NHẬN xét đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG hội CHỨNG CUSHING DO THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN hội CHỨNG THẬN hư TIÊN PHÁT KHÁNG CORTICOSTEROID tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN TH LINH

NHậN XéT ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
HộI CHứNG CUSHING DO THUốC TRÊN BệNH NHÂN
HộI CHứNG THậN HƯ TIÊN PHáT KHáNG
CORTICOSTEROID
TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG

CNG LUN VN THC S Y HC

H NI 2018


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN TH LINH

NHậN XéT ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
HộI CHứNG CUSHING DO THUốC TRÊN BệNH NHÂN
HộI CHứNG THậN HƯ TIÊN PHáT KHáNG
CORTICOSTEROID

TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh: Nhi Khoa
Mó s: 60720135
CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
1. PGS.TS. Nguyn Phỳ t
2. TS. Nguyn Thu Hng

H NI 2018


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BMI

Chỉ số khối cơ thể

GC

Glucocorticoid

HC

Hội chứng

HCTH

Hội chứng thận hư

HCTHTP

Hội chứng thận hư tiên phát

ISKDC

International Study of Kidney Disease in Children

KDIGO

Kidney Disease Improving Global Outcomes

RLĐG

Rối loạn điện giải

STT

Suy thượng thận

UI

Đơn vị quốc tế


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng thận hư tiên phát (HCTHTP) là một trong các bệnh cầu thận
thường gặp nhất ở trẻ em đặc trưng bởi 3 triệu chứng bắt buộc là albumin máu
< 25 g/l, protid máu <56 g/l và protein niệu > 50mg/kg/24h, ngoài ra có thể
kèm theo phù, tăng lipid và cholesterol máu… [1],[2],[ 3],[4]. Theo thống kê
của bệnh viện Nhi trung ương từ 1981-1990 số trẻ bị HCTH chiếm 1,7% tổng
số bệnh nhân điều trị nội trú và chiếm 46,6% số bệnh nhân của khoa Thận-tiết
niệu[5].
Cho đến nay steroid vẫn là thuốc điều trị chính của hội chứng này. Mặc
dù đa số các trường hợp HCTHTP có đáp ứng tốt với điều trị steroid nhưng
vẫn có tỉ lệ khoảng 10% kháng thuốc[6]. HCTH kháng steroid là HCTH sau
khi điều trị hết 4 tuần liều tấn công bằng prednisone với liều 60mg/m 2/ngày
(hay 2mg/kg/24giờ) và tiếp tục 4 tuần với liều prednisone 40mg/m 2/ngày mà
protein

niệu

vẫn

≥

50mg/kg/24h

hoặc

protein/creatinin

niệu

>

200mg/mmol[7]. Theo Dương Thị Thúy Nga, từ tháng 1-2008 đến 12-2010
tại bệnh viện Nhi trung ương, bệnh nhân được chẩn đoán hội chứng thận hư
kháng steroid chiếm 10.4% tổng số bệnh nhân nhập viện[8], theo Nguyễn
Ngọc Sáng tỷ lệ này là 12,4%[9].
Tiên lượng của bệnh nhân HCTH kháng steroid thường xấu, bệnh nhân
có nguy cơ cao gặp phải các biến chứng như cao huyết áp, trụy mạch do giảm
nặng áp lực keo, rối loạn nước điện giải...hoặc tiến triển đến bệnh thận giai
đoạn cuối[10]. Vấn đề điều trị và theo dõi HCTH kháng thuốc vẫn luôn là một
thử thách lớn đối với bác sỹ lâm sàng bên cạnh việc theo dõi những biến chứng
của bệnh thì do bệnh nhân phải sử dụng corticoid liều cao, kéo dài dó thể dẫn
đến nguy cơ gây hội chứng Cushing và suy tuyến thượng thận do thuốc, nếu
không được cấp cứu kịp thời bệnh nhân có thể nguy kich đến tính mạng.


7

Ở bệnh nhân được điều trị bằng glucocorticoid(GC) kéo dài nhất là
những bệnh nhân đã có biểu hiện HC Cushing việc đánh giá lâm sàng, cận
lâm sàng rất quan trọng cho phép nhận định các tác dụng phụ của GC khi
dùng kéo dài trên các bộ phận, cơ quan và toàn cơ thể với các mức độ khác
nhau. Điều này giúp cho các thầy thuốc lâm sàng lưu ý và có chỉ định điều
chỉnh thuốc một cách phù hợp để đạt hiệu quả điều trị tối đa vừa làm giảm tác
dụng phụ một cách thấp nhất và khắc phục kịp thời các tác dụng phụ ấy.
Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về tác dụng phụ của việc

điều trị GC trong một số bệnh như bệnh viêm khớp, bạch cầu cấp, hen phế
quản...[11,12,13]. Ở trong nước, hiện tại có rất ít tài liệu nghiên cứu đầy đủ
trên lâm sàng về tác dụng phụ của corticoid đặc biệt là các biểu hiện của HC
Cushing và việc đánh giá tình trạng suy thượng thận nhất là trên nhóm bệnh
nhân HCTH kháng thuốc. Xuất phát từ thực tiễn trên chúng tôi tiến hành
nghiên cứu:“Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng hội chứng
Cushing do thuốc trên bệnh nhân hội chứng thận hư tiên phát kháng
corticoid tại bệnh viện Nhi trung ương” nhằm 2 mục tiêu:
1. Xác định tỉ lệ HC Cushing do thuốc trên bệnh nhân HCTHTP
kháng corticoid tại bệnh viện Nhi Trung ương
2. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàngcủa HC Cushing do thuốc
trên bệnh nhân HCTHTP kháng corticoid


