Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại một số bệnh viện lớn ở hà nội

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀM HOÀNG ANH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH CARBAPENEM TRÊN
BỆNH NHÂN LỌC MÁU LIÊN TỤC TẠI
MỘT SỐ BỆNH VIỆN Ở HÀ NỘI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2020


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀM HOÀNG ANH
MÃ SINH VIÊN: 1501003

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH CARBAPENEM TRÊN
BỆNH NHÂN LỌC MÁU LIÊN TỤC TẠI
MỘT SỐ BỆNH VIỆN Ở HÀ NỘI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. PGS. TS. Nguyễn Thành Hải
2. PGS. TS. Hoàng Bùi Hải
Nơi thực hiện:

1. Bộ môn Dược Lâm Sàng
2. Bệnh viện Đại học Y Hà Nội
3. Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

HÀ NỘI - 2020


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành tới
PGS.TS. Nguyễn Thành Hải - giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng và PGS.TS. Hoàng
Bùi Hải – Trưởng khoa Cấp cứu và Hồi sức tích cực Bệnh viện Đại học Y Hà Nội,
những người thầy đã cùng tôi vượt qua khó khăn, ân cần quan tâm, tận tình hướng dẫn,
chỉ bảo cho tôi từ những bước đi chập chững đầu tiên trên con đường nghiên cứu khoa
học và trong suốt qng thời gian tơi thực hiện khóa luận.
Tơi xin trân trọng cảm ơn ThS. Nguyễn Thị Thu Thủy cùng các thầy cô trong
Bộ môn Dược lâm sàng đã luôn quan tâm, tạo mọi điều kiện giúp đỡ, động viên và cho
tơi những góp ý q báu trong q trình thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn ban Giám đốc, Ban lãnh đạo cùng toàn thể các
bác sĩ, dược sĩ, điều dưỡng, cán bộ, công nhân viên tại khoa Cấp cứu và Hồi sức tích
cực, khoa Dược và phịng Kế hoạch tổng hợp, phịng Cơng nghệ thơng tin, Bệnh viện
Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tơi trong q trình nghiên
cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến ban Giám đốc, Ban lãnh đạo, các cán bộ nhân viên
phòng Sau đại học, phòng Kế hoạch tổng hợp, các y bác sĩ, kỹ thuật viên tại khoa Vi
sinh vật, khoa Hồi sức tích cực, và đặc biệt cảm ơn TS. Bùi Tiến Sỹ - phụ trách khoa
Vi sinh vật và TS. Nguyễn Đức Trung – trưởng khoa Dược và các dược sĩ khoa Dược
tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã giúp đỡ và hỗ trợ tơi trong q trình thực
hiện đề tài.
Và tôi muốn gửi lời cảm ơn đến ThS. Trần Thị Thu Trang, ThS. Nguyễn Thu
Huyền là những người chị đáng mến, đã giúp đỡ, chỉ bảo, chia sẻ cùng tơi những lúc

khó khăn trong thời gian tơi thực hiện khóa luận.
Cuối cùng, tơi muốn gửi lời biết ơn chân thành tới bố mẹ, gia đình và bạn bè,
những người đã luôn ở bên tôi, động viên, ủng hộ tôi trong học tập và cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 19 tháng 6 năm 2020
Sinh viên

Đàm Hoàng Anh


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 3
1.1. Tổng quan về lọc máu liên tục ............................................................................ 3
1.1.1. Nguyên lý lọc .................................................................................................. 3
1.1.2. Các kỹ thuật lọc máu liên tục ......................................................................... 4
1.1.3. Chỉ định lọc máu liên tục ................................................................................ 5
1.2. Tổng quan sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân lọc máu liên tục ................... 7
1.2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh trên bệnh nhân CRRT ..... 7
1.2.2. Chiến lược lựa chọn liều dùng trong lọc máu liên tục.................................. 11
1.3. Sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục .............. 13
1.3.1. Tổng quan về kháng sinh Carbapenem ......................................................... 13
1.3.2. Tối ưu hóa chế độ liều carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục .......... 17
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 20
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................ 20
2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................. 20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ...................................................................................... 20

2.2.2. Phương pháp lấy mẫu ................................................................................... 20
2.2.3. Nội dung nghiên cứu..................................................................................... 21
2.2.4. Một số quy ước trong quá trình nghiên cứu ................................................. 23
2.3. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................. 25
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 26
3.1. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân lọc máu liên tục
có chỉ định carbapenem tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương
Quân đội 108.............................................................................................................. 27
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lọc máu liên tục có sử dụng carbapenem
................................................................................................................................ 27


3.1.2. Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân lọc máu liên tục có sử dụng carbapenem . 32
3.2. Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục
tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 .......... 38
3.2.1. Đặc điểm về chỉ định carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục ............ 38
3.2.2. Đặc điểm về chế độ liều carbepenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục........ 42
3.2.3. Đặc điểm cách dùng, đường dùng carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên
tục............................................................................................................................ 47
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 48
4.1. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân lọc máu liên tục
có chỉ định carbapenem tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương
Quân đội 108.............................................................................................................. 48
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lọc máu liên tục có sử dụng carbapenem
................................................................................................................................ 48
4.1.2. Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân lọc máu liên tục có sử dụng carbapenem . 52
4.2. Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục
tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 .......... 54
4.2.1. Đặc điểm về chỉ định carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục ............ 54
4.2.2. Đặc điểm về chế độ liều của carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục . 58

4.2.3. Đặc điểm cách dùng, đường dùng carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên
tục............................................................................................................................ 62
4.3. Một số ưu điểm và hạn chế của đề tài .............................................................. 63
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 64
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
% fT>MIC

Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do ở trên nồng độ ức chế
tối thiểu so với khoảng cách đưa liều

AmpC

AmpC – β - lactamase

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

AUC/MIC

Tỷ lệ giữa diện tích dưới đường cong và nồng độ ức chế tối thiểu

BN

Bệnh nhân

BV1

Bệnh viện 1

BV2

Bệnh viện 2

ClCr

Độ thanh thải creatinin

ClCRRT

Độ thanh thải qua lọc máu liên tục (của thuốc/creatinin)

Cpeak

Nồng độ đỉnh

Cpeak/MIC

Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh và nồng độ ức chế tối thiểu

CRRT

Lọc máu liên tục/Liệu pháp thay thế thận liên tục
(Continuous Renal Replacement Therapy)

CVVH

Siêu lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục
(Continuous veno – venous hemofiltration)

CVVHD

Thẩm tách máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục
(Continuous veno-venous hemodialysis)

CVVHDF

Siêu lọc và thẩm tách máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục
(Continuous veno-venous hemodiafiltration)

DHP - 1

Enzym dehydropeptidase I

ESBL

Enzym beta-lactamase phổ mở rộng

h

Giờ

HSTC

Hồi sức tích cực

KDIGO

Hội đồng cải thiện kết quả toàn cầu về bệnh thận
(Kidney Disease: Improving Global Outcomes)

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)

