NGUYỄN văn KHANG NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG kéo dài KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN KHANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
VERAPAMIL HYDROCLORID
120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2020


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN KHANG
MÃ SINH VIÊN: 1501242

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
VERAPAMIL HYDROCLORID
120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI - 2020

LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến:
PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên – người thầy đã ân cần quan tâm, hướng dẫn, động
viên và truyền động lực cho tôi trong suốt q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành
khóa luận này.
Tơi xin được gửi lời cảm ơn đến tồn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên
tại bộ mơn Cơng nghiệp Dược đã hết lịng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất
cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu tại bộ môn. Tôi xin chân thành cảm
ơn DS. Phạm Văn Hùng – người đã dành nhiều sự quan tâm, giúp đỡ và cho tôi những
lời khuyên quý báu trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Tơi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô giáo tại trường Đại
học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi được học tập, rèn luyện và tích lũy những
kiến thức quý báu trên con đường trở thành người dược sĩ trong tương lai.
Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, tới các anh, chị, em,
bạn bè đã luôn bên cạnh quan tâm, động viên, giúp đỡ tơi trong q trình học tập và
trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 19 tháng 06 năm 2020
Sinh viên
Nguyễn Văn Khang


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ...................................................................................... 2
1.1. Tổng quan về verapamil hydroclorid ................................................................. 2
1.1.1. Cơng thức hóa học ............................................................................................. 2

1.1.2. Tính chất lý hóa ................................................................................................. 2
1.1.3. Độ ổn định ......................................................................................................... 2
1.1.4. Dược động học................................................................................................... 3
1.1.5. Tác dụng dược lý ............................................................................................... 3
1.1.6. Chỉ định và cách dùng ........................................................................................ 3
1.1.7. Chống chỉ định ................................................................................................... 4
1.1.8. Các chế phẩm trên thị trường ............................................................................. 4
1.2. Thuốc giải phóng kéo dài .................................................................................... 5
1.2.1. Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài ................................................................... 5
1.2.2. Một số hệ thuốc giải phóng kéo dài và cơ chế giải phóng dược chất................... 5
1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài ..................................................... 5
1.2.4. Sơ lược về hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài.................................................. 6
1.2.5. Một số tá dược thường sử dụng trong hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài ........ 8
1.2.6. Một số nghiên cứu dạng viên nén giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid
.................................................................................................................................. 12
CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU ......................................................................................................... 16
2.1. Nguyên liệu, thiết bị .......................................................................................... 16
2.1.1. Nguyên liệu...................................................................................................... 16
2.1.2. Thiết bị ............................................................................................................ 16
2.2. Nội dung nghiên cứu ......................................................................................... 17
2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................. 17
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài dạng cốt
thân nước ................................................................................................................... 17


2.3.2. Phương pháp đánh giá chất lượng .................................................................... 18
2.3.3. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén
verapamil hydroclorid 120 mg GPKD ........................................................................ 22
2.3.4. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................ 22

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................ 23
3.1. Thẩm định lại một số tiêu chí trong phương pháp định lượng dược chất trong
viên nén verapamil hydroclorid GPKD với môi trường đệm pH 1,2 và pH 6,8 ... 23
3.1.1. Quét phổ tìm bước sóng hấp thụ cực đại .......................................................... 23
3.1.2. Kết quả kiểm tra độ đặc hiệu của phương pháp quang phổ UV-VIS để định lượng
dược chất trong dạng bào chế..................................................................................... 23
3.1.3. Xây dựng đường chuẩn VRH trong môi trường đệm pH 1,2 và đệm pH 6,8 ..... 23
3.2. Khảo sát một số yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến khả năng giải phóng
dược chất từ viên thực nghiệm ................................................................................ 25
3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của các loại HPMC đến khả năng kiểm sốt giải phóng dược
chất ............................................................................................................................ 25
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng lượng HPMC K4M trong công thức đến khả năng kiểm sốt
giải phóng dược chất.................................................................................................. 27
3.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC K4M và HPMC E15LV trong cơng thức đến
khả năng kiểm sốt giải phóng dược chất ................................................................... 28
3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng tá dược natri alginat phối hợp với HPMC đến khả năng kiểm
soát giải phóng dược chất .......................................................................................... 30
3.2.5. Khảo sát ảnh hưởng của PVP K30 đến khả năng kiểm sốt giải phóng dược chất
.................................................................................................................................. 34
3.2.6. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn đến khả năng kiểm sốt giải phóng dược chất
.................................................................................................................................. 35
3.3. Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa cơng thức bào chế ............................... 37
3.3.1. Quy hoạch thực nghiệm ................................................................................... 37
3.3.2. Mối quan hệ giữa các biến đầu vào và biến đầu ra............................................ 39
3.3.3. Không gian thiết kế (Design space) .................................................................. 42
3.3.4. Bào chế và đánh giá công thức tối ưu (CT R) ................................................... 43
3.3.5. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén verapamil hydroclorid 120 mg
GPKD ........................................................................................................................ 44