8

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Hội chứng thận hư kháng thuốc
1.1.1. Tiêu chuẩn HCTH và HCTH kháng thuốc
Chẩn đoán HCTHTP theo tiêu chuẩn của KDIGO (Kidney Disease
Improving Global Outcomes) năm 2012 [7]:
- Protein niệu ≥ 50mg/kg/24 giờ hoặc Protein niệu/Creatinin niệu
≥ 200mg/mmol
- Albumin máu ≤ 25g/lít, Protid máu ≤ 56g/lít.
Chẩn HCTH kháng thuốc : theo tiêu chuẩn sau[7]:
- HCTH sau khi điều trị hết 4 tuần liều tấn công bằng prednisone với
liều 60mg/m2/ngày (hay 2mg/kg/24giờ) và tiếp tục 4 tuần với liều prednisone
40mg/m2/ngày mà không đạt lui bệnh(protein niệu vẫn ≥ 50mg/kg/24h hoặc
protein/creatinin niệu > 200mg/mmol)

Ngoài ra tiêu chuẩn chẩn đoán HCTH kháng thuốc được khối các nước
nói tiếng Pháp áp dụng là sau khi điều trị hết 4 tuần liều tấn công bằng bằng
prednisone với liều 60mg/m2 /24 giờ (tương đương 2mg/kg/24giờ) và 3 liều
Methylprednisolon bolus 1000 mg/ 1,73m2 cơ thể/48h mà không đạt lui
bệnh[10],Hoặc sau 4 tuần liều tấn công prednisone 2 mg /kg/ngày và 4 tuần
liều 2 mg /kg cách nhật mà protein niệu vẫn trên 50 mg /kg/24 giờ( ISKDC1996) [14].
1.1.2. Lịch sử và tần suất mắc bệnh
1.1.2.1 Trên thế giới:
Những triệu chứng đầu tiên của HCTH được một nhà y học người Bỉ
tên là Cornelius Roelan trong sách “Liber de aegritudinibus infantium” khi
ông phát hiện thấy 51 trẻ em bị phù toàn thân[15].


9

Năm 1811, John Blackall đã mô tả thấy máu của bệnh nhân giống như
sữa nhưng phải tới tận 25 năm sau người ta mới biết nó là chất béo bởi Robert
Christison và bây giờ chúng ta biết nó là cholesterol, triglycerid[16].
Sau đó cùng với sự phát triển của Y học rất nhiều nhà khoa học đã
nghiên cứu về HCTH dần dần làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh, giải phẫu bệnh
và các triệu chứng của bệnh.
Mãi tới tận năm 1950, tế bào học của thận hư mới được công bố sau một
cái chết của bệnh nhân suy thận trong hội chứng thận hư [10,17,18]. Những năm
ngay sau đó ở một số nước đã cho ra đời kim sinh thiết như Đan Mạch, Mỹ và từ
đó đã làm sáng tỏ các dạng mô bệnh học của hội chứng thận hư.
Đồng thời trong những năm 1950 người ta bắt đầu chú ý tới HCTH tiên phát
kháng Corticosteroid với biểu hiện lâm sàng ban đầu của HCTHTP nhưng sau điều
trị 4 – 8 tuần corticoid liều tấn công và dùng liều cao Methylprednisolon bolus 1000
mg/ 1,73m2 cơ thể/48h mà bệnh không thuyên giảm.
Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh cảnh lâm sàng gợi ý HCTH tiên phát

kháng thuốc khi: Tuổi xuất hiện bệnh < 2 tuổi hoặc sau dậy thì, tăng huyết áp
và đái máu[19]. Hoặc sau điều trị thấy thuyên giảm một phần: albumin máu
tăng > 35 g/l nhưng liên tục có protein niệu > 50 mg/kg/ngày và /hoặc tiền sử
thường xuyên tái phát và có vài đợt đã dùng thuốc ức chế miễn dịch khác
ngoài corticoid[10].
Với bệnh nhân HCTHTP kháng thuốc thì khi điều trị corticoid kéo dài
hơn thường gặp dấu hiệu ngộ độc corticoid như: hội chứng Cushing, tăng
huyết áp, đục thuỷ tinh thể, glaucoma, loãng xương, chậm phát triển thể
chất,...[10,20,21].
1.1.2.1 Tại Việt Nam:
- Theo thống kê của Lê Nam Trà và cộng sự tại bệnh viện Nhi trung
ương, trong thời gian 10 năm từ 1981 đến 1990 thấy có 1414 bệnh nhân
HCTH, chiếm 1,7% số bệnh nhân nội trú và chiếm 46,6% tổng số bệnh nhân
của khoa Thận[22].