N

Kết quả tính theo số lượng bệnh nhân

n

Kết quả tính theo lượt chỉ định carbapenem

PBP

Protein liên kết penicillin

PK/PD

Dược động học/Dược lực học (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics)


QB

Lưu lượng máu

QD

Lưu lượng dịch thẩm tách

QR

Lưu lượng dịch thay thế

QUF

Lưu lượng siêu lọc

SC

Hệ số lọc (sieving coefficent)

SD

Hệ số bão hịa do khuếch tán

Vd

Thể tích phân bố


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số kỹ thuật CRRT được sử dụng phổ biến [51].......................................5
Bảng 1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh trên bệnh nhân CRRT .....7
Bảng 1.3. Công thức xác định ClCRRT tương ứng với kỹ thuật lọc máu liên tục [44] ...10
Bảng 1.4. Đặc điểm bệnh nhân CRRT ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh [33] ....11

Bảng 1.5. Khối lượng phân tử của một số kháng sinh carbapenem ..............................13
Bảng 1.6. Đặc điểm dược động học của kháng sinh carbapenem [83] .........................14
Bảng 1.7. Các chế độ liều khuyến cáo của carbapenem trên bệnh nhân CRRT ...........19
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................27
Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh mắc kèm trên bệnh nhân ......................................................28
Bảng 3.3. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân ......................................................29
Bảng 3.4. Đặc điểm chung về các đợt thực hiện CRRT ................................................30
Bảng 3.5. Đặc điểm chi tiết về các lượt thực hiện CRRT .............................................31
Bảng 3.6. Đặc điểm về kỹ thuật lọc và các thông số liên quan .....................................32
Bảng 3.7. Các bệnh phẩm thu thập ................................................................................33
Bảng 3.8. Kết quả phân lập vi khuẩn.............................................................................34
Bảng 3.9. Đặc điểm kết quả vi sinh liên quan đến chỉ định kháng sinh carbapenem theo
kinh nghiệm ...................................................................................................................35
Bảng 3.10. Đặc điểm kết quả vi sinh liên quan đến chỉ định kháng sinh carbapenem
theo đích vi khuẩn..........................................................................................................37
Bảng 3.11. Phân loại phác đồ kháng sinh carbapenem .................................................38
Bảng 3.12. Đặc điểm nhiễm khuẩn liên quan đến chỉ định carbapenem ......................39
Bảng 3.13. Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng.................................................40
Bảng 3.14. Đặc điểm thay đổi phác đồ trong quá trình sử dụng carbapenem ...............41
Bảng 3.15. Đặc điểm thay đổi phác đồ có chứa carbapenem theo kinh nghiệm sau khi
có kết quả kháng sinh đồ ...............................................................................................41
Bảng 3.16. Đặc điểm chế độ liều carbapenem trong thời gian thực hiện CRRT ..........43
Bảng 3.17. Chế độ liều carbapenem trong thời gian CRRT trên bệnh nhân có lượng
nước tiểu/24h từ 500 mL trở lên ....................................................................................44
Bảng 3.18. Đặc điểm chế độ liều carbapenem ngoài thời gian thực hiện CRRT..........44
Bảng 3.19. Đặc điểm hiệu chỉnh liều carbapenem liên quan đến thực hiện CRRT ......46
Bảng 3.20. Cách dùng carbapenem trong quá trình thực hiện CRRT ...........................47


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ

Hình 2.1. Quy trình lựa chọn và thu thập thông tin bệnh nhân .....................................21
Hình 3.1. Sơ đồ tiến hành lựa chọn mẫu nghiên cứu ....................................................26
Hình 3.2. Độ nhạy cảm của vi khuẩn Gram âm với một số kháng sinh ........................36
Hình 3.3. Độ nhạy cảm của vi khuẩn đích với một số kháng sinh ................................37
Hình 3.4. Các thời điểm khảo sát chế độ liều carbapenem ...........................................42
Hình 4.1. Thời điểm chỉ định carbapenem ....................................................................49


ĐẶT VẤN ĐỀ
Lọc máu liên tục (continuous blood purification) hay còn gọi là liệu pháp thay
thế thận liên tục (continuous renal replacement therapy – CRRT) bao gồm nhiều
phương thức lọc máu nhằm loại bỏ các chất độc (nội sinh hoặc ngoại sinh) ra khỏi máu
một cách từ từ và liên tục. Kể từ lần đầu tiên được giới thiệu vào năm 1977 cho đến nay,
kỹ thuật này luôn phát triển không ngừng và trở thành một trong những phương pháp
điều trị hỗ trợ quan trọng nhất tại khoa Hồi sức tích cực (HSTC), được áp dụng trong
tình trạng tổn thương thận cấp hay trong điều trị các bệnh lý nặng như sốc nhiễm khuẩn,
suy đa tạng, viêm tụy cấp… [1], [6].
Bệnh nhân tại khoa HSTC được lọc máu liên tục thường là các bệnh nhân nặng,
dễ mắc các bệnh lý nhiễm khuẩn được chỉ định phác đồ kháng sinh, bao gồm kháng sinh
carbapenem. Đây là nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng, hiệu quả cao, dung nạp tốt và
độc tính thấp, là một trong những kháng sinh dự trữ quan trọng trong điều trị nhiễm
khuẩn nặng, nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn đa kháng
[12]. Đối tượng bệnh nhân lọc máu liên tục có tình trạng phức tạp, do đó các thông số
dược động học của thuốc trên bệnh nhân có nhiều thay đổi. Đồng thời các kháng sinh
carbapenem có thể bị thải trừ từ 25 đến 50% trong khi thực hiện CRRT [14]. Vì vậy, lựa
chọn thuốc và chế độ liều thích hợp là một trong những mục tiêu cấp thiết để đạt được
hiệu quả điều trị yêu cầu. Nồng độ thuốc trong huyết tương phải duy trì ở ngưỡng thích
hợp và trong khoảng thời gian đủ lâu để đảm bảo hiệu lực diệt khuẩn và hạn chế hình
thành kháng thuốc mà vẫn tránh được nguy cơ tăng độc tính do quá liều [82]. Tuy nhiên,
hiện nay các nghiên cứu dược động học mới chỉ thực hiện trên quy mô nhỏ với kỹ thuật,

thông số lọc xác định trên một quần thể nhất định; và chưa có một khuyến cáo chung về
hướng dẫn sử dụng kháng sinh trên các bệnh nhân CRRT đã gây ra khó khăn trong việc
quyết định chế độ liều phù hợp cho bệnh nhân [30], [70].
Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là hai bệnh
viện tuyến trung ương, thường sử dụng kỹ thuật CRRT trong điều trị các ca bệnh phức
tạp bao gồm cả các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng. Điều trị nhiễm khuẩn hiệu quả với kháng
sinh carbapenem trên bệnh nhân CRRT là một thách thức không nhỏ với bác sĩ hồi sức
trong bối cảnh chưa có các khuyến cáo chung cho đối tượng bệnh nhân này. Do vậy,
cần có một nghiên cứu để nhìn nhận lại thực trạng sử dụng kháng sinh carbapenem, đặc
biệt là việc chỉnh liều trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại khoa hồi sức tích cực. Từ thực
1


