KẾT QUẢ điều TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG ở TRẺ EM bị hội CHỨNG TURNER tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.06 MB, 81 trang )
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
PHẠM THỊ NHƯ HOA
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMON
TĂNG TRƯỞNG Ở TRẺ EM BỊ HỘI CHỨNG TURNER
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II
HÀ NỘI - 2019
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
PHẠM THỊ NHƯ HOA
KếT QUả ĐIềU TRị HORMON
TĂNG TRƯởNG ở TRẻ EM Bị HộI CHứNG
TURNER
TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh: Nhi khoa
Mó số: 62721645
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
1. TS Bùi Phương Thảo
2. PGSTS. Nguyễn Phú Đạt
HÀ NỘI - 2019
LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn, em đã nhận
được sự giúp đỡ tận tình của các thầy cơ, các anh chị và các bạn đồng nghiệp.
Đặc biệt em muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến :
Hai thầy TS Bùi Phương Thảo và PGS.TS Nguyễn Phú Đạt, các thầy đã
tận tình hướng dẫn, giúp đỡ động viên tơi trong suốt q trình học tập, đồng
thời ln cùng tơi giải quyết những khó khăn vướng mắc trong q trình thực
hiện luận văn.
Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Vũ Chí Dũng, Trưởng khoa
Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền, đã luôn động viên, nhắc nhở, tạo điều kiện
tối ưu cho tơi trong q trình làm luận văn.
Tơi xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu, Phòng quản
lý đào tạo Sau đại học và các thầy cô trong bộ môn Nhi trường Đại học Y Hà
Nội, hội đồng thông qua đề cương luận văn, đã tạo điều kiện tốt nhất cho em
học tập, làm việc và đặc biệt trong suốt q trình làm luận văn.
Tơi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân và gia đình bệnh nhân,
đã đóng góp phần khơng nhỏ cho sự thành cơng luận văn của tơi, gia đình đã
hợp tác tốt trong suốt quá trình khám bệnh, theo dõi và điều trị.
Em xin cảm ơn những tình cảm, lời động viên, những hy sinh của gia
đình dành cho em trong những ngày tháng học tập và nghiên cứu đầy gian
khó và nhiều kỷ niệm.
Em xin chân thành cảm ơn.
Hà Nội, ngày
tháng
Học viên
Phạm Thị Như Hoa
năm 2019
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phạm Thị Như Hoa, bác sỹ chuyên khoa II khóa 31, trường Đại
học Y Hà Nội, chuyên nghành Nhi khoa:
Tôi xin cam đoan các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu là hồn tồn
chính xác, trung thực và khách quan.
Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày
tháng
năm 2019
Học viên
Phạm Thị Như Hoa
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ADN:
Acid deoxyribo nuclecic
AFP:
Alpha fetoprotein
BVNTƯ:
Bệnh viện Nhi Trung ương
DFRX:
Drosophila facet related to X
(Gen Drosophila liên quan tới nhiễm sắc thể X)
FISH:
Fluorescent in situ hybridization (Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang)
FSH:
Follicle-stimulating hormone (Hormon kích thích nang trứng)
FT4:
Free thyroxin (Thyroxin tự do)
HCG:
Human chorionic gonadotropin (Gonadotropin màng đệm của người)
HLA:
Human lecocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu người)
IGF:
Insulin-like growth factor (Yếu tố tăng trưởng giống insulin)
KN:
Kháng nguyên
KT:
Kháng thể
LH:
Luteinizing hormone (Hormon kích thích hồng thể)
i(X):
Isochromosome X (Đẳng nhiễm sắc thể X)
MRI:
Magnetic resonance imaging (Hình ảnh cộng hưởng từ)
NST:
Nhiễm sắc thể
PCR:
Polymerase chaine reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi)
PHMD:
Phức hợp miễn dịch
RLCT:
Rối loạn cấu trúc
SHOX:
Short stature homeobox (Gen tầm vóc thấp)
SRY:
Sex region on the chromosome Y
(Vùng quyết định giới tính trên nhiễm sắc thể Y)
TDF:
Testis determining factor (Gen biệt hóa tinh hồn)
TSH:
Thyroid-stimulating hormone (Hormon kích thích tuyến giáp)
T3:
Triiodothyronin
T4:
Tetraiodothyronin (thyroxin)
uE3:
Unconjugated estriol (Estriol không liên hợp)
Xm:
Nhiễm sắc thể X nhận từ mẹ
Xp:
Nhiễm sắc thể X nhận từ bố
r(X):
Ring X chromosome (Nhiễm sắc thể X vòng)
GH:
Growth hormon (Hormon tăng trưởng)
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...........................................................................................................................................................1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN....................................................................................................................................3
1.1. Lịch sử nghiên cứu về hội chứng Turner.................................................3
1.2. Cơ chế bệnh sinh......................................................................................4
1.2.1. Nhiễm sắc thể X...............................................................................4
1.2.2. Vai trò nhiễm sắc thể X trong hội chứng Turner.............................5
1.2.3. Cơ chế hình thành thể đơn nhiễm....................................................6
1.2.4. Cơ chế hình thành thể khảm............................................................8
1.2.5. Cơ chế hình thành thể rối loạn cấu trúc........................................10
1.3. Lâm sàng................................................................................................10
1.4. Cận lâm sàng..........................................................................................12
1.5. Điều trị...................................................................................................12
1.5.1. Điều trị, can thiệp trước sinh.........................................................12
1.5.2. Điều trị tăng chiều cao bằng hormon tăng trưởng tái tổ hợp........13
Hormon tăng trưởng và phát triển chiều cao, cân nặng.........................13
