Khảo sát các biến cố bất lợi tự báo cáo và mối liên quan đến tính tuân thủ điều trị phác đồ nội tiết bổ trợ trên bệnh nhân ung thư vú tại một số bệnh viện chuyên khoa ung bướu

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MINH CHI

KHẢO SÁT CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI
TỰ BÁO CÁO VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐẾN
TÍNH TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ
NỘI TIẾT BỔ TRỢ TRÊN BỆNH NHÂN
UNG THƯ VÚ TẠI MỘT SỐ BỆNH VIỆN
CHUYÊN KHOA UNG BƯỚU
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2020




MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN ..............................................................................................3
Tổng quan về bệnh ung thư vú và phác đồ nội tiết trong điều trị ung thư vú..3
1.1.1. Tổng quan về bệnh lý ung thư vú .....................................................................3
1.1.2. Phác đồ nội tiết trong điều trị ung thư vú ........................................................4
1.1.2.1. Vai trò của các biện pháp nội tiết trong điều trị ung thư vú .......................4
1.1.2.2. Lựa chọn phác đồ nội tiết bổ trợ trong điều trị ung thư vú.........................5

1.1.3. Tính an toàn của các thuốc trong phác đồ nội tiết bổ trợ ...............................7
1.1.3.1. Tamoxifen ....................................................................................................7
1.1.3.2. Các thuốc ức chế aromatase .......................................................................8
Tổng quan về biến cố bất lợi liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ điều trị ung
thư vú ..............................................................................................................................8
1.2.1. Định nghĩa, phân loại và phương pháp ghi nhận biến cố bất lợi ..................8
1.2.1.1. Định nghĩa và phân loại biến cố bất lợi ......................................................8
1.2.1.2. Vai trò của bệnh nhân với việc ghi nhận biến cố bất lợi trong giám sát an
toàn thuốc .................................................................................................................9
1.2.2. Các biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội tiết
bổ trợ điều trị ung thư vú ..........................................................................................10
1.2.2.1. Các kết quả nghiên cứu về biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo liên
quan đến thuốc nội tiết ...........................................................................................10
1.2.2.2. Các bộ công cụ ghi nhận biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo liên quan
đến thuốc nội tiết ....................................................................................................14
Tổng quan về tuân thủ điều trị ............................................................................15
1.3.1. Định nghĩa về tuân thủ điều trị ......................................................................15
1.3.2. Các phương pháp đánh giá tuân thủ điều trị ................................................16


1.3.3. Tình hình tuân thủ điều trị và các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị
thuốc nội tiết bổ trợ trên bệnh nhân ung thư vú .....................................................17
1.3.4. Mối liên hệ giữa biến cố bất lợi với tuân thủ điều trị thuốc nội tiết bổ trợ trên
bệnh nhân ung thư vú...............................................................................................18
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................20
Đối tượng nghiên cứu ...........................................................................................20
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .......................................................................................20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .........................................................................................20
Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................................20

2.2.2. Phương pháp lấy mẫu .....................................................................................20
2.2.3. Quy trình lấy mẫu ...........................................................................................20
Các chỉ tiêu nghiên cứu ........................................................................................21
2.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu.......................................................................21
2.3.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 1 ........................................................22
2.3.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 2 ........................................................22
2.3.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 3 ........................................................22
Các tiêu chuẩn và quy ước áp dụng trong nghiên cứu .....................................23
2.4.1. Về biến cố bất lợi .............................................................................................23
2.4.2. Tuân thủ điều trị .............................................................................................24
Phương pháp xử lí số liệu.....................................................................................25
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................................27
Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ............................................................................27
3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ..............................27
3.1.2. Đặc điểm điều trị ung thư vú của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu..........27
Đặc điểm của biến cố bất lợi tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ
.......................................................................................................................................28
3.2.1. Đặc điểm chung của các biến cố bất lợi tự báo cáo ......................................28
3.2.2. Đặc điểm nhận định của bệnh nhân về mối quan hệ giữa thuốc nội tiết và
biến cố bất lợi ............................................................................................................30
3.2.2.1. Đặc điểm chung về nhận định mối quan hệ giữa thuốc nội tiết và biến cố
bất lợi ......................................................................................................................30


3.2.2.2. Tính phù hợp trong nhận định của bệnh nhân về mối quan hệ giữa thuốc
nội tiết và biến cố bất lợi ........................................................................................32
Mối liên quan giữa đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm phác đồ nội tiết bổ trợ và sự
xuất hiện các biến cố bất lợi tự báo cáo .....................................................................33
3.3.1. Nhóm các rối loạn hệ sinh sản và vú .............................................................33
3.3.2. Nhóm các rối loạn đường tiêu hố.................................................................34

3.3.3. Nhóm các rối loạn hệ cơ xương khớp và tổ chức liên kết ............................34
3.3.4. Nhóm rối loạn mạch máu (vận mạch) ...........................................................35
3.3.5. Nhóm rối loạn hệ thần kinh ...........................................................................36
3.3.6. Nhóm rối loạn tâm thần..................................................................................36
3.3.7. Nhóm rối loạn chung ......................................................................................37
Mối liên quan giữa biến cố bất lợi tự báo cáo và tính tuân thủ điều trị phác đồ
nội tiết bổ trợ ................................................................................................................38
3.4.1. Tính tuân thủ điều trị của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .....................38
3.4.2. Mối liên quan giữa biến cố bất lợi tự báo cáo và tính tuân thủ điều trị ......39
3.4.2.1. Tỷ lệ tuân thủ điều trị liên quan đến sự xuất hiện biến cố bất lợi .............39
3.4.2.2. Mơ hình hồi quy đa biến về mối liên quan giữa biến cố bất lợi tự báo cáo
và tính tuân thủ điều trị. .........................................................................................40
Chương 4. BÀN LUẬN ...............................................................................................42
Bàn luận về đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................42
4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ..............................42
4.1.2. Đặc điểm phác đồ điều trị ung thư vú ............................................................43
Bàn luận về đặc điểm của biến cố bất lợi tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội
tiết bổ trợ ......................................................................................................................44
4.2.1. Đặc điểm chung của các biến cố bất lợi tự báo cáo ......................................44
4.2.2. Đặc điểm nhận định về mối liên quan giữa biến cố bất lợi và thuốc nội tiết
....................................................................................................................................44
Bàn luận về đặc điểm báo cáo các biến cố/nhóm biến cố liên quan đến đặc điểm
bệnh nhân .....................................................................................................................45
Bàn luận về tính tuân thủ điều trị và mối liên quan với biến cố bất lợi tự báo
cáo .................................................................................................................................47
Bàn luận về phương pháp nghiên cứu ................................................................49


KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................53
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADE

Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse drug event)

ADR

Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reaction)

AI

Thuốc ức chế aromatase (aromatase inhibitor)