tế đó, chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu “Khảo sát tình hình sử dụng kháng
sinh carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại một số bệnh viện ở Hà Nội”
nhằm hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân lọc máu liên
tục có chỉ định carbapenem tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung
ương Quân đội 108.
2. Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên
tục tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về lọc máu liên tục
Lọc máu, hay còn được gọi chung là các liệu pháp thay thế thận, đã được phát
triển trong một khoảng thời gian dài, bao gồm rất nhiều kỹ thuật lọc máu khác nhau như
thẩm phân máu ngắt quãng (intermittent haemodialysis), liệu pháp thay thế thận ngắt

quãng kéo dài (prolonged intermittent renal replacement therapy), thẩm phân phúc mạc
(peritoneal dialysis) và liệu pháp thay thế thận liên tục (continuous renal replacement
therapy) [21]. Mặc dù ra đời sau, nhưng liệu pháp thay thế thận liên tục đã phát triển
nhanh chóng và chứng minh được những ưu điểm so với các phương pháp hiện có [15],
[50]. Kỹ thuật này đã trở thành một trong những phương pháp điều trị hỗ trợ quan trọng
tại khoa HSTC [6]. Để thống nhất cách gọi giữa các tài liệu tham khảo và cách gọi trên
lâm sàng, ở phạm vi đề tài này, chúng tôi xin tạm gọi liệu pháp thay thế thận liên tục là
lọc máu liên tục (CRRT).
1.1.1. Nguyên lý lọc
Lọc máu liên tục là biện pháp giúp đào thải các chất độc (nội sinh hoặc ngoại
sinh) ra khỏi máu một cách từ từ, có thể duy trì liên tục trong vịng 24 giờ [6]. Ngày nay,
kỹ thuật này được thực hiện bằng cách thiết lập một vịng tuần hồn ngồi cơ thể, bao
gồm ống thơng tĩnh mạch hai nòng, bộ lọc nhân tạo, bơm máu và bơm dịch thải. Máu
của người bệnh được dẫn ra từ một bên nòng nhờ áp lực của bơm nhu động, tiếp tục đưa
vào bộ lọc và dẫn máu trở lại cơ thể qua nịng cịn lại của ống thơng tĩnh mạch. Tại bộ
lọc, nước dư thừa, các chất độc và sản phẩm chuyển hóa được lọc bỏ khỏi máu nhờ các
cơ chế: khuếch tán, siêu lọc, đối lưu và hấp phụ [24], [42], [83].
Khuếch tán
Khuếch tán là sự di chuyển của phân tử chất tan qua màng bán thấm, từ nơi có
nồng độ cao hơn sang nơi có nồng độ thấp hơn tới khi đạt trạng thái cân bằng về nồng
độ. Để tối đa hóa sự chênh lệch nồng độ hai bên màng, dịch lọc (với nồng độ chất tan
thấp hơn) thường chảy ngược chiều với dòng máu [15], [53]. Khả năng khuếch tán của
chất tan tỷ lệ nghịch với trọng lượng phân tử. Các chất tan có trọng lượng nhỏ (< 500
Da) được loại bỏ hiệu quả hơn so với với các phân tử có kích thước lớn (> 1500 Da)
[15], [50].

3


Siêu lọc

Siêu lọc là sự di chuyển của nước qua màng bán thấm do sự chênh lệch áp suất
hai bên màng, giữa khoang máu với khoang dịch lọc, hay còn gọi là áp suất xuyên màng
[15], [42]. Lưu lượng siêu lọc tỷ lệ thuận với áp suất xuyên màng, áp suất này càng lớn
lưu lượng siêu lọc càng cao [15].
Đối lưu
Quá trình đối lưu xảy ra khi các chất hòa tan được “lơi kéo” theo dịng nước qua
màng bởi cơ chế siêu lọc. Khả năng qua màng của các chất hịa tan bị ảnh hưởng bởi sự
tích điện, bán kính phân tử và cấu trúc lỗ lọc của màng. Các chất tan có kích thước nhỏ
hơn lỗ lọc (bao gồm cả các chất có khối lượng phân tử nhỏ hay lớn) đều có khả năng
thanh thải như nhau [15].
Hấp phụ
Khơng chỉ dựa vào nguyên lý khuếch tán hoặc đối lưu, các chất độc và các sản
phẩm chuyển hóa có thể được loại bỏ khỏi máu nhờ cơ chế hấp phụ [6]. Các chất kị
nước trong huyết tương hoặc máu (đặc biệt là các peptid và protein) khi đi qua màng sẽ
gắn với cấu trúc màng hoặc gắn lên các chất hấp phụ khác như than hoạt tính, resin, gel,
hoặc các protein khác. Một số màng lọc tổng hợp lưu lượng cao có ái lực hấp phụ lớn
đối với các protein và peptid, làm cho quá trình này trở thành cơ chế chính của việc loại
bỏ độc tố [53]. Sự hấp phụ của màng có thể bị giới hạn bởi sự bão hịa các vị trí gắn
màng và xảy ra trong vòng vài giờ [48].
1.1.2. Các kỹ thuật lọc máu liên tục
Một số kỹ thuật CRRT sử dụng phổ biến được tóm tắt trong bảng 1.1:
Đối với kỹ thuật CVVH, lưu lượng siêu lọc cao giúp loại bỏ chất tan một cách
hiệu quả nhưng có thể dẫn đến thể tích siêu lọc vượt quá ngưỡng yêu cầu, đối mặt với
nguy cơ giảm thể tích tuần hồn và mất cân bằng điện giải. Do vậy, bệnh nhân thường
được truyền thêm dung dịch tinh thể đẳng trương (dịch thay thế) vào vòng tuần hoàn
ngoài cơ thể ở trước hoặc sau bộ lọc [50], [74]. Ngồi ra, lưu lượng siêu lọc cao cịn làm
cơ đặc máu khi đi qua các sợi rỗng (sợi mao quản), gây ra tắc màng, giảm tuổi thọ của
màng. Bù dịch trước màng làm giảm cô đặc máu và giảm nồng độ chất tan trong máu
khi đi vào bộ lọc. Một mặt giúp kéo dài tuổi thọ màng nhưng mặt khác lại hạn chế khả
năng loại bỏ chất tan ở lưu lượng siêu lọc nhất định. Trong khi đó, bù dịch sau màng

khơng có những tác động này [74].
4


Bảng 1.1. Một số kỹ thuật CRRT được sử dụng phổ biến [52]
Kỹ thuật lọc

Ký hiệu

Thẩm tách máu CVVHD

Nguyên lý lọc
Khuếch tán

Dịch lọc

Chất tan loại bỏ

Dịch thẩm tách Phân tử có trọng

tĩnh mạch – tĩnh

lượng thấp

mạch liên tục
Siêu lọc máu tĩnh CVVH

Siêu lọc, đối Dịch thay thế

Phân tử có trọng

mạch – tĩnh mạch

lưu

lượng trung bình

liên tục

hoặc lớn

Siêu lọc và thẩm CVVHDF Siêu lọc, đối Dịch thay thế, Phân tử có trọng
tách máu tĩnh mạch