10

- Tại bệnh viện Nhi Đồng I thành phố Hồ Chí Minh, theo thống kê của
Lê Văn Khoa và Vũ Huy Trụ từ năm 1990 đến năm 1993, trung bình mỗi năm
có khoảng 300 bệnh nhân bị HCTH nhập viện chiếm 0.7% tổng số trẻ nhập
viện và chiếm 38% bệnh nhân nhập viện vì bệnh thận[23].
- Lê Thị Ngọc Dung, thống kê tại bệnh viện Nhi Đồng II, mỗi năm có
khoảng 200 bệnh nhân HCTH, chiếm 4-5% số bệnh nhân toàn viện[24].
- Thống kê trong năm 2015 của Phạm Văn Đếm và cộng sự tại khoa
Thận-Lọc máu bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ trẻ mắc HCTH phải
nằm viện chiếm 35,8% bệnh nhân trong khoa[25].
- Tại Việt Nam năm 1987, Nguyễn Ngọc Sáng đã mô tả đặc điểm lâm
sàng và biến đổi xét nghiệm của HCTHTP thể kháng steroid trong “Nhận xét
về đặc điểm lâm sàng và sinh học qua 52 trường hợp HCTHTP thể kháng

steroid ở trẻ em” cho thấy tỷ lệ bệnh nhân HCTHTP thể kháng steroid là
12,4%[9].
- Năm 2001 theo nghiên cứu của Nguyễn Đức Quang số bệnh nhân
HCTH kháng thưốc tại bệnh viện nhi đồng I là gần 30 trẻ trong một năm[26].
- Năm 2014 Trần Hữu Minh Quân và cộng sự có nghiên cứu về đặc
điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng HCTH kháng steroid tại bệnh viện
Nhi đồng I[27].
- Năm 2015, Phạm Văn Đếm và cộng sự thống kê trong 1 năm cho thấy
trong 458 trẻ mắc HCTH điều trị nội trú tại khoa Thận-Lọc máu bệnh viện
Nhi Trung ương có 258 (chiếm 56,3%) bệnh nhân kháng steroid, bệnh nhân
khởi phát là 64,3%, tỷ lệ kháng thuốc trên bệnh nhân khởi phát là 33,6%[25].
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng [28]
- Phù: xuất hiện tự nhiên hoặc sau một nhiễm khuẩn hô hấp, phù to toàn
thân tiến triển nhanh, phù trắng, mềm, ấn lõm, không đau. Phù hay tái phát và
giảm khi điều trị với corticoid


11

- Số lượng nước tiểu giảm nhưng ít khi vô niệu và không có đái máu
đại thể
- Huyết áp không tăng
- Toàn thân: trẻ mệt mỏi, da trắng xanh , ăn kém
- Xét nghiệm nước tiểu: Protein niệu phần nhiều > 100mg/kg/24 giờ,
protein niệu có tính chọn lọc, hồng cầu hầu như không có hoặc chỉ ở dạng vi
thể nhẹ và nhất thời.
- Xét nghiệm máu:
+ Protid toàn phần giảm nhiều, đa số < 40g/l
+ Điện di protid máu thấy: Albumin máu giảm nhiều (< 25g/l) alpha2
Globulin và bêta Globulin tăng, gama Globulin giảm nhiều vào giai đoạn muộn .

+ Điện di miễn dịch: IgM tăng cao và IgG giảm nhiều nhất là khi bệnh nặng
+ Lipid máu tăng .
+ Công thức máu: Hồng cầu giảm, bạch cầu và tiểu cầu có thể tăng .
+ Tốc độ máu lắng thường tăng trong giờ đầu > 50mm
+ Điện giải đồ: Natri, Kali, Calci thường giảm
+ Ure, Creatinin trong giới hạn bình thường
1.1.4. Điều trị HCTHTP kháng corticoid
1.1.4.1. Điều trị đặc hiệu: Việc điều trị các bệnh nhân này rất khó khăn hầu
hết trong các biện pháp điều trị thì bệnh nhân vẫn được sử dụng Corticoid đơn
độc liều cao hoặc phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác, cho tới nay


12

có nhiều biện pháp được áp dụng như:
•

Điều trị liều cao Methylprednisolon đường tĩnh mạch theo phác đồ của
B.M.Tune và S.A.Mendozza [29]
Bảng 1.1. Phác đồ điều trị liều cao Methylprednisolon đường tĩnh mạch :

Tuần
1-2
3 – 10
11 - 18
19 - 50
51 - 82

Methylprednisolon
Số lần

30mg/kg/lần x 3 lần/tuần
6
30mg/kg/lần x 1 lần/tuần
8
30mg/kg/lần x 1 lần/2 tuần
4
30mg/kg/lần x 1 lần/4 tuần
8
30mg/kg/lần x 1 lần/8 tuần
4

Uống prednisolon
Không
2mg/kg/2 ngày
Giảm dần/ Không
Giảm dần
Giảm dần

Liều methylprednisolon tối đa 1000mg/1,73m2/ngày
•

Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch: Các thuốc này có thể được sử dụng đơn
độc hoặc phối hợp với corticoid trong điều trị HCTH kháng steroid[20,21,
30, 31].
- Nhóm có tác nhân alkyl hóa:
+ Cyclophosphamide (biệt dược Endoxan, Cytosan)
Cyclophosphamide được đưa vào trong điều trị HCTH từ năm 1967.