Hormon tăng trưởng làm phát triển chiều dài xương theo 2 cơ chế: cơ
chế trực tiếp dưới tác động của GH và cơ chế gián tiếp của IGF1
chủ yếu do gan sản xuất dưới tác động của GH. Hệ thống GHIGF1 điều chỉnh sự phát triển xương theo chiều dọc tại sụn tiếp
hợp. Các tác giả trên thế giới cho rằng GH tác động chủ yếu ở
vùng sụn dự trữ của IGF1 sẽ liên quan đến vùng tăng sinh. Tuy
nhiên chưa có những nghiên cứu cung cấp các bằng chứng đủ
mạnh chứng minh giả thuyết trên..................................................13
Giai đoạn đầu sau khi ra đời, dinh dưỡng đóng vai trị quan trọng để
phát triển trong những tháng đầu tiên ngay cả khi sự tiết GH của
tuyến yên là bình thường. Sau khi sinh sự tăng trưởng tiếp tục
tương tự như trong tử cung, mặc dù GH được bài tiết theo xung đã
diễn ra ngay sau sinh. Tốc độ tăng trưởng cao kéo dài tới khi trẻ
6-10 tháng, sau đó tốc độ tăng trưởng chậm lại. Các yếu tố chính
ảnh hưởng đến tốc độ tăng trưởng trong năm đầu tiên của cuộc
đời bao gồm yếu tố dinh dưỡng (trục insulin-glucose-IGF1) và
hormon tuyến giáp.........................................................................14
Hormon tăng trưởng và cân nặng...........................................................14
Hormon tăng trưởng khơng chỉ có tác dụng tăng chiều cao, nó cịn ảnh
hưởng đến thành phần cơ thể, GH gây ra sự phân giải mỡ và thiếu
hụt GH gây ra tình trạng thừa cân ở trẻ em và người lớn. Sự bài
tiết GH bị suy giảm dẫn đến sự thay đổi cấu trúc cơ thể bao gồm
tỷ lệ mô mỡ tăng lên so với khối dẫn đến sự thay đổi cấu trúc cơ
thể bao gồm tỷ lệ mô mỡ tăng lên so với khối lượng cơ thể của cơ
thể. Do đó, điều trị GH được khuyến cáo cho nhiều chỉ định khác
nhau bao gồm: GHD, hội chứng Turner, nhỏ đối với tuổi thai và
hội chứng cơ thể Prader Willi… Bên cạnh mục đích tăng chiều
cao nhưng cũng để cải thiện cấu trúc cơ thể.................................14
1.5.3. Điều trị bằng hormon nữ thay thế.................................................21
1.5.4. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị hormon tăng trưởng ở
bệnh nhân mắc hội chứng Turner..................................................24
1.6. Nghiên cứu điều trị hormon tăng trưởng tại Việt Nam..........................27
CHƯƠNG 2............................................................................................................................................................28
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................................................28
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................28
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.......................................................................28
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................28
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................28
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................28
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu.................................................................28
2.2.3. Các biến số, chỉ số nghiên cứu......................................................29
2.2.4. Phương pháp và công cụ thu thập số liệu......................................29
33
2.5. Nhập và xử lý số liệu.............................................................................34
2.5.1. Nhập số liệu...................................................................................34
2.5.2. Phương pháp xử lý số liệu.............................................................34
2.5.3. Sai số và khống chế sai số.............................................................34
2.6. Vấn đề đạo đức y học trong nghiên cứu................................................34
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................................................................36
TRONG THỜI GIAN TỪ 01/08/2018 ĐẾN 31/07/2019 THU THẬP ĐƯỢC 49 TRẺ MẮC HỘI
CHỨNG TURNER ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG TÁI TỔ HỢP TẠI KHOA NỘI
TIẾT - CHUYỂN HÓA - DI TRUYỀN BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG KẾT QUẢ THU ĐƯỢC:..36
3.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu..................................................36
3.1.1. Phân bố tuổi chẩn đoán và tuổi được điều trị của bệnh nhi nghiên
cứu..................................................................................................36
3.1.2. Phân bố lứa tuổi của bệnh nhi tại thời điểm nghiên cứu..............37
3.1.3. Phân bố kiểu karyotype của bệnh nhi nghiên cứu........................37
3.2. Hiệu quả điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ em bị hội chứng Turner....38
3.2.1. Phân bố thời gian điều trị của bệnh nhi nghiên cứu.....................38
3.2.2. Thay đổi chiều cao sau các năm điều trị.......................................38
3.2.3.Thay đổi chiều cao qua mỗi năm điều trị theo lứa tuổi.................39
3.2.4. Thay đổi cân nặng của bệnh nhi nghiên cứu qua các năm điều trị
........................................................................................................39
3.2.5.Thay đổi cân nặng qua mỗi năm điều trị theo lứa tuổi..................40
3.2.6. Thay đổi IGF1 của bệnh nhi nghiên cứu qua các năm điều trị.....40
3.2.7. Tác dụng không mong muốn của điều trị hormon tăng trưởng tái
tổ hợp.............................................................................................40
Tác dụng không mong muốn........................................................................41
Số lượng........................................................................................................41
Tỷ lệ (%).......................................................................................................41