ARMS

BCPT

Thang đo Tuân thủ việc Lấy thuốc và Dùng thuốc (Adherence to
Refills and Medications Scale)
Bảng kiểm triệu chứng trong thử nghiệm phòng ngừa ung thư vú
(Breast Cancer Prevent Trial Symptom Checklist)

ER

Thụ thể estrogen (Estrogen receptor)

FACIT

Hệ thống Đo lường Đánh giá chức năng cho Điều trị các bệnh mạn

Measurement

tính (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy

System

Measurement System)
Thang Đánh giá Chức năng trong Điều trị Ung thư – Dành cho

FACT-ES

bệnh nhân có triệu chứng nội tiết (Functional Assessment of
Cancer Therapy – For patients with Endocrine)

GnRH

HER2

IARC
ICD10

Hormon giải phóng gonadotropin (Gonadotropin-releasing
hormone)
Thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì 2 (human epidermal growth
factor receptor 2)
Tổ chức Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (International Agency for
Research on Cancer)

Phân loại Quốc tế về Bệnh (International Classifiction of Disease)
Hội đồng Quốc tề về Hài hồ hố các Thủ tục đăng kí Dược phẩm

ICH

sử dụng cho người (The International Council for Harmonisation
of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)

ID
ISPOR

MedDRA
MPR

Mã định danh (Identification)
Hiệp hội về Kinh tế Y tế và Kết quả Nghiên cứu (The Professional
Society for Health Economics and Outcomes Research)
Từ điển Y khoa cho Hoạt động Đăng kí (The Medical Dictionary
for Regulatory Activities)
Tỷ lệ sở hữu thuốc (Medical possession ratio)


OR

Tỷ lệ chênh (Odd ratio)
Tiêu chuẩn Thuật ngữ Phổ biến cho các Biến cố bất lợi – Phiên

PRO-CTCAE

bản bệnh nhân tự báo cáo (Patient – Reported Outcomes version

of the Common Terminology Criteria for Adverse Events)

RL
SERM

Rối loạn
Thuốc điều biến chọn lọc thụ thể estrogen (Selective Estrogen
Receptor Modulators)

SOC

Phân loại theo hệ cơ quan (System organ classes)

VIF

Hệ số phóng đại phương sai (variance inflation factor)

WHO

Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Một số thuốc nội tiết sử dụng trong điều trị bổ trợ ung thư vú [2]..........6
Bảng 1.2. Một số nhóm biến cố bất lợi được ghi nhận với các thuốc nội tiết bổ trợ
trong các nghiên cứu ...................................................................................................12
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (N=508) ...........27
Bảng 3.2. Đặc điểm điều trị ung thư vú của bệnh nhân nghiên cứu (N=508) ........28
Bảng 3.3. Đặc điểm chung của các biến cố bất lợi tự báo cáo (N=508) ..................28
Bảng 3.4. Số lượng và tỷ lệ các nguyên nhân của biến cố bất lợi ............................31

Bảng 3.5. Đặc điểm về thời gian khởi phát của các biến cố do thuốc nội tiết (N=589)
.......................................................................................................................................32
Bảng 3.6. Đặc điểm về thời gian khởi phát và các nguyên nhân khác đối với các
biến cố không do thuốc nội tiết (N=1226) ..................................................................33
Bảng 3.7. Đặc điểm xuất hiện giảm ham muốn tình dục và các biến cố trên âm đạo
ở các nhóm đặc điểm của bệnh nhân .........................................................................33
Bảng 3.8. Đặc điểm xuất hiện biến cố tiêu hố ở các nhóm bệnh nhân..................34
Bảng 3.9. Đặc điểm xuất hiện biến cố cơ xương khớp ở các nhóm bệnh nhân .....35
Bảng 3.10. Đặc điểm báo cáo nóng bừng/bốc hoả ở các nhóm bệnh nhân.............35
Bảng 3.11. Đặc điểm báo cáo rối loạn hệ thần kinh ở các nhóm bệnh nhân .........36
Bảng 3.12. Đặc điểm báo cáo các biến cố nhóm rối loạn tâm thần ở các nhóm bệnh
nhân...............................................................................................................................37
Bảng 3.13. Đặc điểm báo cáo biến cố mệt mỏi ở các nhóm bệnh nhân ..................38
Bảng 3.14. Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ điều trị liên quan đến đặc điểm
biến cố bất lợi ...............................................................................................................39
Bảng 3.15. Mô hình đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị ..............41


DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Số lượng và tỷ lệ biến cố bất lợi tự báo cáo theo từng mức độ (N=2304)
.......................................................................................................................................29
Hình 3.2. Tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi theo từng mức độ (N=508) ...............29
Hình 3.3. Số lượng và tỷ lệ các nhận định của bệnh nhân về mối quan hệ giữa thuốc
nội tiết và biến cố bất lợi (N=2304) ............................................................................30
Hình 3.4. Tỷ lệ nhận định do thuốc nội tiết của từng biến cố..................................31
Hình 3.5. Tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ điều trị toàn bộ và tuân thủ các mục (N=508)
.......................................................................................................................................39
Hình 3.6. Số lượng biến cố bất lợi trong nhóm bệnh nhân tn thủ và khơng tn
thủ điều trị ....................................................................................................................40

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới và đứng
hàng đầu trong số các bệnh lý ác tính ở phụ nữ [21]. Theo số liệu của Tổ chức nghiên
cứu Ung thư quốc tế IARC, năm 2018, trên thế giới có gần 2,1 triệu bệnh nhân được
chẩn đoán mắc ung thư vú, chiếm 11,6% tổng số ca mới mắc của tất cả các loại ung thư
[21]. Tại Việt Nam, số ca ung thư vú mới mắc năm 2018 là 15229 ca, chiếm 9,2% số ca
ung thư mới mắc và xếp thứ 4 trong các loại ung thư [22]. Đây là một trong những loại
ung thư có tiên lượng tốt, bệnh nhân có thể sống thêm lâu dài với tỷ lệ sống thêm sau 5
năm tại Việt Nam là 86,6% [22]. Do đó, điều trị ung thư vú khơng chỉ hướng đến cải
thiện thời gian sống cho bệnh nhân (bao gồm cả thời gian sống tồn bộ và thời gian sống
khơng bệnh tật), mà còn cần quan tâm đến mục tiêu đảm bảo chất lượng sống cho bệnh
nhân, đặc biệt là bệnh nhân ở giai đoạn sớm [1], [5], [12]. Phác đồ nội tiết đường uống
kéo dài ít nhất 5 năm được khuyến cáo chỉ định điều trị bổ trợ cho bệnh nhân ung thư
vú chưa di căn có thụ thể nội tiết dương tính [5], [12], [31]. Việc tuân thủ và duy trì điều
trị phác đồ nội tiết này đã được chứng minh đem lại hiệu quả đáng kể trên lâm sàng, làm
giảm tỷ lệ tử vong và tái phát [37].
Trên bệnh nhân ung thư vú được điều trị bổ trợ bằng thuốc nội tiết, các kết quả
nghiên cứu cho thấy nhiều biến cố bất lợi của thuốc đã được báo cáo với một tần suất
rất phổ biến, có thể lên đến 70% [45]. Một phân tích gộp đã chỉ ra rằng sự xuất hiện một
số biến cố bất lợi đặc trưng cho cơ chế tác dụng của nhóm thuốc nội tiết trong quá trình
điều trị là một dấu hiệu cho thấy bệnh nhân ung thư vú đang có đáp ứng tốt với phác đồ
bổ trợ này [44]. Tuy nhiên, các biến cố bất lợi nếu khơng được quản lí phù hợp có thể
gây ra những ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và trở thành
một rào cản lớn đối với việc tuân thủ điều trị [27], [33]. Các nghiên cứu cho thấy có sự
khác biệt đáng kể giữa các quần thể bệnh nhân về tỷ lệ báo cáo, mức độ nặng và tác
động của các biến cố này đến chất lượng cuộc sống, tuân thủ điều trị của bệnh nhân [27],
[45]. Do đó, việc đánh giá về các biến cố bất lợi và tác động của chúng trên từng quần
thể bệnh nhân cụ thể là vấn đề cần được quan tâm, nhằm đưa ra các giải pháp giúp nâng
cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, tăng khả năng tuân thủ điều trị và cải thiện