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................. 46
1. Kết luận ................................................................................................................ 46
2. Kiến nghị .............................................................................................................. 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 47
PHỤ LỤC ................................................................................................................. 50


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
CAP

: Cellulose acetat phthalat

Da

: Đơn vị khối lượng nguyên tử Dalton

FDA

: Cơ quan dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
Administration)

HEC

: Hydroxyethyl cellulose

HPC

: Hydroxypropyl cellulose

HPMC

: Hydroxypropyl methylcellulose

IPA

: Isopropanol

IVIVC

: Tương quan in vitro – in vivo (in vitro – in vivo correlation)

MCC

: Cellulose vi tinh thể (microcrystalline cellulose)

MgSt

: Magnesi stearat

NaCMC

: Natri carboxymethylcellulose

PEO

: Polyethylen oxyd

PVP

: Polyvinyl pyrrolidon

SD

: Độ lệch chuẩn

TEC

: Triethyl citrat

USP

: Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia)

VRH

: Verapamil hydroclorid

ĐHT

: Độ hòa tan

CT

: Cơng thức

DĐVN V

: Dược điển Việt Nam V

GPDC

: Giải phóng dược chất

GPKD

: Giải phóng kéo dài

kl/tt

: Khối lượng trên thể tích

KSGP

: Kiểm sốt giải phóng

STT

: Số thứ tự

TB

: Trung bình

TKHH

: Tinh khiết hóa học

TCNSX

: Tiêu chuẩn nhà sản xuất

Vđ

: Vừa đủ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa verapamil trên thị trường ......................................... 4
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu .................................... 16
Bảng 2.2. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu.............................................................. 16
Bảng 2.3. Thành phần dự kiến trong viên nén VRH 120 mg GPKD ........................... 17
Bảng 2.5. Tương quan chỉ số Carr và độ trơn chảy của hạt/bột .................................. 18
Bảng 2.4. Yêu cầu tỷ lệ VRH hòa tan tại các thời điểm (USP 41) .............................. 21
Bảng 3.1. Độ hấp thụ của VRH trong môi trường đệm pH 1,2 ................................... 23
Bảng 3.2. Độ hấp thụ của VRH trong môi trường đệm pH 6,8 ................................... 24
Bảng 3.3. Công thức viên chứa các loại polyme khác nhau ........................................ 25
Bảng 3.4. Tỷ lệ VRH giải phóng từ các mẫu viên với loại polyme khác nhau (%) ..... 26
Bảng 3.5. Công thức viên chứa HPMC K4M với các tỷ lệ khác nhau ........................ 27
Bảng 3.6. Tỷ lệ VRH giải phóng từ mẫu viên chứa HPMC K4M với các tỷ lệ khác nhau
(%) ............................................................................................................................ 27
Bảng 3.7. Công thức viên chứa HPMC K4M và HPMC E15 LV với tỷ lệ khác nhau. 29
Bảng 3.8. Tỷ lệ VRH giải phóng từ các mẫu viên chứa HPMC K4M và HPMC E15LV
với các tỷ lệ khác nhau (%) ........................................................................................ 29
Bảng 3.9. Công thức viên chứa natri alginat với các tỷ lệ khác nhau (với tỷ lệ HPMC
K4M:HPMC E15LV là 2:3) ....................................................................................... 31
Bảng 3.10. Tỷ lệ VRH giải phóng từ các mẫu viên chứa natri alginat với các tỷ lệ khác
nhau (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV là 2:3) (%) ............................................ 31
Bảng 3.11. Công thức viên chứa natri alginat với các tỷ lệ khác nhau (với tỷ lệ HPMC
K4M:HPMC E15LV là 1:3) ...................................................................................... 32
Bảng 3.12. Tỷ lệ VRH giải phóng từ các mẫu viên chứa natri alginat với các tỷ lệ khác