Nó được coi là thuốc ức chế miễn dịch đầu tiên được đưa vào sử dụng nhằm
làm giảm liều steroid ở những bệnh nhân này. Thuốc có tác dụng tốt đối với

thể kháng một phần đặc biệt là những thể tổn thương tối thiểu. Liều dùng
2,5mg/kg/ngày trong 2-3 tháng. Tổng liều không quá 150mg/kg cho cả đợt
điều trị. Thuốc dùng được cả đường uống và đường tiêm tĩnh mạch với hiệu
lực tương đương nhau.
+ Chlorambucin: Liều 0,2 mg/kg/ngày trong 8 tuần.
Thuốc này ít được lựa chọn do tác dụng phụ còn độc hơn cả
cyclophosphamid: ức chế tuỷ, nhiễm trùng, co giật khu trú. Tác dụng lâu dài
gây ung thư (bạch cầu cấp, u lymphoma) và vô sinh đặc biệt ở trẻ trai. Liều


13

tích luỹ không để quá 10 mg /kg cả đợt điều trị.
- Nhóm ức chế calcineurin
+ Cyclosporin đã được một số tác giả sử dụng trong những năm gần
đây. Biệt dược là Néoral với liều 150 – 200mg/m2/lần x 4 lần.
Trong HCTH kháng steroid Cyclosporin có thể được sử dụng đơn độc
hoặc phối hợp với corticoid
+ Tacrolimus: có tác dụng ức chế các cytokin mạnh hơn và ít gây độc
cho thận hơn so với cyclosporin. Tuy nhiên do đây là một thuốc tương đối
mới nên có rất ít các báo cáo về hiệu quả điều trị của tacrolimus. Ở Việt nam
hiện nay tacrolimus ít được đưa vào trong điều trị HCTH.
- Mycophenolate mofetil (Biệt dược Cellcept) Cellcept được chỉ định
cho bệnh nhân HCTH kháng steroid ít nhạy cảm với các thuốc ức chế miễn
dịch thông thường như cyclophosphamide hay cyclosporin. Liều dùng của
cellcept là 30 - 40mg/kg/ngày,uống ngày 2 lần, dùng trong 3 – 6 tháng sau đó
có thể duy trì trong 6 tháng. Cellcept thường được điều trị phối hợp với
corticoid.
•

Ngoài ra còn các phương pháp điều trị khác như:
Dùng ACTH, Phối hợp corticoid với levamisole, Phương pháp tách

huyết tương cũng được sử dụng trong điều trị HCTH kháng thuốc.
1.1.4.2.Điều trị triệu chứng[28]
- Phù: Hạn chế muối và nước trong giai đoạn phù, dùng lợi tiểu, truyền
albumin khi có chỉ định
- Điều trị tắc mạch: Khuyến khích bệnh nhân vận động, tránh cô đặc máu
và điều trị sớm nhiễm khuẩn và giảm khối lượng tuần hoàn, dự phòng bằng
Lovenox nếu cần. Khi có tắc mạch thì dùng Heparin với liều 200300UI/kg/ngày chia làm 2 lần.


14

- Nhiễm khuẩn: Dự phòng nhiễm khuẩn do phế cầu với Penicillin uống
thường được chỉ định cho trẻ em trong điều trị corticoid giai đoạn đầu. Điều
trị kháng sinh khi có nhiễm khuẩn. Nên tiêm phòng cúm , thủy đậu, phế cầu…
không dùng sống giảm động lực khi đang dùng thuốc giảm miễn dịch
- Tăng huyết áp: có thể dùng nhóm beta blocker, nhóm ức chế men
chuyển, nhóm chẹn kênh canxi
- Điều trị khác: Điều trị tăng lipid máu, bổ sung các yếu tố vi lượng (sắt,
kẽm…), vitamin D và Canxi.
1.2. Hội chứng Cushing và suy tuyến thượng thận do thuốc:
1.2.1. Các tác dụng phụ khi dùng corticoid kéo dài
Sau khi ứng dụng GC vào điều trị không lâu, người ta đã nhận ra GC có
nhiều tác dụng phụ và khi sử dụng cần xem xét và cân nhắc. GC có ảnh
hưởng xấu đến mọi cơ quan trong cơ thể và gây ức chế trục dưới đồi yên
thượng thận là vấn đề đe doạ tính mạng người bệnh [32.33].
Danowski thấy sự thay đổi nhân cách, trứng cá, thâm tím da, béo phì,
tăng huyết áp, phù, tăng đường huyết có thể biến mất sau khi ngừng GC.

Nhưng những tác dụng phụ khác như loãng xương, rạn da, đái tháo đường thì
thường khó hồi phục hoặc hồi phục chậm [34].
Hollister nêu ra hai loại tác dụng phụ của GC [35].
+ Loại thứ nhất là những tác dụng phụ thường gặp, đặc biệt khi sử dụng
kéo dài, đó là những thay đổi hình thể, rạn da., loãng xương, bệnh cơ do
steroid, đục thuỷ tinh thể, chậm phát triển ở trẻ em.
+ Loại thứ 2: là tác dụng phụ có thể có ở bệnh nhân này mà không có ở
bệnh nhân khác như: loét dạ dày-tá tràng, tăng huyết áp, giảm dung nạp
Glucose, bội nhiễm, rối loạn tâm thần, hoại tử vô khuẩn.