hiệu quả điều trị.
Tại Việt Nam, nghiên cứu của Ngô Thị Tính năm 2019 đã tiến hành khảo sát về
đau xương khớp và một số triệu chứng khác liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế
1


aromatase trên bệnh nhân ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính [3]. Và cho đến nay,
chưa có nghiên cứu nào khảo sát được toàn diện các biến cố bất lợi liên quan đến điều
trị thuốc nội tiết trên quần thể bệnh nhân Việt Nam.
Bệnh viện K và Bệnh viện Ung bướu Hà Nội là hai bệnh viện tuyến cuối về
chuyên khoa ung bướu tại miền Bắc, tiếp nhận khám chữa bệnh theo chế độ bảo hiểm y
tế cho bệnh nhân từ nhiều tỉnh thành, đặc biệt là các tỉnh miền Bắc và Bắc Trung Bộ.
Hiện tại, gần 2000 bệnh nhân ung thư vú đang được điều trị ngoại trú bằng phác đồ nội
tiết bổ trợ tại Bệnh viện K và khoảng 1500 bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Ung bướu
Hà Nội.
Nhằm bước đầu cung cấp hiểu biết về đặc điểm các biến cố bất lợi liên quan đến
thuốc nội tiết và tác động của các biến cố này đến việc tuân thủ điều trị trên đối tượng
bệnh nhân Việt Nam, từ đó góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, mức độ hài lòng của
người bệnh tại các bệnh viện chuyên khoa ung bướu, chúng tôi lựa chọn Bệnh viện K
(cơ sở Tân Triều) và Bệnh viện Ung bướu Hà Nội để thực hiện nghiên cứu “Khảo sát
các biến cố bất lợi tự báo cáo và mối liên quan đến tính tuân thủ điều trị phác đồ
nội tiết bổ trợ trên bệnh nhân ung thư vú tại một số bệnh viện chuyên khoa ung
bướu” với ba mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm của biến cố bất lợi tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội tiết
bổ trợ
2. Khảo sát mối liên quan giữa đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm phác đồ nội tiết
bổ trợ với sự xuất hiện các biến cố bất lợi tự báo cáo.
3. Phân tích mối liên quan giữa biến cố bất lợi tự báo cáo và tính tuân thủ điều trị
phác đồ nội tiết bổ trợ.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
Tổng quan về bệnh ung thư vú và phác đồ nội tiết trong điều trị ung thư vú
1.1.1. Tổng quan về bệnh lý ung thư vú
 Dịch tễ và các yếu tố nguy cơ bệnh ung thư vú
Ung thư vú là một trong hai loại ung thư có tỷ lệ mới mắc cao nhất trên tồn thế
giới (cùng với ung thư phổi) với gần 2,1 triệu ca mới mắc trong năm 2018, chiếm tỷ lệ
11,6% trong tổng số các loại ung thư [23]. Mặc dù tỉ lệ mới mắc đứng hàng đầu, ung
thư vú xếp thứ 5 về tỷ lệ tử vong (gần 627000 ca tử vong, chiếm 6,6%) vì tiên lượng
tương đối tốt, nhất là ở nhóm các nước phát triển [23].
Việt Nam nằm trong nhóm các nước có tỷ lệ mắc theo tuổi thấp [22]. Theo thống
kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế IARC, năm 2018, Việt Nam có 15229 trường
hợp mới mắc ung thư vú (chiếm 9,2% ca ung thư mới mắc), xếp thứ 4 trong các loại ung
thư và là ung thư phổ biến nhất đối với phụ nữ [22].
Hiện nay, một số yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng mắc ung thư vú đã được các
nhà khoa học tìm ra. Các yếu tố này bao gồm:
-

Tuổi: nguy cơ ung thư vú trên phụ nữ tăng nhanh cho đến đầu 60 tuổi và đạt đỉnh
trong khoảng tuổi là 70 [28].

-

Tiền sử gia đình: Phụ nữ có tiền sử gia đình có người mắc ung thư vú hoặc ung
thư buồng trứng có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn [28].

-

Yếu tố di truyền: Những người có đột biến gen BRCA1, BRCA2 hoặc p53 có gia
tăng nguy cơ bị ung thư vú [28].

-

Tiền sử sinh sản: Phụ nữ không sinh con hoặc mang thai đủ tháng lần đầu sau 30
tuổi có nguy cơ ung thư vú cao hơn [28].

-

Tiền sử kinh nguyệt: có kinh nguyệt lần đầu sớm (<12 tuổi), mãn kinh muộn (>55
tuổi) làm tăng nguy cơ ung thư vú [28].

-

Yếu tố hormon: Phụ nữ sử dụng thuốc kết hợp estrogen và progesteron để tránh
thai hoặc điều trị sau mãn kinh có nguy cơ ung thư vú cao hơn đang kể so với
phụ nữ không sử dụng hoặc chỉ sử dụng estrogen đơn độc [28].

-

Tiền sử bệnh: Tình trạng xơ hoá ở vú, đi kèm với những thay đổi tăng sinh, u nhú
hoặc tăng sản biểu mô không điển hình, tăng mật độ vú trên X-quang ngực có
liên quan đến tăng tỷ lệ mắc ung thư vú. Phụ nữ mắc ung thư vú một bên có nguy

3


cơ mắc ung thư vú ở bên còn lại, phụ nữ mắc ung thư tử cung cũng làm tăng nguy
cơ mắc ung thư vú.