Đau đầu.........................................................................................................41
6
41
12,2 41
Đau khớp.......................................................................................................41
1
41
2,0 41
3.3. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị hormon tăng trưởng.........41
3.3.1. Mối liên quan giữa SD chiều cao theo thời gian điều trị và lứa tuổi
........................................................................................................41
3.3.2. Mối liên quan giữa SD cân nặng theo thời gian điều trị...............41
3.3.3. Sự thay đổi BMI theo thời gian điều trị........................................42
3.3.4. Mối liên quan giữa SD chiều cao với kiểu karyotype theo thời
gian điều trị....................................................................................43
3.3.5. Liên quan giữa tuổi xương với thay đổi chiều cao sau 1 năm điều
trị....................................................................................................43
3.3.6. Mối liên quan giữa liều lượng hormon tăng trưởng sử dụng và
thay đổi chiều cao theo thời gian..................................................44
3.3.7. Mối liên quan giữa liều lượng hormon tăng trưởng sử dụng và
thay đổi cân nặng theo thời gian điều trị.......................................44
3.3.8.Mối liên quan giữa mức độ tuân thủ điều trị và thay đổi chiều cao
theo thời gian.................................................................................45
3.3.9. Mối liên quan giữa mức độ tuân thủ điều trị và thay đổi cân nặng
theo thời gian.................................................................................45
CHƯƠNG 4............................................................................................................................................................45
BÀN LUẬN.............................................................................................................................................................46
4.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu..................................................46
4.1.1. Tuổi bắt đầu chẩn đoán và điều trị................................................46
4.1.2. Phân bố kiểu karyotype của bệnh nhi nghiên cứu........................47
4.2. Kết quả điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ bị hội chứng Turner............47
4.2.1. Thời gian điều trị...........................................................................47
4.2.2. Thay đổi chiều cao của bệnh nhi hội chứng Turner qua các thời
điểm điều trị...................................................................................48
4.2.3. Thay đổi cân nặng của bệnh nhân bị hội chứng Turner qua các
thời điểm điều trị...........................................................................49
4.2.4. Sự thay đổi nồng độ IGF1 sau khi điều trị....................................50
4.3. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị hormon tăng trưởng.........51
4.3.1. Tuổi điều trị....................................................................................51
4.3.2 . Kiểu Karyotype điều trị................................................................52
4.3.3. Liên quan giữa tuổi xương với biến đổi chiều cao sau 1 năm điều
trị....................................................................................................52
4.3.4. Liều lượng hormon tăng trưởng....................................................53
4.3.5. Mối liên quan giữa liều lượng hormon tăng trưởng sử dụng thay
đổi cân nặng theo thời gian...........................................................53
4.3.6 .Mối liên quan giữa mức độ tuân thủ điều trị và biến đổi chiều cao
theo thời gian.................................................................................54
4.4. Một số hạn chế của đề tài......................................................................55
KẾT LUẬN.............................................................................................................................................................56
- Đa số trẻ được điều trị GH tại thời điểm chẩn đoán với tuổi trung bình
là 8 tuổi..........................................................................................56
- Chiều cao tăng tốt nhất trong 3 năm đầu điều trị, và giảm dần theo thời
gian điều trị....................................................................................56
- Mức độ chậm tăng trưởng chiều cao theo chỉ số SDS giảm qua các
năm điều trị tiến dần tới trị số bình thường theo tuổi...................56
- Hormon tăng trưởng tái tổ hợp an tồn trong điều trị hội chứng Turner,
khơng gặp tác dụng khơng mong muốn nặng...............................56
KHUYẾN NGHỊ....................................................................................................................................................56
- CHẨN ĐỐN VÀ ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG TÁI TỔ HỢP CÀNG SỚM CÀNG TỐT,
TUỔI TỐT NHẤT LÀ DƯỚI 5 TUỔI...............................................................................................................57
DANH MỤC BẢNG
BẢNG 3.1. PHÂN BỐ TUỔI CHẨN ĐOÁN VÀ TUỔI ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ.................................................36
BẢNG 3.2. PHÂN BỐ KIỂU KARYOTYPE CỦA BỆNH NHI NGHIÊN CỨU........................................37
BẢNG 3.3. THAY ĐỔI CHIỀU CAO SAU CÁC NĂM ĐIỀU TRỊ..............................................................38
BẢNG 3.4. THAY ĐỔI CHIỀU CAO SAU CÁC NĂM ĐIỀU TRỊ THEO LỨA TUỔI............................39
BẢNG 3.5. THAY ĐỔI CÂN NẶNG QUA CÁC NĂM ĐIỀU TRỊ...............................................................39