15

Bảng 1.2: Các tác dụng phụ của GC [36].
Đục thuỷ tinh thể dưới bao sau, tăng áp lực nội nhãn và

Mắt

glaucoma
Cao huyết áp, suy tim xung huyết.
Loét dạ dày, viêm tuỵ cấp.
- Béo thân, mặt tròn, tập trung mỡ ở thượng đòn, cổ trâu,

Tim mạch
Tiêu hoá

trung thất rộng, gan to do nhiễm mỡ gan.
Nội

tiết

-

chuyển hoá

- Trứng cá, rậm lông, bất lực, rối loạn kinh nguyệt
- Chậm phát triển ở trẻ em
- Tăng đường huyết, đái tháo đường, tăng mỡ máu.
- Giữ muối, hạ kali máu, kiềm chuyển hoá.
- Suy thượng thận thứ phát.
Bệnh cơ, loãng xương, hoại tử vô mạch đặc biệt đầu xương

Cơ xương

đùi và các xương khác.
Co giật, tăng áp lực nội sọ lành tính (giả u não), thay đổi

Tâm thần kinh
Da liễu
Miễn

dịch

nhiễm khuẩn

-

nhân cách
Mặt đỏ, da mỏng dễ chảy máu, rạn da, chậm liền vết thương
Ức chế mẫn cảm chậm, tăng bạch hầu trung tính, giảm bạch

cầu mono, lympho, giảm đáp ứng viêm.
Nhạy cảm với nhiễm khuẩn

1.2.2. Khái niệm HC Cushing
Hội chứng Cushing là một bệnh gây nên bởi sản xuất quá nhiều
Cortisol hoặc dùng quá nhiều Cortisol hay các GC tương tự hormone.
Khi Cortisol được tuyến thượng thận sản xuất ra quá nhiều hoặc dùng
quá nhiều để điều trị các bệnh khác thì những thay đổi sẽ xảy ra ở hầu hết các
mô và cơ quan của cơ thể. Tập hợp tất cả các thay đổi này gọi là hội chứng
Cushing. Bác sỹ Harvey Cushing lần đầu tiên mô tả một phụ nữ có các biểu


16

hiện và triệu chứng của hội chứng này do sản xuất quá nhiều ACTH của tuyến
yên vào năm 1912. Nhưng đến năm 1932, ông mới tìm ra được mối liên quan
giữa sự bất thường của tuyến yên với sự sản xuất quá nhiều Cortisol [37].
1.2.3. Lịch sử phát hiện bệnh:
Biểu hiện lâm sàng của rối loạn chức năng vỏ tuyến thượng thận đã được
chú ý từ hơn 100 năm nay do thay đổi hình thể biểu hiện rất đặc biệt: mặt tròn
đỏ, rậm lông, béo chủ yếu ở mặt, cổ, ngực, bụng, chân tay gầy yếu. Từ xa xưa
ở Châu Âu, những người mắc bệnh này được gọi là những người kì lạ
(curiosistes).
Năm 1890 Addison là người đầu tiên đề cập đến một khối u tuyến
thượng thận phát hiện được khi mổ tử thi một bệnh nhân nữ. Năm 1890 thông
báo tiếp một bệnh nhân nữ có triệu chứng béo bụng, có nhiều vết rạn da đỏ
tím, rậm lông toàn thân, mổ tử thi thấy tuyến thượng thận 2 bên to bất
thường[37, 38].
Năm 1898 Battin thông báo một bệnh nhân tử vong, kết quả mổ tử thi
thấy một khối u tuyến thượng thận bên trái.

Năm 1900 Blacker báo cáo một bệnh nhân cao huyết áp tử vong do xuất
huyết não. Phát hiện khối u tuyến thượng thận khi mổ tử thi.
Năm 1901 Liddle lần đầu tiên báo cáo một bệnh án một bệnh nhân nữ có
biểu hiện lâm sàng là tăng cân nhanh, mất kinh, có vết rạn da, rậm lông. Mổ
tử thi thấy khối u tuyến thượng thận trái to và xuất huyết trong khối u.
Năm 1911-1912 Glyn khi nghiên cứu bệnh án và kết quả mổ tử thi một
bệnh nhân nữ, ông nhận thấy có mối liên quan giữa khối u tuyến thượng thận
và tuyến sinh dục được gọi là hội chứng sinh dục thượng thận.
Khi quan sát biểu hiện lâm sàng và kết quả mổ tử thi năm 1912 Havey
Cushing lần đầu tiên mô tả các triệu chứng lâm sàng và phát hiện khối u của
tế bào thùy trước tuyến yên ở một bệnh nhân nữ bị quá sản tuyến thượng thận


17

và từ đó bệnh này mang tên ông: bệnh Cushing (Cushing’s disease).
Năm 1913 Sicard và Reilly là những người đầu tiên đề cập tới nguyên
nhân gây ra các biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân bị Cushing là do trung não –
yên và đề nghị có thể điều trị tia xạ vào vùng tuyến yên.
Năm 1915 Anderson báo cáo một trường hợp quá sản tuyến thượng thận
2 bên gây một số biểu hiện lâm sàng của hội chứng sinh dục – thượng thận là
do u của thùy trước tuyến yên.
Năm 1926 Weber và Parker là những người đầu tiên nhuộm tế bào khối u
tuyến yên thu được khi mổ tử thi và thấy tế bào khối u tuyến yên ưa kiềm.
Ông kết luận: Khối u tế bào ưa kiềm của thùy trước tuyến yên gây ra bệnh
Cushing.
Năm 1931 Teel báo cáo một bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng bệnh
Cushing có u của tế bào ưa kiềm thùy trước tuyến yên.
Năm 1932 Harvey Cushing lần đầu tiên tập hợp 14 bệnh án gồm 12 nữ
và 2 nam, mô tả tỉ mỉ các biểu hiện lâm sàng của bệnh khi mổ tử thi. Từ năm