-

Lối sống: Uống nhiều rượu, ăn nhiều chất béo, ít tập thể dục có thể làm tăng nguy
cơ ung thư vú [28].
Ngoài ra, một số yếu tố về kinh tế xã hội và chủng tộc cũng liên quan đến nguy

cơ ung thư vú [28].
 Các phương pháp điều trị ung thư vú
Nhìn chung, tiên lượng của ung thư vú khá tốt, bệnh nhân có thể được điều trị
tránh tái phát bằng các phác đồ kéo dài, vì vậy cần cân nhắc lựa chọn các phương pháp
điều trị khơng chỉ hiệu quả cao mà cịn ít độc tính, ít tác dụng phụ, đảm bảo chất lượng
cuộc sống cho bệnh nhân [1]. Điều trị triệt căn được khuyến cáo cho bệnh nhân giai
đoạn I - III, kể cả bệnh nhân có khối u tiến triển tại chỗ hoặc thậm chí khối u viêm [28].
Điều trị giảm nhẹ được áp dụng với bệnh nhân ung thư vú giai đoạn IV và ung thư tại
chỗ không thể cắt bỏ [28].
Các phương pháp điều trị ung thư vú bao gồm phẫu thuật, hố trị, xạ trị, điều trị
đích và điều trị nội tiết [1], [5], [12], [31]. Phẫu thuật được coi là điều trị cơ bản, đặc
biệt khi bệnh nhân chưa có di căn [1], [5]. Hoá trị, xạ trị, điều trị đích và điều trị nội tiết
thường được chỉ định để điều trị bổ trợ sau phẫu thuật, điều trị tân bổ trợ hoặc điều trị
di căn tuỳ thuộc vào đặc điểm bệnh học và nguyện vọng của bệnh nhân [1], [5], [31].
Điều trị nội tiết có thể được xem như là một phương pháp điều trị đích đặc biệt
trong ung thư vú với đích là thụ thể nội tiết estrogen (ER). Liệu pháp nội tiết được áp
dụng để điều trị bổ trợ và điều trị di căn, tái phát căn cứ vào tình trạng kinh nguyệt, tình
trạng thụ thể nội tiết và nguyện vọng của bệnh nhân [5].
1.1.2. Phác đồ nội tiết trong điều trị ung thư vú
1.1.2.1. Vai trò của các biện pháp nội tiết trong điều trị ung thư vú
Ở phụ nữ còn kinh nguyệt, estrogen và progesteron được sản xuất chủ yếu từ
buồng trứng, một phần nhỏ được tiết ra từ mô mỡ và tuyến thượng thận qua chuyển hoá
từ androgen dưới tác động của men aromatase. Ở phụ nữ mãn kinh, buồng trứng teo nhỏ
về kích thước và suy giảm về chức năng, estrogen lưu hành trong máu chủ yếu được

chuyển hoá từ các androgen ở tuyến thượng thận. Estrogen tác động đến tuyến đích là
mơ vú và một số mô khác. Các can thiệp nhằm làm giảm lượng estrogen, làm cho

4


estrogen không gắn được vào thụ thể nội tiết hoặc làm giảm số lượng thụ thể nội tiết của
tế bào u đều có thể có tác dụng điều trị ung thư vú [5].
 Các thuốc điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM)
Các thuốc này thuộc nhóm phức hợp khơng steroid, thể hiện cả đặc tính đối vận
và chủ vận trên thụ thể estrogen, tính đồng vận tạo ra một số đặc điểm có lợi trên hệ
thống xương và nồng độ lipid máu ở bệnh nhân mãn kinh. Đại diện của nhóm là
tamoxifen. Năm 1971, nghiên cứu lâm sàng đầu tiên sử dụng tamoxifen điều trị ung thư
vú giai đoạn muộn được tiến hành. Từ đó, tamoxifen trở thành tiêu chuẩn vàng trong
điều trị nội tiết cho ung thư vú, bao gồm cả phụ nữ đã mãn kinh và chưa mãn kinh, cho
cả giai đoạn sớm và giai đoạn muộn [5].
Ngồi tamoxifen, nhóm thuốc này cịn một số thuốc khác như: raloxifen sử dụng
chống lỗng xương và dự phịng ung thư vú, toremifen sử dụng trong điều trị ung thư
vú, ormeloxifen, clomifen dùng trong sản, phụ khoa [5].
 Các thuốc ức chế aromatase (AI)
Các thuốc AI có tác dụng ức chế hoạt động của men aromatase, loại men chuyển
các androgen tiết ra ở tuyến thượng thận thành các estrogen. Thuốc khơng có tác động
đối với estrogen sản xuất tại buồng trứng ở phụ nữ chưa mãn kinh. Vì vậy, thuốc chỉ
được chỉ định ở phụ nữ mà buồng trứng đã ngừng tiết estrogen. Các AI được sử dụng
hiện nay thuộc thế hệ ba bao gồm anastrozol, letrozol và exemestan, trong đó, hai thuốc
đầu khơng có cấu trúc steroid, cịn exemestan có cấu trúc steroid [5]. Các thử nghiệm
lâm sàng đã chứng minh cả ba hoạt chất này có hiệu quả và độc tính tương tự nhau [31].
Ngồi ra, ở phụ nữ cịn kinh nguyệt có nguy cơ cao, cắt bỏ hoặc ức chế buồng
trứng bằng các dẫn chất GnRH (goserelin, leuprolid,…) được chỉ định phối hợp với
tamoxifen hoặc thuốc ức chế aromatase [1], [5]. Nhóm thuốc đối vận estrogen – đại diện

là fulvestrant – đã được chứng minh có hiệu quả cao đối với các trường hợp ung thư vú
đã kháng với các biện pháp điều trị nội tiết khác [5].
1.1.2.2. Lựa chọn phác đồ nội tiết bổ trợ trong điều trị ung thư vú
Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh một cách nhất quán tác dụng
cải thiện thời gian sống thêm của liệu pháp nội tiết bổ trợ ở bệnh nhân ung thư vú có thụ
thể nội tiết dương tính [5]. Hiệu quả của phác đồ nội tiết phụ thuộc vào mức độ biểu
hiện thụ thể nội tiết trên tế bào khối u, nồng độ và nguồn gốc của estrogen trong cơ thể
và tình trạng kinh nguyệt của phụ nữ, do đó, cần xác định mức độ bộc lộ của thụ thể nội

5


tiết và tình trạng kinh nguyệt của bệnh nhân để lựa chọn thuốc điều trị nội tiết [5]. Có
khoảng 70% - 80% phụ nữ ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính [5]. Hiện nay, trong
các hướng dẫn thực hành lâm sàng, mọi bệnh nhân ung thư vú có thụ thể nội tiết dương
tính đều được khuyến cáo điều trị nội tiết bổ trợ, bất kể độ tuổi, tình trạng di căn hạch,
mức độ bộc lộ HER2 và tiền sử hoá trị bổ trợ [1], [5], [12], [31].
 Ở phụ nữ đã mãn kinh
Cả AI và tamoxifen đều có thể được cân nhắc làm phương pháp điều trị chuẩn
[12]; tuy nhiên, hiệu quả vượt trội của AI so với tamoxifen ở phụ nữ ung thư vú sau mãn
kinh đã được chứng minh trong nhiều thử nghiệm lâm sàng [5]. Một số phác đồ được
khuyến cáo cho phụ nữ sau mãn kinh:
-

AI trong 5 năm, sau đó cân nhắc chỉ định tiếp AI đến 10 năm [1], [31]

-

AI trong 2 - 3 năm sau đó chuyển sang tamoxifen cho đủ 5 năm [1], [31]

-

Tamoxifen trong 2 - 3 năm sau đó chuyển sang AI cho đủ 5 năm hoặc dùng thêm
5 năm AI [1], [12], [31]

-

Tamoxifen 4,5 - 6 năm, sau đó chuyển sang AI 5 năm hoặc cân nhắc kéo dài
tamoxifen đến 10 năm [1], [31].