lưu và khuếch dịch thẩm tách lượng trung bình

– tĩnh mạch liên

tán

tục
Kỹ thuật CVVHDF kết hợp hai cơ chế đối lưu và khuếch tán để loại bỏ lượng dư
các chất hịa tan khơng cần thiết. Trong phương thức lọc máu này, hệ thống được thiết
lập giống như CVVH với cơ chế đối lưu, đồng thời bổ sung dịch thẩm tách ngược dịng,
góp phần tăng độ thanh thải của các chất tan trọng lượng phân tử nhỏ [74].
CVVH và CVVHDF có thể loại bỏ tốt các chất có phân tử lượng lớn hơn (bao
gồm các cytokin tiền viêm) dẫn đến giả thuyết: CVVH và CVVHDF có lợi ích nhiều
hơn so với CVVHD, đặc biệt ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn có tổn thương thận
cấp. Tuy nhiên giả thuyết này chưa được chứng minh trên lâm sàng [15], [29], [38].
Hiện nay chưa có khuyến cáo nào về việc lựa chọn phương thức tối ưu được đưa ra, các

kỹ thuật CRRT được coi là tương đương [15].
1.1.3. Chỉ định lọc máu liên tục
Mặc dù CRRT là can thiệp trong điều trị được sự dụng nhiều trong thực hành lâm
sàng, nhưng đến nay các chỉ định thực hiện và thời điểm bắt đầu CRRT vẫn còn thiếu
sự đồng thuận. Quyết định tiến hành CRRT phụ thuộc vào tình trạng bệnh nhân, kinh
nghiệm, chuyên môn của bác sĩ lâm sàng và trang thiết bị hiện có [10], [52].
Có thể phân loại tương đối các chỉ định CRRT thành hai nhóm, bao gồm các chỉ
định liên quan đến thận (khắc phục hậu quả của suy thận) và các chỉ định không liên
quan đến thận (chưa cần đến những dấu hiệu của suy thận) [42].

5


Các chỉ định liên quan đến thận
Theo một số tài liệu, CRRT có thể được thực hiện khi xuất hiện các triệu chứng
sau: [10], [42]:
-

Triệu chứng liên quan đến chuyển hóa:
+ Tăng ure máu: ure huyết tương ≥ 36 mmol/L (100 mg/dL).
+ Tăng kali máu: nồng độ kali máu > 6 mmol/L và/hoặc có điện tâm đồ bất
thường.
+ Tăng magnesi máu: nồng độ magnesi máu > 4 mmol/L và/hoặc vô niệu/không
có phản xạ gân sâu.
+ Các biến chứng đường tiết niệu: bệnh não, viêm màng ngoài tim, chảy máu.

-

Nhiễm toan chuyển hóa nặng: pH < 7,1 – 7,2 và nồng độ HCO3- < 12 – 15
mmol/L.

-

Thiểu niệu/ vô niệu: lượng nước tiểu < 0.3 mL/kg/h trên 24h hoặc vô niệu trên
12h.

-

Q tải thể tích khơng đáp ứng với thuốc lợi tiểu: ví dụ như phù phổi.
Các chỉ định khơng liên quan đến thận
Bên cạnh đó, CRRT cũng loại bỏ một số chất ra khỏi máu, bao gồm: thuốc, chất

độc, chất cản quang và các cytokin. CRRT có thể là phương pháp điều trị bổ trợ trong
một số trường hợp [42], [71], [78]:
-

Nhiễm khuẩn huyết.

-

Thải trừ cytokin, giảm đáp ứng viêm không do nhiễm khuẩn huyết: sau ngừng
tim, hội chứng suy hô hấp cấp, viêm tụy cấp, bỏng, sử dụng máy tim phổi nhân
tạo kéo dài trong phẫu thuật tim.

-

Loại bỏ thể dịch trong hội chứng suy hơ hấp cấp tính, suy tim sung huyết…

-

Thải trừ các chất gây độc như amoniac, các chất cản quang, lactat trong nhiễm
toan acid lactic nặng, myoglobin trong hội chứng tiêu cơ vân, các sản phẩm
chuyển hóa trong hội chứng ly giải khối u, trong rối loạn chuyển hóa di truyền
và các ngoại độc tố như lithium, natri valproat, natri salycilat và các chất độc do
rượu.
Các thông số kỹ thuật trong lọc máu liên tục
Liều CRRT xác định thể tích máu đã được lọc sạch chất thải và chất độc qua

vịng tuần hồn ngồi cơ thể trong một đơn vị thời gian [53]. Mặt khác có thể đánh giá
6


liều CRRT dựa trên lưu lượng dịch thải bằng tổng lưu lượng dịch thẩm tách và lưu lượng
siêu lọc [53], [74]. KDIGO 2012 khuyến cáo sử dụng CRRT với liều cao, khoảng từ 25
– 30 mL/kg/h để đạt được liều thực mong muốn (20 – 25 mL/kg/h) [15], [41].
1.2. Tổng quan sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân lọc máu liên tục
Kháng sinh được chỉ định cho hầu hết các bệnh nhân CRRT tại khoa HSTC. Do
vậy, tối ưu hóa phác đồ kháng sinh là một trong những mục tiêu quan trọng để đạt được
hiệu quả điều trị, đồng thời giảm thiểu nguy cơ hình thành vi khuẩn kháng thuốc và
tránh được nguy cơ tăng độc tính do quá liều [62], [82]. Việc lựa chọn phác đồ và hiệu
chỉnh liều kháng sinh cần chú ý đến đích PK/PD cần đạt được. Đối với các kháng sinh
phụ thuộc thời gian (β – lactam, macrolid), cần tối ưu tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ
thuốc tự do trong máu cao hơn MIC của vi khuẩn so với khoảng đưa liều (%fT>MIC).
Trong khi đó, với các kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ, đích PK/PD cần đạt được có
thể là tỷ lệ Cpeak/MIC (aminoglycosid) hoặc tỷ lệ AUC/MIC (fluoroquinolon) [70].
Trên nhóm bệnh nhân CRRT, việc xác định chế độ liều hợp lý của kháng sinh là
một thách thức không nhỏ. Dược động học của thuốc trên đối tượng này bị tác động
mạnh mẽ bởi tình trạng nặng của bệnh và thay đổi nhanh chóng theo thời gian, đặc biệt
là sự thải trừ của thuốc [45], [70]. Bên cạnh đó, lựa chọn chế độ liều còn phụ thuộc vào
đặc điểm nhiễm khuẩn (vị trí, mức độ nặng của nhiễm khuẩn, tác nhân gây bệnh) và

chức năng miễn dịch của bệnh nhân [34].
1.2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh trên bệnh nhân CRRT
Các yếu tố ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh trên bệnh nhân CRRT được
tổng hợp trong bảng 1.2 [34], [45], [72].
Bảng 1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh trên bệnh nhân CRRT
Đặc tính của thuốc