BẢNG 3.6. THAY ĐỔI CÂN NẶNG THEO THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ THEO LỨA TUỔI.......................40
BẢNG 3.7. THAY ĐỔI GIÁ TRỊ IGF1 QUA CÁC NĂM ĐIỀU TRỊ...........................................................40
THỜI GIAN...........................................................................................................................................................40
ĐIỀU TRỊ...............................................................................................................................................................40
NỒNG ĐỘ IGF1 (NG/ML)..................................................................................................................................40
N...............................................................................................................................................................................40
M ± SD.....................................................................................................................................................................40
(NG/ML).................................................................................................................................................................40
TRUNG VỊ..............................................................................................................................................................40
(NG/ML).................................................................................................................................................................40
MIN..........................................................................................................................................................................40
(NG/ML).................................................................................................................................................................40
MAX........................................................................................................................................................................40
(NG/ML).................................................................................................................................................................40
TRƯỚC ĐIỀU TRỊ...............................................................................................................................................40
BẢNG 3.8. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN..........................................................................................40
BẢNG 3.9. LIÊN QUAN GIỮA TUỔI XƯƠNG VỚI THAY ĐỔI CHIỀU CAO SAU 1 NĂM...............43
BẢNG 3.10. LIÊN QUAN GIỮA LIỀU LƯỢNG HORMON VÀ THAY ĐỔI CHIỀU CAO..................44
BẢNG 3.11. LIÊN QUAN GIỮA LIỀU LƯỢNG HORMON VÀ THAY ĐỔI CÂN NẶNG....................44
BẢNG 3.12.LIÊN QUAN GIỮA MỨC ĐỘ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ VÀ THAY ĐỔI CHIỀU CAO
THEO THỜI GIAN..............................................................................................................................................45
BẢNG 3.13. LIÊN QUAN GIỮA MỨC ĐỘ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ VÀ THAY ĐỔI CÂN NẶNG.......45
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
BIỂU ĐỒ 3.1. PHÂN BỐ LỨA TUỔI CỦA BỆNH NHI TẠI THỜI ĐIỂM NGHIÊN CỨU...................37
BIỂU ĐỒ 3.2. PHÂN BỐ THỜI GIAN THEO DÕI ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHI NGHIÊN CỨU........38
BIỂU ĐỒ 3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA SD CHIỀU CAO THEO THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ VÀ LỨA
TUỔI........................................................................................................................................................................41
BIỂU ĐỒ 3.4. MỐI LIÊN QUAN GIỮA BIẾN THIÊN SD CÂN NẶNG THEO THỜI GIAN ĐIỀU
TRỊ...........................................................................................................................................................................42
BIỂU ĐỒ 3.5. SỰ THAY ĐỔI BMI THEO THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ...........................................................42
BIỂU ĐỒ 3.6. MỐI LIÊN QUAN GIỮA THAY ĐỔI SD CHIỀU CAO VỚI KIỂU KARYOTYPE
THEO THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ...........................................................................................................................43
NHẬN XÉT: KIỂU KARYOTYPE 45,X CÓ TĂNG CHIỀU CAO TỐT HƠN HAI THỂ KHẢM VÀ
RỐI LOẠN CẤU TRÚC......................................................................................................................................43
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Không phân ly trong lần giảm nhiễm I của dịng trứng.......................................................................................6
Sơ đồ 1.2. Khơng phân ly trong lần giảm nhiễm II của dòng tinh trùng..............................................................................7
Sơ đồ 1.3. Không phân ly NST giới ở phân bào II của hợp tử XX.......................................................................................8
Sơ đồ 1.4. Không phân ly NST giới ở lần phân bào II của hợp tử 45,X.............................................................................10
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng Turner là hội chứng do mất một phần hay tồn bộ nhiễm sắc
thể (NST) giới tính thứ hai ở nữ giới. Mất một NST giới tính có thể ở tất cả
các tế bào 45,X thể đơn nhiễm, hoặc chỉ có ở một dịng tế bào trong cơ thể,
thể khảm [1],[2].