 Ở phụ nữ chưa mãn kinh, lựa chọn điều trị phụ thuộc vào nguy cơ bệnh tái phát
-

Với bệnh nhân khơng có nguy cơ tái phát cao: bắt đầu bằng tamoxifen 5 năm, sau
đó căn cứ vào tình trạng mãn kinh ở thời điểm 5 năm sau đó để cân nhắc điều trị
tiếp. Nếu sau 5 năm bệnh nhân đã mãn kinh, dùng thêm 5 năm AI hoặc cân nhắc
tiếp 5 năm tamoxifen. Nếu sau 5 năm bệnh nhân chưa mãn kinh, cân nhắc tiếp 5
năm tamoxifen hoặc ngừng điều trị [1], [5], [12], [31].

-

Với bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao: cắt bỏ hoặc dùng thuốc ức chế chức năng
buồng trứng kết hợp với AI hoặc tamoxifen 5 năm [1], [5], [12], [31].
Bảng 1.1 trình bày một số thuốc nội tiết được sử dụng trong điều trị bổ trợ ung

thư vú hiện nay.
Bảng 1.1. Một số thuốc nội tiết sử dụng trong điều trị bổ trợ ung thư vú [2]
Biệt dược

Nhóm

Hoạt chất

SERM

Tamoxifen

Nolvadex®-D, Tamifine®

20 mg/ngày, uống 1 hoặc 2 lần

AI

Anastrozol

Arezol, Arimidex®

1 mg/lần x 1 lần/ngày

Letrozol

Femara®, Meirara

2,5 mg/lần x 1 lần/ngày

Exemestan

Aromasin®, Exfast, Linkotax 25 mg/lần x 1 lần/ngày
6

Liều dùng


1.1.3. Tính an tồn của các thuốc trong phác đồ nội tiết bổ trợ
1.1.3.1. Tamoxifen
Nhìn chung, tamoxifen dung nạp tốt ở phần lớn bệnh nhân ung thư vú, các thử
nghiệm lâm sàng cho thấy dưới 5% bệnh nhân phải ngừng điều trị do tác dụng phụ của
thuốc [5]. Tuy nhiên, tamoxifen có một số độc tính cần lưu ý:
-

Các triệu chứng mãn kinh: Đây là các triệu chứng thường gặp nhất với 50% 60% bệnh nhân có xuất hiện bốc hoả. Chảy dịch âm đạo, rối loạn kinh nguyệt
cũng thường gặp hơn ở bệnh nhân điều trị với tamoxifen. Thuốc ức chế tái thu
hồi serotonin chọn lọc liều thấp điều trị hiệu quả các triệu chứng liên quan đến
rối loạn vận mạch, gabapentin cũng có thể được sử dụng để điều trị bốc hoả [5].

-

Giảm chức năng sinh dục: Khô âm đạo, giảm ham muốn tình dục thường gặp ở
bệnh nhân ung thư vú. Ngồi việc dùng kem bơi trơn, kem estrogen bơi âm đạo
loại ít tác dụng tồn thân đem lại kết quả tốt [5].

-

Độc tính trên mắt được ghi nhận với người bệnh dùng tamoxifen liều cao. Trong
thời gian điều trị với tamoxifen hoặc các thuốc nội tiết khác kéo dài, bệnh nhân
nên được khám nội khoa định kì [5].

-

Huyết khối, thuyên tắc tĩnh mạch sâu và các độc tính trên hệ tạo huyết: Tamoxifen

làm tăng tỷ lệ huyết khối ở bệnh nhân, biến chứng này càng phổ biến hơn khi
phối hợp tamoxifen với hoá trị. Ngừng tamoxifen và dùng thuốc chống đông để
điều trị những bệnh nhân gặp hiện tượng này. Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu cũng
có thể gặp, nhưng hiếm và mức độ nhẹ, khơng cần điều chỉnh điều trị [5].

-

Ung thư nội mạc tử cung: Tamoxifen có liên quan một cách rõ ràng đến ung thư
nội mạc tử cung, kể cả với thời gian sử dụng 1 năm và thời gian điều trị càng dài
càng làm tăng nguy cơ. Vì vậy, bệnh nhân cần được theo dõi định kì để phát hiện
sớm và cần chú ý những triệu chứng báo hiệu như ra máu âm đạo bất thường [5].

-

Tác động trên xương: Tamoxifen có tác dụng đồng vận như estrogen trên xương,
do đó có tác dụng cải thiện mật độ xương ở bệnh nhân mãn kinh. Tuy nhiên,
tamoxifen có thể làm giảm mật độ xương ở bệnh nhân chưa mãn kinh do cạnh
tranh với estrogen nội sinh có tác dụng mạnh hơn trên hệ thống xương [5].
Bên cạnh đó, chỉ định tamoxifen cần thận trọng với những bệnh nhân đa hình di

truyền CYP2D6 hoặc đang sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh CYP2D6 [12], [31].

7


1.1.3.2. Các thuốc ức chế aromatase
Bằng cách ức chế hoạt động của aromatase, các AI làm giảm nồng độ estrogen
rõ rệt ở phụ nữ mãn kinh và khơng có tác dụng đồng vận bán phần như tamoxifen. Do
đó, so với tamoxifen, AI không liên quan đến tác dụng phụ trên nội mạc tử cung và có
tỷ lệ báo cáo các biến cố về thiếu máu não, huyết khối, nóng bừng, chảy máu âm đạo