Đặc điểm kỹ thuật lọc

Đặc điểm bệnh nhân

- Khối lượng phân tử

- Loại màng lọc

- Vị trí nhiễm khuẩn

- Thể tích phân bố

- Hấp phụ

- Thể trọng của bệnh nhân

- Tỷ lệ liên kết protein

- Kỹ thuật lọc máu liên tục - Mức độ nặng nhiễm

huyết tương

áp dụng và các thông số

khuẩn

- Tỷ lệ thanh thải ngoài cơ

liên quan

- Chức năng thận tồn dư
- Độ thanh thải ngồi thận

thể
- Sự tích điện của thuốc

7


1.2.1.1. Các yếu tố thuộc về đặc tính của thuốc
Khối lượng phân tử
Hầu hết các kháng sinh có khối lượng phân tử nhỏ (thường khơng q 500 Da),
có thế dễ dàng đi qua màng bán thấm và bị loại bỏ trong q trình lọc. Các kháng sinh
có kích thước lớn hơn thường khó bị loại bỏ bằng khuếch tán, trong khi đó, với quá trình
siêu lọc và đối lưu, mức độ thanh thải của các phân tử có kích thước nhỏ hơn giới hạn
tối đa của lỗ lọc là như nhau [45], [72].
Thể tích phân bố (Vd)
Q trình lọc máu có thể dễ dàng loại bỏ các phân tử chất tan thân nước có Vd
nhỏ (dưới 1 L/kg). Các phân tử thân dầu có Vd lớn, tỷ lệ liên kết với mô cao và duy trì
nồng độ thấp trong khoang mạch, bị loại bỏ không đáng kể trong khi CRRT [19], [45],
[72]. Thơng số này có sự khác biệt tương đối lớn giữa người tình nguyện khỏe mạnh và
bệnh nhân nặng, nếu dựa vào Vd của người khỏe mạnh có thể dẫn đến ước tính liều
khơng phù hợp. Tại khoa HSTC, các bệnh nhân nặng có thể xuất hiện tình trạng tăng Vd

do phù nề bởi tổn thương tế bào nội mơ, tăng tính thấm thành mạch, giảm albumin máu,
giảm áp lực keo và thốt dịch lịng mạch; hồi sức và bù dịch; cổ trướng… [61].
Tỷ lệ liên kết protein huyết tương
Quá trình CRRT thường chỉ loại bỏ các thuốc ở dạng tự do có hoạt tính, loại bỏ
đáng kể các phân tử có tỷ lệ liên kết protein dưới 50%. Các kháng sinh có tỷ lệ liên kết
protein huyết tương cao trên 80% thường khó bị loại bỏ trong quá trình lọc máu [19],
[45], [72]. Tỷ lệ gắn protein huyết tương được báo cáo ở những người khỏe mạnh có thể
khác biệt đáng kể so với những bệnh nhân nặng, nếu ước tính dựa trên dữ liệu từ các đối
tượng này sẽ dẫn đến dự đốn khơng chính xác về độ thanh thải thuốc qua lọc máu liên
tục [19], [72].
Tỷ lệ thanh thải ngoài cơ thể
Tỷ lệ thanh thải ngoài cơ thể đánh giá mức độ đóng góp của thải trừ thuốc qua
CRRT vào độ thanh thải chung của cơ thể, được xác định bởi công thức:
FrCRRT = ClCRRT / (ClCRRT + ClNR + ClR)
Trong đó ClCRRT là độ thanh thải qua CRRT, ClR là độ thanh thải tại thận và ClNR
là độ thanh thải ngoài thận [70]. Sự thải trừ thuốc qua CRRT chỉ có ý nghĩa lâm sàng
khi tỷ lệ này trên 25%, khi đó cần cân nhắc hiệu chỉnh chế độ liều phù hợp [70].

8


Trong một số trường hợp như: (1) lưu lượng siêu lọc, lưu lượng dịch thẩm tách
thấp hoặc tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao dẫn đến ClCRRT thấp (ví dụ như
amphotericin B [13]) hoặc (2) thuốc thải trừ chủ yếu qua gan hoặc các con đường chuyển
hóa khác làm tăng ClNR hoặc (3) bệnh nhân còn chức năng thận tồn dư trong quá trình
CRRT làm tăng ClR, dẫn đến tăng thải trừ của một số thuốc (ví dụ như meropenem [35],
lúc này ClCRRT thường khơng có nhiều ý nghĩa lâm sàng [70]. Mặt khác, quá trình thanh
thuốc thuốc bằng CRRT chỉ thay thế quá trình lọc ở cầu thận, không bao gồm thanh thải
do bài tiết và tái hấp thu ở ống thận, vì vậy cần thận thận trọng khi sử dụng độ thanh
thải creatinin để ước tính chế độ liều phù hợp [45].

Sự tích điện của thuốc
Hiệu ứng Gibbs - Donnan mô tả tương tác tĩnh điện giữa thuốc và màng bán
thấm. Các phân tử protein có kích thước lớn, mang điện âm (ví dụ như albumin) thường
khó di chuyển qua các lỗ lọc, lưu giữ lại trên bề mặt màng phía bên khoang máu và làm
cho màng tích điện âm. Các thuốc mang điện tích dương (ví dụ aminoglycosid và
levofloxacin) có xu hướng bị giữ lại trên màng. Điều này có thể giải thích sự khác biệt
giữa tỷ lệ thuốc gắn protein và hệ số lọc quan sát được [18], [22], [45].
1.2.1.2. Các yếu tố thuộc đặc điểm kỹ thuật lọc
Loại màng lọc
Kích thước lỗ lọc và diện tích màng lọc là hai yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến
mức độ thanh thải của thuốc. Các màng lọc có nguồn gốc tự nhiên (như cellulose hoặc
cuprophane) thường có kích thước lỗ lọc nhỏ, chỉ thanh thải các phân tử nhỏ (không quá
500 Da). Màng lọc lưu lượng cao được chế tạo từ nguyên liệu sinh tổng hợp (như
polysulfon, polyacrylonitril, polyamid) có kích thước lỗ lọc lớn, cho phép các tiểu phân
lớn hơn (từ 5000 đến 20000 Da) đi qua màng, thậm chí một số quả lọc hiện nay có thể
loại bỏ chất tan có khối lượng tối đa lên đến 50000 Da [45].
Quá trình hấp phụ
Một số màng lọc có khả năng hấp phụ thuốc lên bề mặt, góp phần làm tăng độ
thanh thải của thuốc, ví dụ như màng lọc tổng hợp polyacrylonitril. Tuy nhiên hấp phụ
là q trình bão hịa, khi đó độ thanh thải của thuốc phụ thuộc vào tần suất thay quả lọc
[45].
Kỹ thuật lọc máu liên tục và các thông số liên quan

9


Các yếu tố chính ảnh hưởng đến độ thanh thải của thuốc qua CRRT trong mỗi kỹ
thuật lọc được mô tả trong bảng sau:
Bảng 1.3. Công thức xác định ClCRRT tương ứng với kỹ thuật lọc máu liên tục [45]
Công thức xác định ClCRRT

Kỹ thuật CRRT
CVVH – bù dịch sau màng

ClCVVH (sau) = QUF × SC

CVVH – bù dịch trước màng

ClCVVH (trước) = SC × QUF × QB / (QB + QR)

CVVHD

ClCVVHD = QD × SD

CVVHDF

ClCVVHDF = QUF × SC + QD × SD

Trong đó: ClCVVH (sau): Độ thanh thải của thuốc qua CVVH – bù dịch sau màng; ClCVVH (trước): Độ thanh
thải của thuốc qua CVVH – bù dịch trước màng; ClCVVHD: độ thanh thải của thuốc qua CVVHD, ClCVVHDF:

độ thanh thải của thuốc qua CVVHDF; QUF: lưu lượng siêu lọc, QD: lưu lượng dịch thẩm tách,

QB: lưu lượng máu, QR: lưu lượng dịch thay thế; SC: hệ số lọc, SD: độ bão hòa thẩm tách.