Bệnh nhân hội chứng Turner có 2 biểu hiện chính là lùn và loạn sản
sinh dục. Ngồi ra bệnh nhân hội chứng Turner cịn có biểu hiện ở hệ tim
mạch, tai, xương, tâm thần kinh, tự miễn, mắt, tiêu hố, rối loạn dung nạp
carbohydrate. Nếu khơng được chẩn đốn sớm và điều trị thì bệnh nhân hội
chứng Turner sẽ bị thiểu năng sinh dục, lùn, khi trưởng thành thấp hơn
khoảng 20 cm so với phụ nữ bình thường [3]. Do vậy bệnh nhân hội chứng
Turner cần được điều trị hormon tăng trưởng, hormon nữ thay thế để cải thiện
chiều cao trưởng thành, phát triển dậy thì. Ngồi ra bệnh nhân cần được làm
sàng lọc để phát hiện các dị tật, khiếm khuyết của cơ thể và theo dõi điều trị
đặc hiệu. Theo Saenger và Bondy việc theo dõi và chăm sóc cần có sự tham
gia của nhiều chuyên khoa như nội tiết nhi, mắt, tim mạch, tai mũi họng,
chỉnh hình, sản khoa, tâm lý. Chẩn đốn sớm có thể mở ra khả năng điều trị
vơ sinh cho bệnh nhân hội chứng Turner bằng cách lấy trứng hoặc tổ chức
trứng của bệnh nhân khi buồng trứng còn hoạt động, bảo quản lạnh và có thể
sử dụng điều trị vô sinh trong tương lai [1],[2].
Tại Việt Nam, hàng năm có khoảng 1,0-1,5 triệu trẻ mới sinh, nếu tỷ lệ
sinh nam/nữ là 110/100 từ 2003-2007 [5], theo dự tính với tần suất 1/2000 trẻ
gái sinh ra mắc hội chứng Turner, thì nước ta có khoảng 300 trẻ bị hội chứng
Turner ra đời mỗi năm. Việc chẩn đoán sớm và điều trị sớm góp phần nâng
cao chất lượng sống, giúp trẻ hòa nhập cộng đồng, phòng ngừa tử vong. Tại
Việt Nam chưa có nhiều cơng trình báo cáo về kết quả điều trị hormon tăng
2
trưởng cho trẻ bị hội chứng Tuner. Theo nghiên cứu của Bùi Phương Thảo
(2012) có 13 bệnh nhân được điều trị bằng GH, và chỉ có 5 bệnh nhân điều trị
GH từ 1 năm trở lên do những năm đó khơng có thuốc và giá thành thuốc q
cao nên nhiều gia đình khơng có khả năng chi trả. Hiện nay đã có thuốc và
được bảo hiểm y tế chi trả nên số lượng bệnh nhân được điều trị nhiều hơn.
Nghiên cứu đề tài này, nhằm đánh giá điều trị hormon tăng trưởng cho trẻ bị
hội chứng Turner trong giai đoạn hiện nay. Xuất phát từ thực tế trên đề tài:
“Kết quả điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ em bị hội chứng Turner tại
bệnh viện Nhi Trung ương” đề tài được tiến hành với hai mục tiêu:
1. Nhận xét kết quả điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ bị hội chứng Turner
tại bệnh viện Nhi Trung ương.
2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ
bị hội chứng Turner.
3
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử nghiên cứu về hội chứng Turner
Hội chứng Turner có bệnh cảnh lâm sàng đặc trưng là lùn, thiểu năng
sinh dục, thừa da cổ, tóc mọc thấp và cẳng tay cong ra ngoài. Đây là các triệu
chứng được nhà nội tiết người Mỹ Henry Turner đã mơ tả 7 bệnh nhân hội
chứng Turner năm 1938. Ơng cũng là người đầu tiên nhấn mạnh đến vấn đề
loạn sản sinh dục và bắt đầu sử dụng điều trị hormon nữ thay thế [3].
Hội chứng Turner là một trong những bệnh rối loạn NST hay gặp nhất.
Tần suất của hội chứng Turner vào khoảng 1/2000 trẻ gái sinh ra sống. Tỷ lệ
bào thai hội chứng Turner cao hơn nhiều do hầu hết bào thai hội chứng Turner
bị sẩy thai tự nhiên hoặc chết lưu [6],[7].