thấp hơn, tuy nhiên, rối loạn lipid máu, gãy xương, đau xương lại gặp nhiều hơn so với
nhóm bệnh nhân điều trị bằng tamoxifen [5].
Các triệu chứng về khớp được báo cáo với tỷ lệ từ 20% đến 50% trong các thử
nghiệm lâm sàng, cao hơn so với bệnh nhân điều trị tamoxifen hoặc không điều trị. Hiện
tượng đau khớp, cứng khớp, hoặc rối loạn xương khớp thường gặp với tất cả các AI.
Những bệnh nhân điều trị với AI nên được đánh giá mật độ xương trước khi điều trị và
được theo dõi định kì [5].
AI có tác dụng làm tăng mỡ máu, vì vậy, những người bệnh đang điều trị với AI
cần theo dõi nồng độ lipid máu và điều trị rối loạn lipid máu khi cần thiết [5].
Ngoài ra, câu hỏi về tác động của các thuốc nội tiết lên chức năng nhận thức của
người bệnh đã được đặt ra nhưng chưa có đủ dữ liệu để kết luận. Một thử nghiệm nhỏ
đã gợi ý rằng tamoxifen và anastrozol có thể gây ra tác động làm suy giảm trí nhớ ngơn
ngữ. Tuy nhiên, vẫn cần có những thử nghiệm lớn hơn để làm sáng tỏ vấn đề này [5].
Bệnh nhân được chỉ định liệu pháp cắt hoặc ức chế buồng trứng cũng xuất hiện
giảm nồng độ estrogen tương tự như khi dùng tamoxifen, do đó có thể gặp phải các tác
dụng khơng mong muốn tương tự [5]. Đây là điều cần lưu ý trên những bệnh nhân được
chỉ định tamoxifen sau khi điều trị bằng các biện pháp này.
Tổng quan về biến cố bất lợi liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ điều trị ung
thư vú
1.2.1. Định nghĩa, phân loại và phương pháp ghi nhận biến cố bất lợi
1.2.1.1. Định nghĩa và phân loại biến cố bất lợi
Năm 1972, WHO đưa ra định nghĩa chính thức về phản ứng có hại của thuốc
(ADR – adverse drug reaction) là: “các phản ứng độc hại, không được định trước và
xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phịng bệnh, chẩn đốn, điều trị bệnh hoặc
làm thay đổi một chức năng sinh lí của cơ thể” [40]. Định nghĩa này không bao gồm
những trường hợp dùng quá liều, lạm dụng thuốc và thất bại điều trị.

8

Biến cố bất lợi của thuốc (ADE - adverse drug event) là bất kì biến cố khơng
mong muốn nào xảy trong quá trình điều trị với một dược phẩm nhưng khơng nhất thiết
phải có mối quan hệ nhân quả với việc điều trị [15]. Một ADR là một kết quả bất lợi có
thể được quy kết do thuốc, một ADE là một kết quả bất lợi xuất hiện trong lúc bệnh
nhân dùng thuốc, nhưng không hoặc không cần thiết phải quy kết do thuốc [15]. Sự khác
biệt này rất quan trọng, bởi vì khơng phải lúc nào cũng có thể quy kết được quan hệ
nhân quả [15]. Vì vậy, ngày nay, người ta chuộng sử dụng thuật ngữ biến cố bất lợi vì
định nghĩa này tồn diện và có ý nghĩa lâm sàng hơn ADR [7].
Các biến cố bất lợi thường được phân loại theo hệ cơ quan chịu ảnh hưởng và
theo một số đặc điểm của biến cố như là mức độ nặng trên lâm sàng. Về mặt thuật ngữ
y khoa cho mỗi biến cố bất lợi, một trong những hệ thống phân loại hiện được sử dụng
phổ biến và thống nhất quốc tế là Hệ thống thuật ngữ y khoa MedDRA. Đây là hệ thống
thuật ngữ quốc tế về y tế, được phát triển bởi Hội đồng Quốc tế về Hài hồ hố các Thủ
tục đăng kí Dược phẩm sử dụng cho người (The International Council for Harmonisation
of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - ICH). Hệ thống này
gồm 5 cấp phân loại, từ thấp đến cao bao gồm: Lowest Level Terms (LLT), Preferred
Terms (PT), High Level Terms (HLT), High Level Group Terms (HGLT), System
Organ Classes (SOC). Trong đó, bậc phân loại cao nhất – phân loại hệ cơ quan SOCs –
gồm 27 nhóm phân loại (xem Phụ lục 4) [20].
1.2.1.2. Vai trò của bệnh nhân với việc ghi nhận biến cố bất lợi trong giám sát an toàn
thuốc
Giám sát an toàn của một thuốc sau khi lưu hành được thực hiện thông qua các
nghiên cứu mô tả và nghiên cứu phân tích. Trong đó, các nghiên cứu mô tả được sử
dụng rộng rãi trong khảo sát các biến cố liên quan đến thuốc xuất hiện trên lâm sàng và
hình thành các giả thuyết khởi đầu cho các nghiên cứu phân tích – loại hình nghiên cứu
kiểm định giả thuyết và xác định mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố. Hai
phương pháp của nghiên cứu mô tả bao gồm báo cáo tự nguyện và giám sát tích cực. Hệ
thống báo cáo tự nguyện được hình thành và trở thành phương pháp chính để thu thập
thơng tin về an tồn thuốc sau khi thuốc được lưu hành [17]. Hệ thống báo cáo tự nguyện
cho phép bác sĩ, và gần đây, có thêm vai trị của dược sĩ và bệnh nhân, ghi nhận, báo

cáo các biến cố nghi ngờ cho các trung tâm cảnh giác dược [17].

9


Trong hệ thống báo cáo tự nguyện, báo cáo của bệnh nhân khơng chỉ góp phần
về mặt số lượng, mà chúng cịn cung cấp thêm những thơng tin quan trọng, chi tiết về
các biến cố mà bệnh nhân trải qua, bổ sung cho những báo cáo từ nhân viên y tế. Báo
cáo của bệnh nhân thường chứa đựng nhiều thông tin hơn về tác động đối với cuộc sống,
mức độ nghiêm trọng của các biến cố mà bệnh nhân trải qua và có thể bao gồm cả các
biến cố nhẹ hoặc chưa được nhân viên y tế quan tâm [39].
Một vấn đề then chốt trong việc bệnh nhân tự báo cáo là câu hỏi về chất lượng
báo cáo của bệnh nhân. Xét về mặt thông tin của báo cáo (như mô tả phản ứng, thời gian
khởi phát, các thuốc dùng kèm, thời gian dùng thuốc và các thông tin liên quan), bệnh
nhân có thể báo cáo các thơng tin này tương tự như nhân viên y tế [38], [39]. Xét về mặt
đánh giá lâm sàng cho biến cố (như phân biệt triệu chứng là do bệnh hay do thuốc), một
số bằng chứng cho thấy rằng bệnh nhân có những khả năng nhận diện và đánh giá nhất
định [38], [29].
Cải thiện nhận thức của bệnh nhân và nhân viên y tế về ADR có thể hạn chế việc
can thiệp điều trị, nhập viện và những tổn thương khơng đáng có, do đó ngăn chặn phát
sinh những chi phí khơng cần thiết. Việc nhận thức này cịn khuyến khích sử dụng thuốc
an tồn, hợp lí, và điều này thực sự cần thiết [38]. Sự tham gia của bệnh nhân giúp tăng
cường thực hành cảnh giác dược và góp phần vào việc ra quyết định tốt hơn [39]. Quan
tâm tới những báo cáo của bệnh nhân là một phần của quá trình này, và việc chấp nhận
những báo cáo của bệnh nhân là một hệ quả tất yếu [38]. Theo các chuyên gia, vai trò
của bệnh nhân trong việc điều trị và mối quan tâm của họ đến các tác động bất lợi có
thể xảy ra nên được đánh giá một cách tích cực [38].
1.2.2. Các biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội tiết bổ
trợ điều trị ung thư vú
1.2.2.1. Các kết quả nghiên cứu về biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo liên quan