1913-1932 thấy 11 bệnh nhân có khối u tuyến yên và một bệnh nhân không có
khối u. Ông kết luận: u của tế bào tuyến yên là nguyên nhân gây bệnh và
được gọi là bệnh Cushing.
Năm 1936 Grand thấy bệnh nhân bị bệnh Cushing có rối loạn canxi và
photpho trong máu và cho rằng rối loạn này gây bệnh lý về xương trong bệnh
Cushing.
Năm 1937 Bland nghiên cứu 42 trường hợp bị bệnh Cushing chỉ thấy
khoảng 50% bệnh nhân có u tuyến yên và một số bệnh nhân có u tuyến
thượng thận một bên mà không có u tuyến yên.
Năm 1937-1938 Lawrene công bố kết quả nghiên cứu 4 bệnh nhân có
biểu hiện lâm sàng bệnh Cushing nhưng không có u tuyến yên, chỉ có khối u
tuyến thượng thận đơn thuần. Để phân biệt với bệnh Cushing do u tuyến yên,


18

ông gọi là hội chứng Cushing. Từ đó tới nay, thuật ngữ này được sử dụng để
chỉ những bệnh nhân có khối u tuyến thượng thận không do u tuyến yên.
Năm 1949 Huble công bố một trường hợp có biểu hiện lâm sàng hội
chứng Cushing bị ung thư tuyến ức. tiếp sau đó một loạt các tác giả khác đã
nêu các trường hợp tương tự.
Thorene 1952, Kowatch 1957 nêu lên những rối loạn hormon và hội
chứng Cushing bị ung thư phổi và ung thư tụy. Những trường hợp này được
gọi là HC Cushing cận ung thư hay hội chứng ACTH ngoại sinh.
Năm 1960 Lidle nghiên cứu về điều hòa hormon trục tuyến yên – TTT
và dùng nghiệm pháp ức chế Dexamethasone để phân biệt nguyên nhân trong
hội chứng Cushing. Ông cho rằng thuật ngữ bệnh Cushing chỉ nên áp dụng
với những trường hợp có u tuyến yên.
Năm 1949 Kelldal, Scarett và Richstein lần đầu tiên tổng hợp được Cortisone,
sau đó Hench và cộng sự đã công bố tác dụng điều trị của GC trong bệnh

khớp và các bệnh khác. Kể từ đó GC đã được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng.
Việc sử dụng GC kéo dài đặc biệt là khi lạm dụng thuốc đã mang lại một số
tác dụng không mong muốn. Trong đó tác dụng không mong muốn điển hình
là các mức độ khác nhau của hội chứng Cushing[39].
Tóm lại, hội chứng Cushing đã được nghiên cứu trên 100 năm, nhưng
khoảng 50 năm gần đây sự hiểu biết của chúng ta về sinh lý, sinh hóa TTT,
tuyến yên và vùng dưới đồi mới được mở rộng. Đặc biệt là sự tiến bộ về các
phương pháp thăm dò hình thể tuyến. Từ đó mở ra thời kì mới của xét nghiệm
đặc hiệu trong chẩn đoán và phương pháp thăm dò hình thể tuyến hiện đại:
siêu âm, chụp cắt lớp điện toán (CT), chụp cộng hưởng từ hạt nhân (MRI)
giúp cho chẩn đoán chính xác cường chức năng tuyến và điều trị có hiệu quả.


19

1.2.4 Vài nét về chuyển hóa, tác dụng của cortisol trong cơ thể:
1.2.4.1. Sinh tổng hợp cortisol
Vỏ tuyến thượng thận gồm 3 vùng. Vùng cầu nằm phía ngoài tiết ra
Adosteron có tác dụng chuyển hóa muối nước. Vùng bó nằm ở giữa và vùng
lưới nằm phía trong cùng sát tủy thượng thận, cả hai vùng này bài tiết
Cortisol, các hormone GC khác và androgen [40,41].
Các hormone vỏ TTT đều được tổng hợp từ nững mẩu Acetat theo con
đường cholesterol, qua chặng trung gian là pregnenlon và progesteron rồi
được hydroxyl hóa ở một vài vị trí để tạo thành các hormone.
Dựa vào các cấu tạo và tác dụng chính các hormone vỏ TTT được phân
thành ba nhóm, trong đó có hai nhóm đóng vai trò quan trọng là nhóm
hormone chuyển hóa đường hay GC mà quan trọng nhất là Cortisol và nhóm
hormone vỏ chuyển hóa muối nước đại diện là Aldosteron[42,43].
Nhóm GC gồm có Cortisol, Cortisone và Corticosteron. Cortisol hay
hydrocortisol (hay hợp chất F của Kendall) tác dụng mạnh chiếm 95% tổng

hoạt tính. Cortisone là một dẫn chất được hình thành từ Cortisol (hay hợp chất
của Kendall). Corticosteron là loại tác dụng yếu chiếm 4% tổng hoạt tính.