nhau (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV là 1:3) (%) ............................................ 32
Bảng 3.13. Công thức viên chứa PVP K30 với các tỷ lệ khác nhau ............................ 34
Bảng 3.14. Tỷ lệ VRH giải phóng từ viên chứa tỷ lệ PVP K30 khác nhau (%)........... 34
Bảng 3.15. Công thức viên chứa tá dược độn khác nhau ............................................ 35
Bảng 3.16. Tỷ lệ VRH giải phóng từ viên chứa tá dược độn khác nhau (%) ............... 36
Bảng 3.17. Các biến đầu vào và khoảng biến thiên .................................................... 37
Bảng 3.18. Các biến đầu ra và khoảng yêu cầu .......................................................... 38
Bảng 3.19. Các công thức thực nghiệm ...................................................................... 38


Bảng 3.20. Tỷ lệ VRH giải phóng từ viên nén VRH GPKD bào chế theo các công thức
thực nghiệm (n=3, XTB±SD) (%)................................................................................ 39
Bảng 3.21. Kết quả phân tích phương sai các phương trình hồi quy tìm được ............ 39
Bảng 3.22. Các hệ số của các phương trình hồi quy tìm được .................................... 40
Bảng 3.23. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng ( XTB ±SD) ........................... 43
Bảng 3.24. Tỷ lệ VRH giải phóng từ cơng thức tối ưu (CT R) (n=3, XTB± SD) (%) ... 44
Bảng 3.25. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén verapamil hydroclorid 120
mg GPKD .................................................................................................................. 45


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cơng thức hóa học của verapamil hydroclorid .............................................. 2
Hình 1.2. Đồ thị biểu diễn sự biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của
một số dạng thuốc uống ............................................................................................... 5
Hình 1.3. Q trình xâm nhập của mơi trường hịa tan vào bên trong hệ cốt thân nước 7
Hình 1.4. Cấu tạo phân tử HPMC ................................................................................ 8
Hình 1.5. Cấu tạo phân tử natri alginat....................................................................... 10
Hình 2.1. Dụng cụ chứa viên trong q trình thử hịa tan ........................................... 20
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ VRH trong môi
trường đệm pH 1,2 ..................................................................................................... 24

Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ của VRH trong
môi trường đệm pH 6,8 .............................................................................................. 24
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan VRH từ viên với loại polyme khác nhau.......... 26
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có tỷ lệ HPMC K4M khác nhau.. 28
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có tỷ lệ HPMC K4M và HPMC E15
LV khác nhau ............................................................................................................ 29
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có tỷ lệ natri alginat khác nhau (với
tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV là 2:3) ................................................................... 31
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có tỷ lệ natri alginat khác nhau (với
tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV là 1:3) ................................................................... 33
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có tỷ lệ PVP K30 khác nhau ....... 35
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có loại và tỷ lệ tá dược độn khác
nhau ........................................................................................................................... 36
Hình 3.10. Ảnh hưởng của hỗn hợp HPMC và natri alginat đến Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 41
Hình 3.11. Vùng thiết kế viên verapamil hydroclorid GPKD ..................................... 42