đến thuốc nội tiết
Theo tổng quan của Yehui Zhu và cộng sự (2019), số lượng nghiên cứu về các
triệu chứng liên quan đến điều trị nội tiết trên bệnh nhân ung thư vú có xu hướng gia
tăng từ năm 2006, các nghiên cứu được tiến hành ở nhiều quốc gia khác nhau [45]. 57
nghiên cứu với đối tượng bệnh nhân nữ từ 18 tuổi trở lên điều trị ung thư vú với thuốc
nội tiết đường uống (bao gồm tamoxifen và/hoặc AI) được đưa vào tổng quan, trong đó,
phần lớn là nghiên cứu cắt ngang (n=33). Thời gian hồi cứu triệu chứng dao động từ 24

10


giờ đến 12 tháng, phổ biến nhất là ghi nhận triệu chứng trong vòng 7 ngày và 4 tuần.
Phần lớn nghiên cứu đánh giá triệu chứng bằng cách sử dụng thang câu hỏi hoặc bảng
kiếm triệu chứng. 16 triệu chứng được quan tâm trong nhiều nghiên cứu bao gồm: đau
cơ/khớp, nóng bừng, khơ âm đạo, rối loạn giấc ngủ, mệt mỏi, buồn nôn, xuất huyết âm
đạo, đau đầu, dễ cáu gắt, cứng cơ/khớp, tăng cân, tiết dịch âm đạo, trầm cảm/suy giảm
cảm xúc, giảm ham muốn tình dục, khó thở/thở ngắn, chóng mặt [45].
Tại Mỹ, nhiều nghiên cứu khảo sát về các triệu chứng liên quan đến điều trị nội
tiết được thực hiện, bao gồm cả các nghiên cứu mô tả cắt ngang và nghiên cứu theo dõi
dọc, một số nghiên cứu chỉ tập trung khảo sát một hoặc một nhóm biến cố (ví dụ: đau
khớp) [45]. Trong nghiên cứu mô tả cắt ngang của Rosenberg và cộng sự (2015), với
danh sách 47 triệu chứng, 2086 bệnh nhân sử dụng thuốc nội tiết được yêu cầu báo cáo
họ có gặp phải triệu chứng nào trong 4 tuần qua và họ có nghĩ triệu chứng đó liên quan
đến thuốc nội tiết hay khơng. Kết quả cho thấy, trung bình mỗi bệnh nhân quy kết 8,9
triệu chứng cho thuốc nội tiết và 1,5 triệu chứng không phải do thuốc nội tiết; tuổi trẻ
hơn, thời gian chẩn đoán mới hơn, sử dụng AI (so với tamoxifen), lo lắng, trầm cảm,
nhiều cảm xúc tiêu cực liên quan đến thuốc nội tiết, lo lắng về việc sử dụng thuốc lâu
dài và nhận thức tốt hơn về sự cần thiết của thuốc là những yếu tố độc lập làm tăng số
lượng triệu chứng quy kết do thuốc [34].
Tại Thuỵ Điển, nghiên cứu của Baumgart và cộng sự (2011) về các rối loạn tiết

niệu – sinh dục với hai nhóm chứng có dùng và khơng dùng estrogen cho thấy kết quả:
nóng bừng, mồ hơi lạnh, mồ hơi về đêm ở nhóm dùng AI hoặc tamoxifen có tần suất
cao hơn cả 2 nhóm chứng; triệu chứng khơ âm đạo, đau khi giao hợp cũng xuất hiện
nhiều hơn ở bệnh nhân dùng AI so với cả hai nhóm chứng [8].
Tại Thuỵ Sỹ, nghiên cứu khảo sát 13 triệu chứng trên 373 bệnh nhân cho thấy:
triệu chứng phổ biến nhất là nóng bừng/đổ mồ hơi (70%), 6/13 triệu chứng có tác động
bất lợi đến các chỉ số tổng thể, bao gồm nóng bừng, buồn nơn, mệt mỏi, dễ cáu gắt, khó
thở, khơ âm đạo [33].
Tại Nhật Bản, một nghiên cứu khảo sát 15 triệu chứng (nóng bừng, đổ mồ hơi,
cứng đốt ngón tay, đau khớp vai/gối, tê chân tay, thờ ơ, hay quên, trầm cảm, dễ cáu gắt,
xuất huyết sinh dục, tăng bạch cầu, khơ âm đạo, lỗng xương, tăng cân) bằng một bảng
câu hỏi trên 2044 bệnh nhân cao tuổi cho thấy: đối với bệnh nhân 70 tuổi trở lên, đổ mồ
hơi, cứng đốt ngón tay, đau khớp vai/gối, tê chân tay và thờ ơ xuất hiện thường xuyên

11


hơn/nặng hơn ở nhóm dùng AI so với tamoxifen; đối với bệnh nhân 56 - 69 tuổi, cứng
đốt ngón tay, khơ âm đạo phổ biến hơn với AI, nóng bừng, tăng bạch cầu, xuất huyết
sinh dục, tăng cân phổ biến hơn với tamoxifen [19].
Tại Malaysia, một nghiên cứu cắt ngang phỏng vấn 192 bệnh nhân cho thấy 3
triệu chứng được báo cáo phổ biến là đau cơ khớp (59,9%), kiệt quệ về thể chất và tinh
thần (59,4%) và nóng bừng (41,1%) [14].
Tại Việt Nam, các biến cố bất lợi trong q trình điều trị thuốc trên bệnh nhân
ung thư nói chung và bệnh nhân ung thư vú nói riêng đang được quan tâm nghiên cứu.
Một số nghiên cứu khảo sát toàn diện về các biến cố bất lợi liên quan đến hóa trị liệu
trên bệnh nhân ung thư vú đã được tiến hành, như nghiên cứu của tác giả Hoàng Thị
Minh Thu (2017) [4]. Tuy nhiên, các nghiên cứu về tính an tồn của phác đồ nội tiết cịn
hạn chế. Năm 2019, nghiên cứu của tác giả Ngơ Thị Tính tại bệnh viện Trung ương Thái
Nguyên về các tác dụng phụ và tuân thủ điều trị của 234 bệnh nhân ung thư vú điều trị

AI cho thấy tỷ lệ tác dụng phụ đau xương khớp được báo cáo là 75,6%. Một số tác dụng
phụ khác cũng được ghi nhận là đau đầu, mệt mỏi sút cân, ăn uống kém [3].
Bảng 1.2 trình bày một số biến cố thường được quan tâm trong các nghiên cứu.
Bảng 1.2. Một số nhóm biến cố bất lợi được ghi nhận với các thuốc nội tiết bổ trợ
trong các nghiên cứu
Biến cố bất lợi
Nhóm
Rối

Biểu hiện

Đặc điểm biến cố ghi nhận

loạn Nóng bừng, Là một trong những triệu chứng phổ biến nhất, tỷ lệ báo

vận mạch

đổ mồ hôi

cáo dao động từ 10% đến 70% [8], [14], [19], [33], [34],
tỷ lệ báo cáo mức độ vừa đến nặng là 19,7% đến 53 %
[8], [45]. Đây là triệu chứng được bệnh nhân quy kết
cho thuốc nội tiết nhiều nhất [34]. Một số bằng chứng
cho thấy nóng bừng xuất hiện ít hơn ở bệnh nhân cao
tuổi (≥70 tuổi) và có xu hướng xuất hiện nhiều hơn ở
nhóm dùng thuốc tamoxifen so với AI [19].