Trong CVVHD, SD thể hiện khả năng khuếch tán của thuốc qua màng và làm bão
hịa dịch thẩm tách, được tính bằng tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong dịch thẩm tách và
trong huyết tương [45], [70], [72]. Có thể coi SD bằng tỷ lệ thuốc tự do không gắn protein
huyết tương trong trường hợp tỷ lệ QD/QB thấp và các phân tử chất tan kích thước nhỏ
có đủ thời gian bão hịa dịch thẩm tách [45], [70]. Trong một số trường hợp QD tăng,

thời gian khuếch tán giảm, với các phân tử có khối lượng lớn khơng đủ thời gian bão
hịa dịch thẩm tách, dẫn đến giảm SD và khó dự đốn ClCVVHD [22], [45].
Trong CVVH, SC thể hiện khả năng thuốc đi qua màng theo cơ chế đối lưu, được
tính bằng tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong dịch siêu lọc và trong huyết tương [45], [70],
[72]. Hầu hết các kháng sinh có khối lượng phân tử nhỏ hơn kích thước giới hạn của lỗ
lọc, do vậy các kháng sinh thường có hệ số lọc SC xấp xỉ bằng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do
và ClCVVH không phụ thuộc vào khối lượng phân tử. Bên cạnh đó, để loại bỏ được nhiều
chất tan và ít biến chứng hơn, bù dịch trước màng và sau màng thường được cài đặt
đồng thời với tỷ lệ nhất định, phức tạp hơn khi ước tính độ thanh thải của thuốc [45].
Một số tác giả cho rằng, khi lưu lượng siêu lọc tăng, độ thanh thải thực tế với kỹ
thuật CVVHDF có thể thấp hơn ước tính từ tổng độ thanh thải của từng kỹ thuật thành
phần [15].
1.2.1.3. Các yếu tố thuộc đặc điểm bệnh nhân
Một số đặc điểm bệnh nhân CRRT ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh được
tóm tắt trong bảng 1.4.
10


Bảng 1.4. Đặc điểm bệnh nhân CRRT ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh [34]
Yếu tố ảnh hưởng

Khuyến cáo

Các nhiễm khuẩn sâu cần liều lớn hơn để đạt được tối ưu hóa
Vị trí nhiễm khuẩn

dược lực học bao gồm mức độ thâm nhập của thuốc vào vị
trí nhiễm khuẩn

Mức độ nghiêm trọng

của nhiễm khuẩn

Thể trọng của bệnh
nhân

Mức liều cao theo kinh nghiệm nên được áp dụng với các
trường hợp nhiễm khuẩn nặng cho đến khi có kết quả vi sinh
và kháng sinh đồ.
Bệnh nhân có thể trọng lớn cần liều nạp và liều duy trì lớn
hơn để tối ưu hóa khả năng đạt mục tiêu dược lực học của
thuốc, đặc biệt với những kháng sinh thân dầu.

Chức năng miễn dịch
Chức năng thận tồn dư

Nên sử dụng mức liều cao theo kinh nghiệm với các bệnh
nhân suy giảm miễn dịch.
Bệnh nhân cịn chức năng thận có thể thải trừ thuốc nhiều
hơn so với ước tính chỉ thải trừ qua lọc máu.
Khi có tổn thương thận cấp, một số kháng sinh có nhiều con

Độ thanh thải ngồi đường thải trừ (ví dụ như piperacilin và ceftriaxon – thải trừ
qua thận và mật) sẽ tăng cường thải trừ bằng con đường

thận

ngoài thận [67].
1.2.1.4. Các yếu tố khác
Dữ liệu vi sinh
Dữ liệu vi sinh tại khoa lâm sàng, bệnh viện hoặc địa phương (nếu có) nên được

áp dụng để lựa chọn phác đồ kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm; nồng độ ức chế tối
thiểu (nếu có) nên được áp dụng để tối ưu hóa phác đồ xác định, ngưỡng mục tiêu dược
lực học cần đạt và hiệu quả điều trị [34].
Tương tác thuốc – thuốc
Tương tác thuốc có thể làm thay đổi hấp thu, phân bố, chủn hóa, thải trừ của
thuốc (ví dụ cảm ứng hoặc ức chế chuyển hóa thuốc) và/tăng tăng nguy cơ cộng độc
tính thuốc [34].
1.2.2. Chiến lược lựa chọn liều dùng trong lọc máu liên tục
Các thuốc có tỷ lệ thải trừ qua thận trên 30% độ thanh thải toàn phần sẽ sẽ bị loại
bỏ bởi CRRT và cần hiệu chỉnh liều phù hợp [72]. Hiện nay có nhiều cách tiếp cận khác
11


nhau trong hiệu chỉnh liều của thuốc. Nhân viên y tế có thể tìm kiếm độ thanh thải của
thuốc qua CRRT dựa vào các y văn hiện có. Tuy nhiên, dữ liệu còn hạn chế và còn nhiều
điểm khác biệt trong quần thể bệnh nhân cũng như lựa chọn kỹ thuật và thiết lập các
thông số lọc máu liên tục [30], [70]. Liều dùng được khuyến cáo trong các nghiên cứu
rất dao động [22].
Bên cạnh đó, có thể áp dụng liều duy trì tương ứng với độ thanh thải creatinin
toàn phần theo khuyến cáo của các nhà sản xuất. Trong đó, độ thanh thải creatinin toàn
phần bằng tổng thanh thải creatinin tại thận và thanh thải qua lọc máu. ClCr tại thận được
tính dựa vào nồng độ creatinin niệu, creatinin huyết thanh và thể tích nước tiểu trong
một đơn vị thời gian. ClCRRT coi như xấp xỉ lưu lượng siêu lọc hoặc lưu lượng dịch thẩm
tách tùy thuộc vào phương thức lọc máu được thực hiện (hoặc dựa trên công thức trong
bảng 1.3). Với các phương thức lọc máu hiện đại lưu lượng cao, các thuốc nên được
hiệu chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin toàn phần trong khoảng từ 25 – 50 ml/phút.
Mặc dù phương pháp này đã tính đến độ thanh thải creatinin tại thận, giúp hiệu chỉnh
liều khi chức năng thận suy giảm thêm hoặc phục hồi, nhưng chỉ chú ý đến quá trình lọc
ở cầu thận, không bao gồm thải trừ bởi bài tiết hoặc tái hấp thu ở ống thận. Điều đó dẫn
đến nguy cơ quá liều với các thuốc thải trừ chủ yếu do bài tiết ở ống thận hoặc thiếu liều