Trong chẩn đoán hội chứng Turner người ta phải làm karyotype cho
bệnh nhân để phát hiện thiếu một phần hay tồn bộ NST giới tính thứ hai hoặc
rối loạn cấu trúc NST giới tính thứ hai. Cho đến năm 1958 Ford và cs đã tìm
thấy ở những bệnh nhân hội chứng Turner có sex-chromatin âm tính. Năm
1959, Ford và cs, Tjio và cs, Fraccaro và cs đã công bố công thức NST của
những bệnh nhân bị hội chứng Turner là 45,X. Nhiều tiến bộ kỹ thuật như xét
nghiệm làm NST, phân tích băng đã cho phép xác định các rối loạn cấu trúc
NST X. Do vậy nhiều rối loạn cấu trúc, thể khảm NST X trong hội chứng
Turner đã được công bố. Phương pháp làm karyotype từ tế bào máu ngoại biên
được coi là xét nghiệm bắt buộc để chẩn đoán hội chứng Turner [1],[2].
Trong những năm 1950, người ta cố gắng tìm nguyên nhân của hội
chứng Turner. Năm 1954, Polani và CS phát hiện thấy nhiều bệnh nhân hội
chứng Turner bị hẹp eo động mạch chủ, một bệnh thường hay gặp ở nam giới
và hiện tượng vật thể giới âm tính ở bệnh nhân hội chứng Turner. Từ những
nghiên cứu lâm sàng đó đã dẫn dắt Polani đến giả thuyết rằng hội chứng
Turner do bất thường karyotype, có thể do thiếu 1 NST X gây ra.
4
Cho đến năm 1959 người ta mới biết nguyên nhân của hội chứng
Turner khi Charles Edmund Ford và cs công bố trên Lancet về một trường
hợp nữ hội chứng Turner 14 tuổi bị lùn, vô kinh, thiểu năng sinh dục, vật thể
nhiễm sắc giới tính âm tính do thiếu NST X (45,X). Báo cáo của Ford 1959
đã giải thích nguyên nhân bất thường NST giới tính gây loạn sản sinh dục và
xác nhận giả thuyết 45,X ở hội chứng Turner là chính xác [8],[9].
Nhờ thành tựu về kỹ thuật nhuộm băng NST, kỹ thuật di truyền phân
tử, chẩn đoán trước sinh, người ta đã phát hiện ra nhiều rối loạn cấu trúc của
NST X, NST Y, thể khảm bất thường NST phức tạp, để có thể chẩn đốn sớm,
chẩn đốn trước sinh hội chứng Turner.
1.2. Cơ chế bệnh sinh
Người ta khơng thấy có sự liên quan giữa tuổi của mẹ và hội chứng
Turner [6]. Khi nghiên cứu 141 bệnh nhân hội chứng Turner theo thời gian
được sinh ra, khơng có mối liên quan giữa hội chứng Turner và mùa, hay thời
gian thụ thai [3]. Người ta cũng không thấy mối liên hệ nào giữa tần suất hội
chứng Turner với thứ tự sinh và tỷ lệ giới tính của anh chị em. Vai trị của các
yếu tố mơi trường như bố mẹ nghiện ma tuý, rượu, phải sử dụng thuốc, hút
thuốc không được nghiên cứu và công bố một cách hệ thống. Trong gia đình
đã có bệnh nhân hội chứng Turner thì khơng có nguy cơ cao hơn bị hội chứng
Turner [3].
1.2.1. Nhiễm sắc thể X
Bộ NST người bao gồm 46 NST được chia thành 7 nhóm từ A đến G
theo chiều dài của NST. NST X có đặc điểm là kích thước trung bình và tâm
động nằm gần ở giữa, tương tự với NST nhóm C. NST X có 2 cánh: cánh ngắn
ký hiệu p và cánh dài ký hiệu là q. Nữ bình thường có karyotype là 46,XX và
nam bình thường có karyotype là 46,XY. Do vậy số lượng NST X và Y sẽ
quyết định đến giới tính là nam hay nữ [10].
5
Thay đổi về số lượng NST X gây một số bệnh như hội chứng
Klinefelter với karyotype 47,XXY, hội chứng triple X (47,XXX), hội chứng
XYY (47,XYY), hội chứng Turner (45,X).
Các bệnh liên quan tới gen nằm trên X được gọi là bệnh di truyền liên kết
với NST X. Một số bệnh di truyền lặn liên kết với NST X hay gặp là bệnh mù
màu, hemophilia A và B, hội chứng NST X dễ gãy (Fragile X), loạn dưỡng cơ
Duchenne, thiếu enzym Glucose-6-phosphate dehydrogenase. Bệnh di truyền
trội liên kết với NST X như bệnh còi xương kháng vitamin D, thiểu sản răng.