20

Sơ đồ sinh tổng hợp hormon vỏ thượng thận [44]
Acetat
Cholesterol
Pregnenolon

Progesteron

17-OH
pregnenolon

11 deoxycorticosteron

17-OH

Dehydroepiandrosteron

Testosteron

progesteron

21-βhydroxylase

21-βhydroxylase

Aldosteron

Cortisol

Estradiol

1.2.4.2 Chuyển hóa, tác dụng của cortisol
a, Chuyển hóa :
Cortisol được tiết ra hàng ngày khoảng 15 – 30 mg (40 – 80 µmol) theo
nhịp ngày đêm. Trong máu 80% Cortisol gắn với α – Globulin transcortin,
10% gắn với albumin, 10% còn lại ở trạng thái tự do có hoạt tính sinh
học[45].
Ở mô đích, Cortisol tác dụng và bị phá hủy trong vòng một đến hai giờ.


21

Cortisol bị thoái hóa chủ yếu ở gan tạo thành glucuronid hoặc một lượng nhỏ
dưới dạng sulfat, 25% các dạng này được bài tiết qua mật rồi theo phân ra
ngoài. 75% lượng còn lại đào thải qua nước tiểu. Theo Trịnh Minh Châu và
Phạm Thị Minh Đức nồng độ Cortisol ở người Việt Nam trưởng thành khoảng
từ 150 – 160 nmol/l[40].
b, Tác dụng: [40,46,47]
- Tác dụng lên chuyển hóa glucid:
+ Tăng tạo đường mới ở gan: glucocorticoid kích thích enzym
phospho-enol-pyruvat-carboxykinaza và gluco-6-phosphataza ở gan, enzym
này hoạt hóa quá trình tân sinh đường từ acid amin. Glucocorticoid cũng kích
thích hoạt tính của enzym glycogen synthetaza nên làm tăng sự tổng hợp
glycogen ở gan. Mặt khác glucocorticoid làm tăng đáp ứng của gan với các
hormon như glucagon, catecholamin và cũng tăng sự phóng thích các cơ chất

từ mô ngoại vi.
+ Giảm tiêu thụ glucose ở tế bào: Cortisol làm giảm nhẹ mức tiêu thụ
glucose của tế bào trên khắp mọi nơi trong cơ thể do ức chế sự thu nạp
glucose. Tác dụng này cùng với các hậu quả khác làm tăng tiết insulin khi có
cường glucocorticoid.
- Tác dụng lên chuyển hóa protein
+ Giảm protein của tế bào: Cortisol một mặt làm tăng thoái hóa protein
ở tế bào mặt khác lại làm giảm sinh tổng hợp protein ở các tế bào trong cơ thể
trừ tế bào gan.
+ Tăng vận chuyển acid amin vào tế bào gan đồng thời làm tăng hàm
lượng của các men tham gia vào quá trình sinh tổng hợp protein ở gan.
+ Tăng nồng độ acid amin huyết tương đồng thời làm giảm vận chuyển
acid amin vào tế bào trừ gan.
- Tác dụng lên chuyển hóa lipid


22

+ Tăng thoái hóa lipid ở các mô mỡ do đó làm tăng nồng độ acid béo tự
do trong huyết tương.
+ Tăng oxy hóa acid béo tự do ở tế bào để tạo năng lượng.
Mặc dù glucocorticoid có tác dụng ly giải mô mỡ nhưng cường
glucocorticoid lại đưa đến tình trạng lắng đọng mỡ. Tăng lắng đọng mô mỡ có
thể do glucocorticoid làm ăn ngon miệng hơn và tăng insulin máu (insulin có
tác dụng kích thích sự tổng hợp mô mỡ).
- Tác dụng chống stress: trong tình trạng strees, ngay lập tức nồng độ ACTH
tăng trong máu, sau đó vài phút sự bài tiết cortisol cũng tăng lên nhờ đó mà
có thể chống lại được các strees. Cơ chế chống strees của cortisol vẫn chưa rõ.
Người ta cho rằng có lẽ cortisol huy động nhanh chóng nguồn acid amin và
mỡ dự trữ để cung cấp năng lượng và nguyên liệu cho việc tổng hợp các chất

khác bao gồm glucose là chất rất cần cho tế bào hoặc một số hợp chất như
purin, pyrimidin, creatin phosphat là những chất rất cần cho sự duy trì đời
sống tế bào và sinh sản các tế bào mới. Một giả thuyết khác lại cho rằng
cortisol làm tăng vận chuyển nhanh dịch vào hệ thống mạch nên giúp cơ thể
chống lại tình trạng sốc.
- Tác dụng chống viêm
+ Cortisol làm vững bền màng lysosom. Hầu hết các enzym phân giải
protein được giải phóng ra từ mô viêm và làm tăng phản ứng viêm đều được
dự trữ trong các lysosom.
+ Cortisol ức chế enzym phospholipase A2 là enzym tham gia trong
quá trình sinh tổng hợp prostaglandin, leukotrien do vậy gây ra giãn mạch,
tăng nhiệt độ, tăng tính thấm mao mạch.
- Tác dụng chống dị ứng: do có tác dụng ức chế giải phóng histamin nên làm
giảm hiện tượng dị ứng.
- Tác dụng lên các tế bào máu và hệ thống miễn dịch