Rối loạn hệ Khô âm đạo

Tỷ lệ báo cáo dao động từ 20,6% đến hơn 60% [8], [33],

sinh sản và

[34]; tỷ lệ báo cáo ở mức độ trung bình đến nặng là

vú

20,6% - 32,8% [45], là triệu chứng được quy kết nhiều
do thuốc nội tiết [34]. Triệu chứng ít gặp hơn ở nhóm

12


Biến cố bất lợi
Nhóm

Biểu hiện

Đặc điểm biến cố ghi nhận
bệnh nhân 70 tuổi trở lên (so với nhóm bệnh nhân 5669 tuổi) và có xu hướng gặp nhiều hơn ơ những bệnh
nhân dùng AI so với tamoxifen [19].

máu Tỷ lệ báo cáo từ 0 đến 5,6% [8], [19], [33], [34], thường

Chảy
âm đạo

được bệnh nhân cho là liên quan đến thuốc nội tiết [34].

Tăng

tiết Tỷ lệ báo cáo là 3% - 17% [8], [19], [33], [34], thường

dịch âm đạo

được bệnh nhân cho là liên quan đến thuốc nội tiết [34].

Giảm

ham Tỷ lệ báo cáo 29% - 79%, thường được cho là liên quan

muốn

tình đến thuốc nội tiết [33], [34], [45]. Ngồi ra, một số triệu
chứng khác như đau khi giao hợp, ngứa âm đạo, khó

dục

chịu ở vú hoặc các vấn đề về tình dục nói chung cũng
được khảo sát trong một số nghiên cứu [8], [34], [45].
Rối

loạn Mệt mỏi

Tỷ lệ báo cáo 21% - 76%, có sự chênh lệch về tỷ lệ giữa
các nghiên cứu, giữa các nhóm tuổi và giữa các nhóm

chung

thuốc (AI và tamoxifen) trong cùng nghiên cứu [9],

[19], [33]. Mệt mỏi có ảnh hưởng đến các chỉ số chất
lượng cuộc sống [33].
Rối loạn hệ Đau
thần kinh

đầu, Tỷ lệ báo cáo chóng mặt khoảng 20% [33], [34]; đau

chóng mặt

đầu khoảng hơn 30% [34]. Hai triệu chứng này ít được
bệnh nhân nghĩ là liên quan đến thuốc nội tiết [34].

Rối

loạn Trầm

tâm thần

cảm, Trầm cảm được báo cáo từ 12,4% - 30% [14], [19],

dễ cáu gắt

[34]; dễ cáu gắt được báo cáo từ 9,8% - 25% [14], [19],
[33], [34]. Dễ cáu gắt ảnh hưởng đến chất lượng cuộc
sống và ít gặp hơn ở bệnh nhân trên 70 tuổi [19], [33].
Ngoài ra, một số triệu chứng khác như hay quên, lo
lắng, thay đổi cảm xúc cũng được một số nghiên cứu
quan tâm [9], [14], [19], [34].

RL giấc ngủ

31,3% - 56,8% [9], [14].

Rối loạn cơ Đau

Đây là các triệu chứng rất phổ biến, được nhiều nghiên

xương khớp cơ/khớp,

cứu quan tâm, có 31,5% - 46% bệnh nhân báo cáo đau
13


Biến cố bất lợi
Nhóm

Biểu hiện

Đặc điểm biến cố ghi nhận

cứng

cơ/khớp ở mức độ trung bình đến nặng [45]. Đau khớp

cơ/khớp

được nhiều bệnh nhân quy kết do thuốc [34]. Các triệu
chứng này liên quan đến AI được báo cáo nhiều hơn so
với tamoxifen [14], [19]. Bên cạnh đó, chuột rút được
báo cáo với tỷ lệ 61% - 67% [45].

Rối

nôn, Tỷ lệ báo cáo buồn nơn khoảng 10% nhưng có tác động

loạn Buồn
tiêu

tiêu hoá

chảy, tiêu cực đến các chỉ số chất lượng cuộc sống [9], [33].

táo bón, khơ Một số triệu chứng khác trên hệ tiêu hoá được đề cập
miệng, chán đến trong các nghiên cứu: nơn, tiêu chảy, táo bón, khơ
ăn

miệng, chán ăn [9], [34].

Rối loạn hơ Khó thở

Tỷ lệ báo cáo là 10% - 17% [33], [34]; khó thở có ảnh

hấp,

lồng

hưởng đến các chỉ số chất lượng cuộc sống bao gồm sự

ngực

và

ổn định thể chất và cảm xúc [33].

trung thất
Các vấn đề về mắt và hiện tượng tăng cân cũng được đề cập đến trong một số
nghiên cứu [45].
Mặt khác, kết quả của một phân tích gộp đã chứng minh rằng sự xuất hiện của
các triệu chứng liên quan đến thuốc nội tiết cho phép dự đoán tỷ lệ tái phát thấp hơn ở
bệnh nhân ung thư vú, mối quan hệ này cũng đúng với riêng nhóm triệu chứng rối loạn
vận mạch và triệu chứng cơ xương khớp. Do đó, những triệu chứng này có thể được
xem là các “chỉ điểm sinh học” để dự đoán đáp ứng lâu dài của bệnh nhân ung thư vú
với liệu pháp nội tiết [44].
1.2.2.2. Các bộ công cụ ghi nhận biến cố bất lợi do bệnh nhân tự báo cáo liên quan đến
thuốc nội tiết
Một số bộ công cụ đã được xây dựng, chuẩn hoá và được áp dụng phổ biến trong
các nghiên cứu để ghi nhận các triệu chứng liên quan đến thuốc nội tiết do bệnh nhân tự
báo cáo, ví dụ như thang FACT-ES (Functional Assessment of Cancer Therapy – For
patients with Endocrine Symptoms) thuộc Hệ thống Đo lường Đánh giá Chức năng cho
Điều trị các bệnh mạn tính (FACIT Measurement System) [47], bảng kiểm triệu chứng
BCPT (Breast Cancer Prevention Trial Symptom Checklist) [24], bộ công cụ PRO14