1.2.2. Vai trò nhiễm sắc thể X trong hội chứng Turner
Người ta nghiên cứu tìm xem đoạn nào hay gen nào của NST quyết
định đến đặc điểm lâm sàng của hội chứng Turner. Đặc điểm lâm sàng của hội
chứng Turner là do thiếu một NST, hoặc do đột biến gen nằm trên vùng giả
NST thường (pseudoaustosomal region) của NST X hay NST Y. Gen tầm vóc
thấp – SHOX (short stature-homeobox) được phát hiện nằm ở vùng giả NST
thường của NST X và Y [3]. Thiếu gen SHOX gây nên tình trạng lùn và biến
dạng xương trong hội chứng Turner.
Đoạn Xp 11.1 cũng được cho là có gen cần thiết cho sự tăng trưởng. Gen
liên quan tới chậm lớn, thiểu năng sinh dục, vòm miệng cao, và bệnh tuyến giáp
tự miễn được cho là nằm ở cánh ngắn NST trong vùng Xp11.2-p22.1 [11].
NST X có vai trị quan trọng trong việc ni dưỡng và phát triển buồng
trứng [12]. Trong quá trình phát triển bào thai, buồng trứng chứa khoảng 7
triệu trứng. Số lượng trứng giảm dần chỉ còn khoảng 400 000 trứng trước khi
có kinh nguyệt. Trong hội chứng Turner, buồng trứng bào thai phát triển bình
thường trong giai đoạn đầu, nhưng do thiếu một phần hay toàn bộ NST X nên
số lượng trứng giảm nhanh chóng và thường hết hồn tồn trước 2 tuổi. Do
vậy buồng trứng của bào thai hội chứng Turner sau này teo lại dẫn đến suy
tuyến sinh dục. Người ta phát hiện gen DFRX nằm ở Xp11.4 được cho là
6
quan trọng cho sự phát triển của buồng trứng. Nếu gen Drosophila liên quan tới
NST X – DFRX - bị đột biến (thoát khỏi sự bất hoạt của NST X) sẽ gây suy buồng
trứng [3].
Bệnh nhân hội chứng Turner thường có phát triển tâm thần bình
thường. Một số ít có chậm phát triển tâm thần, hay gặp ở bệnh nhân với
karyotype 46,X,r(X). Migeon và cs phát hiện ở phụ nữ hội chứng Turner bị
thiểu năng trí tuệ nặng có sự mất hay bất thường trung tâm làm bất hoạt của
NST X nằm trong NST X vòng r(X) [13]. Sau này trung tâm làm bất hoạt của
NST X được xác định có thể nằm ở Xq hay gần tâm động trên NST Xp.
Nhưng nếu r(X) khơng hoạt động thì bệnh nhân khơng có thiểu năng trí tuệ
[14]. Phụ nữ có r(X) có nguy cơ bị thiểu năng trí tuệ nhưng ít khi bị dị tật bẩm
sinh [8],[15],[16].
1.2.3. Cơ chế hình thành thể đơn nhiễm
Hội chứng Turner là bệnh rối loạn NST giới tính hay gặp nhất. Người ta
cho rằng hội chứng Turner là hậu quả của việc không phân ly bất thường các
NST giới tính khi phân bào giảm nhiễm hoặc trong khi phân bào nguyên
nhiễm. Cơ chế hình thành thể thể đơn nhiễm là do không phân ly NST khi
phân bào giảm nhiễm, có thể xảy ra ở lần phân chia thứ nhất hoặc thứ hai,
hoặc ở cả 2. Hiện tượng này có thể xảy ra ở một người bố hoặc mẹ hoặc xảy
ra ở cả 2 người.
XX
Tế bào mầm
Giảm nhiễm 1
XXXX
O
Tiền giao tử
Giảm nhiễm 2
XX
XX
O
O
Giao tử
Sơ đồ 1.1: Không phân ly trong lần giảm nhiễm I của dòng trứng
7
Không phân ly trong phân bào giảm nhiễm I: Khi giảm nhiễm I, 2 đôi
NST giới sau khi đã được nhân đôi, mỗi NST gồm 2 NST con không phân ly
nhau và cùng tiến vào một tiền giao tử. Trong giảm nhiễm II, phân ly bình
thường xảy ra tạo ra 2 loại giao tử bất thường, một loại mang 2 NST giới, một
loại khơng mang NST giới. Ví dụ trường hợp bất thường ở dịng trứng trình
bày ở trên.
XY
Tế bào mầm
Giảm nhiễm 1
XY
XY
Tiền giao tử
Giảm nhiễm 2
X
Y
XY
O
Giao tử
Sơ đồ 1.2. Khơng phân ly trong lần giảm nhiễm II của dịng tinh trùng
Không phân ly trong phân bào giảm nhiễm II: Không phân ly xảy ra ở
giảm nhiễm II tạo ra 2 giao tử bình thường và 2 loại giao tử bất thường. Ví dụ
trường hợp bất thường của dịng tinh trùng.
