác, đặc biệt phải kể
đến mô đường tiêu hóa, cơ tim hệ thống miễn dịch [30]
GH kích thích mô sụn và xương phát triển bằng việc tăng lắng đọng
protein ở các tế bào sụn và tế bào xương, tăng tốc độ sinh sản các tế bào
sụn thành các tế bào xương. Đặc biệt GH làm xương phát triển nhờ hai
cơ chế: cơ chế làm dài xương và cơ chế làm dày xương
Ngoài tác dụng làm phát triển chiều cao, hormon tăng trưởng còn có
tác dụng lên chuyển hóa của cơ thể, điều hòa các thành phần của cơ thể.
Chính vì tác dụng này mà người ta coi tác dụng huy động lipid của GH là
một trong những tác dụng quan trọng nhất nhằm tiết kiệm protein để
dùng nó cho sự phát triển cơ thể.
Khác với các hormon khác, GH tiết theo nhịp đập. Ở người, trong cả
hai giới, có trung bình 8 đến 13 đỉnh trong 24 giờ, biên độ đỉnh đạt tối đa
khi ngủ. Sự bài tiết GH cũng phụ thuộc nhiều yếu tố như: giấc ngủ, ăn
uống, hoạt động thể lực, giới, tuổi.
1.5.2.1. Cấu trúc hormon tăng trưởng
Hormon tăng trưởng (Growth hormon – GH) là hormon chính điều
khiển sự tăng trưởng được bài tiết ở thùy trước tuyến yên, GH có bản chất
là một protein hình cầu có trọng lượng phân tử 22k Dalton, là một chuỗi

gồm 191 acid amin và hai cầu nối disulfur cần cho sự hoạt động của phân
tử. Hormon tăng trưởng là một polypeptid được mã hóa bởi gen hGH-N


15

(N= normal) năm trên nhiễm sắc thể số 17 và gen hGH-V (V= variant) từ
trong nhau thai.

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của hormon
1.5.2.2. Tác dụng của hormon tăng trưởng
Hormon tăng trưởng tái tổ hợp bẳng công nghệ ADN có cấu trúc hóa học
giống như hormon tăng trưởng người, đoạn cuối được gắn thêm methionin.
Sử dụng hormon tăng trưởng tái tổ hợp giúp bình thường hóa chiều cao
cho trẻ và đạt được tốc độ tăng trưởng bình thường bằng cách làm tăng độ dài
và dày của xương giống như hormon tăng trưởng nội sinh.
Ngoài ra sử dụng hormon tăng trưởng tái tổ hợp tái tổ hợp thay thế cho
hormon tăng trưởng nội sinh bị thiếu hụt giúp tránh hậu quả chuyển hóa của
thiếu hụt hormon tăng trưởng nặng như hạ đường huyết, giảm mỡ bụng và
những hậu quả chuyển hóa, tăng khối lượng cơ, khoáng hóa xương.
1.5.2.3. Tác dụng không mong muốn
Theo khuyến cáo mới nhất năm 2016 của ủy ban về thuốc và điều trị
cùng Ủy ban đạo đức hiệp hội Nội tiết Nhi khoa [48].
- Tính an toàn của GH trong hội chứng Turner trong các thử nghiệm lâm
sàng dài hạn nói chung ít có nguy cơ về huyết áp và tim mạch, chuyển hóa
cacbonhydrat và lipid, thành phần cơ thể, tỷ lệ cơ thể. Ngoài ra các nghiên
cứu khác có số bệnh nhân lớn hơn để phát hiện những tác dụng không mong