ĐẶT VẤN ĐỀ
Kinh tế xã hội ngày càng phát triển, đời sống của con người được cải thiện rõ rệt,
đi kèm với đó là thói quen sinh hoạt khơng lành mạnh: hút thuốc lá, uống rượu bia, lười
vận động và chế độ ăn uống không phù hợp đã dẫn đến sự gia tăng nhanh số lượng ca
mắc các bệnh lý liên quan đến tim mạch. Các bệnh lý về tim mạch đã cướp đi mạng
sống của khoảng 17,5 triệu người trên toàn thế giới mỗi năm và là nguyên nhân hàng
đầu gây tử vong trên toàn cầu. Tại Việt Nam, bệnh tim mạch là nguyên nhân gây ra hơn
170 000 ca tử vong trong năm 2016 (chiếm 31% tổng số ca tử vong) [31]. Bệnh tim
mạch đã và đang để lại những hậu quả nặng nề cho mỗi cá nhân, gia đình và xã hội.
Verapamil hydroclorid là một thuốc chẹn kênh calci, được dùng để điều trị đau
thắt ngực, tăng huyết áp và rối loạn nhịp tim.Verapamil được hấp thu hồn tồn qua
đường tiêu hóa, tuy nhiên sinh khả dụng chỉ khoảng 20% do chuyển hóa bước đầu qua
gan [3]. Dược chất có thời gian bán thải ngắn (2-8 giờ) khiến bệnh nhân phải uống thuốc

nhiều lần trong ngày. Do đó, bào chế các sản phẩm verapamil hydroclorid giải phóng
kéo dài (GPKD) rất có ý nghĩa trong điều trị.
Hiện nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về các dạng bào chế khác nhau của
verapamil hydroclorid. Một số chế phẩm được đưa ra thị trường và ứng dụng trong điều
trị như: viên nén GPKD theo cơ chế cốt thân nước, cốt sơ nước, viên thẩm thấu, viên
nang chứa pellet GPKD. Tuy nhiên, ở Việt Nam dạng thuốc GPKD chứa verapamil
hydroclorid chưa được sản xuất và ít được nghiên cứu.
Vì vậy đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén verapamil hydroclorid 120 mg
giải phóng kéo dài” được thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát được ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức đến khả năng
kiểm sốt giải phóng dược chất từ viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD.
2. Tối ưu hóa được cơng thức viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về verapamil hydroclorid
1.1.1. Công thức hóa học

Hình 1.1. Cơng thức hóa học của verapamil hydroclorid
- Công thức phân tử: C27H38N2O4.HCl.
- Khối lượng phân tử: 491,1 g/mol.
- Tên khoa học: (2RS)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl]
(methyl)amino]-2-(1-methylethyl) pentannitril hydroclorid [2], [13], [23].
1.1.2. Tính chất lý hóa
- Verapamil hydroclorid (VRH) tồn tại dạng bột kết tinh màu trắng hay gần như trắng,
không mùi vị đắng.
- Trong bảng hệ thống phân loại sinh dược học, verapamil hydroclorid thuộc nhóm II
(tan kém, thấm tốt) [27].

- pKa=8,6, logP=3,8.
- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 144°C.
- Có 2 bước sóng hấp thụ cực đại là 229 và 278 nm trong môi trường acid hydrocloric
0,01N.
- Độ tan: Tan trong nước (83 mg/ml), dễ tan trong methanol và ethanol 96% (>100
mg/ml). Độ tan của VRH phụ thuộc vào pH, độ tan ở pH từ 2,3 đến 6,4 khoảng 80-90
mg/ml, sau đó giảm nhanh ở pH cao hơn (0,44 mg/ml ở pH 7,32) [13], [23].
1.1.3. Độ ổn định
- VRH ít hút ẩm, khi để ở độ ẩm tương đối 79% ở nhiệt độ phòng qua đêm thấy độ ẩm
chỉ tăng lên khoảng 0,47%.
- VRH ổn định trong cả ba mơi trường: Trung tính, acid, kiềm. Tuy nhiên trong mơi
trường methanol và chiếu tia UV trong 2 giờ, dược chất bị phân hủy khoảng 52% [13].

2


1.1.4. Dược động học
Trên 90% liều uống được hấp thu, nhưng sinh khả dụng chỉ khoảng 20% vì
chuyển hóa bước đầu qua gan mạnh, tạo ra ít nhất 12 sản phẩm trong đó norverapamil
vẫn cịn hoạt tính.
Verapamil có động học thải trừ 2 hoặc 3 pha, có thời gian bán thải cuối cùng là
2-8 giờ sau khi uống 1 liều đơn hoặc sau khi tiêm tĩnh mạch. Với liều lặp lại đường
uống, thời gian bán thải có thể tăng lên 4,5 đến 12 giờ. Verapamil có tác dụng trong
vịng 5 phút sau khi tiêm tĩnh mạch và trong vòng 1-2 giờ sau khi uống. Nồng độ đỉnh
trong huyết tương đạt được sau khi uống 1-2 giờ.
Tỷ lệ gắn với protein huyết tương của verapamil là 90%. Khoảng 70% liều dùng
được thải qua thận dưới dạng chất chuyển hóa, khoảng 16% được đào thải qua mật và
qua phân. Dưới 4% được bài tiết dưới dạng không đổi. Verapamil qua được nhau thai
và sữa mẹ [3].
1.1.5. Tác dụng dược lý