Khơng phân ly NST giới tính tạo ra giao tử bất thường và khi thụ tinh
với giao tử bình thường sẽ tạo ra những hợp tử bất thường có thể dư một
NST giới tính (XXX hoặc XXY) hoặc thiếu một NST giới (XO hoặc YO).
Trường hợp 45,Y bị chết, các trường hợp khác được nói đến ở người:
47,XXY là hội chứng Klinefelter; 45,X là hội chứng Turner; 47,XXX là hội
chứng quá nữ.
Hiện tượng kỳ sau kéo dài có thể xảy trong phân bào giảm nhiễm, có
thể xảy ra với NST thường hoặc NST giới tính. Nếu xảy ra với NST X, kết
quả của hiện tượng kỳ sau kéo dài là tạo ra các các giao tử và hợp tử thiếu 1
NST X.
8
1.2.4. Cơ chế hình thành thể khảm
Khơng phân ly NST giới tính khi phân bào nguyên nhiễm tạo ra thể
khảm về NST giới tính.
- Khơng phân ly trong phân cắt I của hợp tử tạo ra 2 dòng tế bào với tỷ
lệ xấp xỉ nhau. Ví dụ 1 hợp tử XX khi khơng phân ly sẽ tạo ra 2 dịng tế bào
XXX và XO. Có nghĩa là khoảng nửa số tế bào có 47 NST trong đó có 3 NST
X, và số tế bào cịn lại có 45 NST do chỉ có 1 NST X. Ký hiệu trạng thái
khảm đó là 45,X/47,XXX.
46,XX
Hợp tử
Phân cắt 1
46,XX
46,XX
Hai phôi bào
Phân cắt 2
46,XX
46,XX
47,XXX
45,X
Bốn
phôi
bào
Sơ đồ 1.3. Không phân ly NST giới ở phân bào II của hợp tử XX
- Không phân ly trong phân cắt II của hợp tử XX tạo ra thể khảm với
một nửa tế bào bình thường và một nửa số tế bào còn lại bất thường với 2
dòng tế bào bất thường khác nhau. Cơ thể sẽ có ba dịng tế bào
47,XXX/46/XX/45,X với tỷ lệ xấp xỉ 1:2:1.
Không phân ly NST giới khi phân bào nguyên nhiễm có thể xảy ra ở
hợp tử 45,X tạo ra thể khác. Ví dụ hợp tử 45,X khơng phân ly NST giới trong
q trình phân bào nguyên nhiễm ở lần phân cắt II tạo ra thể khảm
45,X/46,XX với tỷ lệ 2:1 do tế bào với 44 NST bị chết.
9
Nhiều trường hợp có karyotype thể khảm khác nhau do có cơ chế
khơng phân ly phức tạp hơn.
10
45,X
Hợp tử
Phân cắt 1
45,X
45,X
Hai phôi bào
Phân cắt 2
45,X
45,X
46,XX
44
Bốn
phôi
bào
Sơ đồ 1.4. Không phân ly NST giới ở lần phân bào II của hợp tử 45,X
Hiện tượng kỳ sau kéo dài có thể xảy trong phân bào nguyên nhiễm, có thể
xảy ra với NST thường hoặc NST giới tính. Nếu xảy ra với NST X, kết quả của
hiện tượng kỳ sau kéo dài là tạo ra các dòng tế bào lệch bội do thiếu 1 NST X.
1.2.5. Cơ chế hình thành thể rối loạn cấu trúc
Đột biến cấu trúc NST là rối loạn do sự đứt gãy chromatid của NST khi
NST chưa nhân đôi ở giai đoạn G1, hoặc giai đoạn sớm của S, hoặc đứt gãy
NST xảy ra ở G2. Rối loạn cấu trúc NST X gặp có thể do mất đoạn, đảo đoạn,
isochromosome, chuyển đoạn, sự tạo NST hình nhẫn để tạo các karyotype
như sau [17],[18],[19]:
Isochromosome: 46,X,i(Xq), 46,X,i(Xp), 45,X/46,X,i(Xq), 45,X/46,X,i(Xp).
Mất đoạn: 46,X,delXq, 46,X,delXp, 45,X/46,X,delXq, 45,X/46,X,delXp.
X vòng: 46,X,r(X), 45,X/46,X,r(X).
1.3. Lâm sàng
Bệnh nhân hội chứng Turner có 2 vấn đề lớn: lùn và thiểu năng sinh dục.
Lùn
Chiều cao trung bình khi trưởng thành của hội chứng Turner là 143 cm,
thấp hơn khoảng 20 cm so với phụ nữ bình thường [20],[21]. Khơng có sự khác