23

+ Làm giảm bạch cầu ưa toan và bạch cầu lympho chủ yếu do tăng di
chuyển các tế bào này ra khỏi mạch máu. Đối với bạch cầu đa nhân trung tính
glucocorticoid làm tăng bạch cầu đa nhân trong máu bằng cách tăng phóng
thích bạch cầu đa nhân từ tủy xương, tăng thời gian bán hủy của bạch cầu đa
nhân lưu thông, giảm sự di chuyển của các tế bào này ra khỏi mạch máu.
Trong suy thượng thận sẽ giảm đa nhân trung tính, tăng lympho bào, đơn bào,
tế bào ái toan.
+ Làm giảm sự di chuyển các tế bào viêm (đa nhân trung tính, đơn bào,
lympho bào) đến vùng bị thương. Có lẽ đây là cơ chế chính của tác dụng
kháng viêm và tăng nhạy cảm đối với tình trạng nhiễm trùng.
+ Làm giảm kích thước các mô lympho trong cơ thể như giảm kích

thước hạch tuyến ức.
+ Làm giảm sản xuất lympho T và các kháng thể.
+ Làm tăng sản sinh hồng cầu. Trong Addison thường có thiếu máu.
- Tác dụng lên các tuyến nội tiết khác
+ Nồng độ cortisol tăng sẽ làm giảm sự chuyển T4 thành T3 và làm
tăng sự chuyển ngược lại từ T3 thành T4.
+ Cortisol có tác dụng ức chế sự đáp ứng của các tế bào sản xuất
hormon hướng sinh dục của tuyến yên với GnRH của vùng dưới đồi do đó
làm giảm nồng độ hormon sinh dục ở cả hai giới.
- Chuyển hóa nước và điện giải :
+ Làm ứ muối đã tái hấp thu ở ống thận, làm giảm kali máu vì làm ống
thận tăng tiết kali.
+ Vai trò của cortisol đối kháng với ADH.
- Các tác dụng khác:
+ Tăng bài tiết HCl của dịch vị dạ dày.
+ Nồng độ cortisol tăng có thể tăng áp lực nhãn cầu.
+ Khi nồng độ cortisol tăng nó sẽ ức chế sự hình thành xương bằng
cách giảm tăng sinh tế bào, giảm sinh tổng hợp RNA, protein, collagen của


24

xương. Ngoài ra glucocorticoid cộng hưởng tác dụng của hormon cận giáp do
đó góp phần làm tiêu xương.
+Cường glucocorticoid làm giảm hấp thu calci ở ruột, tăng thải calci
qua đường nước tiểu, giảm thành lập xương, tăng hủy xương đưa đến giảm
thiểu mô xương.
+Glucocorticoid vào não dễ dàng. Tác dụng sinh lý của glucocorticoid lên
hệ thần kinh không rõ nhưng tăng hoặc giảm có thể gây ảnh hưởng lên hành vi
và chức năng nhận thức. Bệnh nhân addison thường vô cảm, trầm cảm.

c, Điều hòa bài tiết cortisol [40]:
Cortisol được bài tiết nhiều hay ít tùy thuộc vào nồng độ ACTH của
tuyến yên. Nếu nồng độ ACTH tăng thì cortisol sẽ được bài tiết nhiều ngược
lại nồng độ ACTH giảm thì lượng bài tiết cortisol cũng giảm. Nhịp bài tiết
cortisol tương ứng với nhịp bài tiết ACTH.
Nồng độ cortisol máu cao sẽ ức chế tuyến yên bài tiết ACTH và ức chế
vùng dưới đồi bài tiết CRH và ngược lại.
1.2.5. Các loại Glucocorticoid thường dùng :

Hình 2.1 : Cấu trúc phân tử của Corticotesoid tự nhiên và tổng hợp [45]
Bảng1.3 : Các loại GC tổng hợp hay dùng [4, 49]


25

Thời gian tác dụng

Glucocorticoid

Liều tương Hoạt tính

Ngắn

Cortisone

đương (mg)
25

(t1/2: 8-12h)

Cortisol
Prednisone

20
5

1
0,8

Trung bình

Prednisolone

5

0,8

Methylprednisolone

4

0,5

Triamcinolone
Paramethasone

4
2

0

0

Dexamethasone

0,75

0

Betamethasone

0,6

0

(t1/2: 12-36h)

Dài
(t1/2: 36-72h)

giữ muối
0,8

1.2.6.Chẩn đoán hội chứng Cushing do thuốc
* Lâm sàng [2,50]
Hội chứng Cushing do thuốc gây ra nói chung có các biểu hiện trên lâm
sàng giống HC Cushing tự phát ( HC Cushing do nguyên nhân tuyến yên,
thượng thận, sự tăng tiết ACTH ở ngoài tuyến yên).
Biểu hiện lâm sàng của HC Cushing phản ánh tác dụng sinh học của GC
gây ảnh hưởng rất nhiều tới tổ chức và hệ thống cơ quan của cơ thể như: hình
thể, tâm thần kinh hành vi, tổ chức dưới da và tổ chức mỡ, hệ thống cơ

xương…
Biểu hiện ở trẻ :
- Dấu hiệu ban đầu là tăng cân nhanh thường > 90 bách phân vị.
- Có sự phân bố mỡ vào vùng trung tâm, thượng đòn, sau cổ tạo nên hình
ảnh bướu trâu, ở má làm mặt tròn như mặt trăng. Bụng nhiều mỡ trong khi
chân tay gầy.
- Chậm tăng trưởng. Đường tăng trưởng đi xuống ở 80% bệnh nhân ở
thời điểm chẩn đoán.