với các thuốc có tỷ lệ lớn tái hấp thu ở ống thận [30], [70].
Ngoài ra, trong một số trường hợp, mức liều khuyến cáo có thể khơng đạt được
đích dược động học mong muốn, và không cải thiện hiệu quả trên lâm sàng [22]. Trên
bệnh nhân CRRT đặc điểm PK/PD có thể thay đổi đáng kể, các mức liều khuyến cáo
khó có thể tính đến được tất cả các yếu tố ảnh hưởng kể trên, khi đó cá thể hóa điều trị
dựa trên đích PK/PD có thể là cách tiếp cận phù hợp hơn cả [22]. Liều nạp, độ thanh
thải creatinin toàn phần (ClCRRT, ClR, ClNR) được xác định dựa trên mô hình dược động
học một ngăn và các thông số từ các nghiên cứu dược động học của thuốc trên bệnh
nhân CRRT trước đó. Với các kháng sinh phụ thuộc thời gian, cần tối ưu %fT>MIC, có
thể ước tính mức độ thải trừ của thuốc và lựa chọn chế độ tiêm truyền phù hợp. Với các
kháng sinh cần tối ưu Cpeak/MIC, ước tính thời gian bán thải của thuốc và thời gian thuốc
đạt nồng độ đáy, sau đó lặp lại liều nạp tại thời điểm xác định. Trong khi đó, đối với các
kháng sinh cần tối ưu AUC/MIC, liều nạp được thêm vào tại thời điểm thích hợp để đạt
được nồng độ thuốc trung bình mong muốn [22]. Tuy nhiên, cách tiếp cận này cũng có

12


một số hạn chế nhất định, dữ liệu từ các nghiên cứu đã cơng bố có thể khơng đầy đủ
hoặc không phù hợp với quần thể bệnh nhân tại đơn vị điều trị [22].
Các mức liều khuyến cáo hoặc các cách tiếp cận chỉ giúp ước tính chế độ liều, để
xác định liều phù hợp nhất cần dựa vào nồng độ thuốc trong máu. Không chỉ ưu tiên áp
dụng với các thuốc có chỉ số điều trị thấp, nguy cơ độc tính như vancomycin,
aminoglycosid, hiện nay giám sát nồng độ thuốc trong máu cũng có thể được thực hiện
với kháng sinh β – lactam liều cao [22]. Các yếu tố ảnh hưởng kể trên cũng cần được
lưu ý khi hiệu chỉnh liều kháng sinh theo phương pháp này [22].
Tóm lại, các bác sĩ cần theo dõi chặt chẽ sự thay đổi chức năng thận, tình trạng
dịch, các thơng số lọc máu (lưu lượng siêu lọc, lưu lượng dịch thẩm tách), đáp ứng lâm
sàng và sự xuất hiện các tác dụng không mong muốn của thuốc. Đây là cơ sở để điều
chỉnh phác đồ kháng sinh khi cần thiết, tăng liều hoặc xuống thang một cách hợp lý.

Phác đồ hiện tại có thể thu hẹp hoặc mở rộng khi có kết quả vi sinh và kháng sinh đồ,
hoặc tối ưu hóa dựa vào MIC của vi khuẩn. Đối với một số kháng sinh, cần giám sát
nồng độ thuốc trong máu để tối ưu hiệu quả và hạn chế độc tính, đặc biệt với bệnh nhân
nhiễm khuẩn sâu, nhiễm khuẩn không đáp ứng với điều trị hiện tại hoặc có nguy cơ
nhiễm độc tính cao [34].
1.3. Sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân lọc máu liên tục
1.3.1. Tổng quan về kháng sinh Carbapenem
1.3.1.1. Khối lượng phân tử
Các kháng sinh carbapenem có khối lượng phân tử tương đối nhỏ, khơng vượt
q kích thước giới hạn của màng lọc thông thường [89], [90], [91], [92]
Bảng 1.5. Khối lượng phân tử của một số kháng sinh carbapenem
Kháng sinh
Trọng lượng phân tử (Da)

Imipenem

Meropenem Ertapenem Doripenem

299,35

383,5

475,5

420,5

1.3.1.2. Đặc điểm dược động học
Đặc điểm dược động học của các kháng sinh carbapenem trên người tình nguyện
khỏe mạnh và khơng phải bệnh nhân nặng được tóm tắt trong bảng 1.6.
Hấp thu

Các kháng sinh carbapenem đều không hấp thu qua đường tiêu hóa do vậy được
sử dụng chủ yếu dưới dạng tiêm [14], [84].
13


Bảng 1.6. Đặc điểm dược động học của kháng sinh carbapenem [84]
Liều

Cpeak

T1/2

Vd

Liên kết

F

(g)

(mg/L)

(giờ)

(L/kg)

protein (%)

(%)

0,5

30 – 35

1

60 – 70

1

0,23 – 0,31

20

60 -70a

0,5

26

1

50 – 60

1

0,23 – 0,35

2

70

Ertapenem

1

22

3,8

1,5

92 – 95

44

Doripenem

0,5

20,2

0,93

-

8,9

75

Kháng sinh
Imipenem

Meropenem

Trong đó: Cpeak: nồng độ đỉnh đạt được trong huyết tương/huyết thanh; T1/2: thời gian bán thải;
Vd: thể tích phân bố; F (%): tỷ lệ thải trừ qua thận dạng cịn hoạt tính; a: khi kết hợp cilastatin

Phân bố
Imipenem và meropenem đều có khả năng phân bố tốt vào các dịch cơ thể [9].
Imipenem có thể khuếch tán vào nước bọt, mơ màng phổi, dịch não tủy, dịch khớp và
mô xương, đồng thời cũng có thể phân bố vào nhau thai, nước ối và bài tiết ra sữa [10].
Meropenem phân bố rộng rãi trong các tổ chức của cơ thể bao gồm cả dịch não tủy và
mật [2], [10]. Kết quả từ một số nghiên cứu PK/PD của carbapenem trên bệnh nhân
CRRT cho thấy Vd của carbapenem có thể cao hơn so với dữ liệu tổng hợp tại bảng 1.6
[28], [35].
Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của các kháng sinh carbapenem khá khác nhau.
Tỷ lệ tương ứng với imipenem, meropenem, doripenem, ertapenem lần lượt là 20%, 2%,
8-9%, và 95% [14], [54], [84]. Với tỷ lệ liên kết protein huyết tương rất cao, ertapenem
có thời gian bán thải lâu hơn và thích hợp cho chế độ liều 1 lần/ngày [54].
Chuyển hóa và thải trừ
Imipenem bị thủy phân bởi enzym DHP – I tại ống thận, do đó phối hợp với
cilastatin (là một chất ức chế DHP – I) giúp tránh phá hủy cấu trúc của imipenem bởi
DHP – I đồng thời giảm nguy cơ gây độc thận bởi các sản phẩm chuyển hóa. Cả
imipenem và cilastatin cùng có thời gian bán thải dao động khoảng 1 giờ. Khi có mặt
cilastatin, 60 -70 % imipenem được thải trừ qua thận ở dạng còn nguyên hoạt tính [84].
Meropenem, ertapenem và doripenem bền vững so với DHP – I nên có thể sử
dụng đơn độc khơng cần phối hợp [17]. Meropenem có thời gian bán thải khoảng 1 giờ
và thải trừ 70% qua nước tiểu ở dạng chưa chuyển hóa [54], [84]. Ertapenem được thải
14

trừ chủ yếu qua con đường lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Thời gian bán thải của
ertapenem là 4 giờ và thải trừ qua thận khoảng 80 % dạng nguyên vẹn [55].
Do thải trừ chủ yếu qua thận, các kháng sinh carbapenem cần chú ý hiệu chỉnh
liều/ khoảng đưa liều trên những đối tượng có mức độ suy thận khác nhau. Imipenem,
meropenem và doripenem có thể bị thải trừ từ 25% đến 50% trong khi thực hiện CVVH
hoặc CVVHD [14].
1.3.1.3. Cơ chế tác dụng
Carbapenem thể hiện tác dụng diệt khuẩn nhanh do có ái lực cao với protein liên
kết penicillin (PBPs) phân tử lượng lớn ở các vi khuẩn Gram dương và Gram âm [40].
Khi gắn với PBPs, carbapenem ức chế quá trình kéo dài và liên kết chéo chuỗi
peptidoglycan, ngăn chặn sử tổng hợp vách tế bào vi khuẩn nguyên vẹn, làm các tế bào
vi khuẩn bị ly giải [54], [84]. Phản ứng này xảy ra ở gần bề mặt tế bào của vi khuẩn
Gram dương, đối với chủng vi khuẩn Gram âm, các kháng sinh này phải vượt qua protein
màng ngoài tế bào, hay còn gọi là các kênh porin [14], [54], [59]. Ái lực với PBPs khác
nhau sẽ ảnh hưởng đến hoạt lực của các kháng sinh carbapenem
Một số đặc điểm giúp cho carbapenem có hoạt lực tốt hơn: (1) kích thước phân
tử nhỏ hơn cephalosporin và có tính lưỡng cực nên có thể dễ dàng xâm nhập qua được
màng ngoài của vi khuẩn Gram âm; (2) có ái lực lớn với một số PBPs thiết yếu (PBP-2,
PBP-4, PBP-3 and PBP-1b) có mặt ở nhiều loại vi khuẩn; và (3) carbapenem có khả
năng kháng với nhiều loại β - lactamase ở cả vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram
âm [40].
1.3.1.4. Phổ tác dụng
Carbapenem là nhóm kháng sinh có phổ rộng, tác dụng trên cả vi khuẩn Gram
âm, Gram dương hiếu khí và vi khuẩn kị khí [14], [84].
Meropenem thường có hoạt lực tương đối mạnh hơn trên vi khuẩn Gram âm và
yếu hơn trên vi khuẩn Gram dương so với imipenem. Tuy nhiên, cả imipenem và
meropenem đều có hoạt lực tốt trên P.aeruginosa và Acinetobacter spp nhưng kém hiệu
quả trên chủng S.aureus kháng methicilin [26], [54]. Ertapenem không có tác dụng trên

P.aeruginosa và Acinetobacter spp. nhưng duy trì hoạt lực tốt trên các vi khuẩn hiếu
khí, kị khí khác, đặc biệt là chủng vi khuẩn Gram âm sinh ESBL. Do vậy ertapenem
thích hợp dùng trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn nặng mắc phải tại cộng đồng,
không nên dùng điều trị các nhiễm khuẩn bệnh viện [26], [54]. Doripenem có phổ tác
15


dụng với sự kết hợp các đặc điểm vượt trội của imipenem và meropenem, có hoạt lực
mạnh hơn imipenem trên vi khuẩn Gram dương và mạnh hơn meropenem trên vi khuẩn
Gram âm. Doripenem duy trì hoạt tính chống lại Enterobacteriaceae sinh ESBL và
AmpC, đồng thời nồng độ ức chế tối thiểu của doripenem trên P.aeruginosa thấp hơn
các kháng sinh chống trực khuẩn mủ xanh khác [26], [40], [54].
Phụ lục 1 tóm tắt giá trị MIC50 và MIC90 của carbapenem tác dụng in vitro trên
một số chủng vi khuẩn Gram âm và Gram dương điển hình bao gồm cả các chủng kháng
carbapenem [17]. Có thể thấy rằng, giá trị MIC của các chủng đề kháng kháng sinh cao
hơn rất nhiều so với các chủng chưa xuất hiện đề kháng.
1.3.1.5. Chỉ định của kháng sinh carbapenem
Nhóm nghiên cứu tổng quan các chỉ định của các kháng sinh carbapenem dựa
trên thông tin sản phẩm đang được sử dụng tại đơn vị điều trị, trình bày tại phụ lục 2.
1.3.1.6. Chế độ liều của các kháng sinh carbapenem
Carbapenem là các kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận, vì vậy liều dùng của
thuốc đều được khuyến cáo chỉnh liều theo chức năng thận có thể đánh giá bằng Clcr
theo công thức Cockcroft - Gault. Đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, có
thể sử dụng imipenem với mức liều 250 mg mỗi 6 giờ cho các nhiễm khuẩn nhẹ, tăng
liều và thay đổi tần suất dùng thuốc cho phù hợp với mức độ nặng của bệnh, có thể lên
đến 1 g một lần, tối đa 4 g một ngày [88]. Meropenem có thể được chỉ định với các mức
liều 500 mg mỗi 8 giờ, 1 g mỗi 8 giờ hoặc 2 g mỗi 8 giờ tùy vào loại nhiễm khuẩn và
mức độ nặng của bệnh [87]. Chế độ liều được khuyến cáo với ertapenem là 1 g mỗi 24
giờ và với doripenem là 500 mg mỗi 8 giờ. Đặc điểm hiệu chỉnh liều carbapenem theo
chức năng thận được tổng hợp tại phụ lục 3.

1.3.1.7. Vị trí của kháng sinh carbapenem trong phác đồ điều trị
Carbapenem giữ một vị trí đặc biệt trong nhóm kháng sinh β - lactam. Dựa vào
phổ hoạt rộng và đặc tính bền vững với hầu hết các β-lactam, nhóm kháng sinh này trở
thành lựa chọn quan trọng để điều trị nhiễm trùng nặng liên quan đến
Enterobacteriaceae, P.aeruginosa và Acinetobacter spp và một số vi khuẩn kỵ khí [40].
Phác đồ theo kinh nghiệm có chứa carbapenem thường được áp dụng tại khoa
HSTC khi bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao, tái nhiễm hoặc phơi nhiễm với vi khuẩn
bệnh viện (bao gồm cả sự xâm lấn của các chủng vi khuẩn sinh ESBL và các vi khuẩn
Gram âm đa kháng khác), hoặc bệnh nhân đã được điều trị bằng nhiều loại kháng sinh
16