Verapamil là một thuốc chẹn kênh calci, thuộc dẫn xuất phenylalkylamin và là
thuốc chống loạn nhịp nhóm IV. Thuốc làm giảm dẫn truyền qua nút nhĩ thất, do đó làm
chậm tốc độ đáp ứng nhịp thất nhanh, thường xuất hiện trong rung nhĩ và cuồng động
nhĩ. Tác dụng chống đau thắt ngực chủ yếu là do giãn mạch vành và mạch ngoại vi, mặc
dù thuốc cũng ức chế sự co thắt động mạch vành. Sự giảm sức kháng động mạch ngoại
vi làm giảm tiêu thụ oxy ở tế bào cơ tim và giảm huyết áp [3].
1.1.6. Chỉ định và cách dùng
➢ Chỉ định:
Verapamil được chỉ định trong các trường hợp: Đau thắt ngực các dạng (cơn đau
thắt ngực ổn định hoặc không ổn định, cơn đau Prinzmetal); điều trị và phòng ngừa nhịp
nhanh kịch phát trên thất; tăng huyết áp vô căn [3].
➢ Cách dùng
Điều trị đau thắt ngực: Liều thường dùng là 80-120 mg × 3 lần/ngày, một số
người bệnh đau thắt ngực ổn định có thể đáp ứng với liều 80 mg × 3 lần/ngày. Dạng
GPKD có thể dùng tới liều 480 mg/ngày.
Điều trị và phòng ngừa nhịp nhanh kịch phát trên thất: Liều uống: 120-480
mg/ngày, chia 3-4 lần, tùy theo mức độ nghiêm trọng và đáp ứng của người bệnh.

3


Tăng huyết áp vô căn: Liều khởi đầu đường uống là 240 mg/ngày, chia 2-3 lần
tùy theo đáp ứng. Có thể tăng liều đến 480 mg/ngày. Dạng giải phóng kéo dài dùng liều
tương tự.
Phòng ngừa nhồi máu cơ tim thứ phát: Dùng verapamil dạng giải phóng kéo dài

bắt đầu 1 tuần sau khi có nhồi máu cơ tim cấp (ở những người bệnh khơng có suy
tim) với liều 360 mg/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ.
Dùng thuốc cho trẻ em: Đường uống cho trường hợp loạn nhịp trên thất hoặc
tăng huyết áp ở trẻ em. Trẻ em dưới 2 tuổi: 20 mg × 2-3 lần/ngày. Trẻ em trên 2 tuổi:

40-120 mg × 2-3 lần/ngày, tùy theo tuổi và theo đáp ứng.
Dùng thuốc cho người cao tuổi, người suy gan, suy thận: Chưa đủ cơ sở để giảm
liều thuốc ở người cao tuổi, giảm liều xuống cịn 1/3 so với liều thơng thường đối với
những người bệnh suy gan nặng [3].
1.1.7. Chống chỉ định
Chống chỉ định verapamil trong các trường hợp: Rối loạn dẫn truyền nặng: Blốc
nhĩ thất độ 2 hoặc 3, blốc xoang nhĩ; nhịp chậm, suy tim mất bù; nhịp nhanh thất; hạ
huyết áp (huyết áp tâm thu < 90 mmHg); sốc tim; rung nhĩ, cuồng động nhĩ, hội chứng
Wolf-Parkinson-White; nguy cơ gây nhịp nhanh thất; nhồi máu cơ tim cấp có biến
chứng; tim chậm, hạ huyết áp nhiều, suy thất trái; bệnh cơ tim phì đại; dị ứng với
verapamil; không dùng verapamil tiêm tĩnh mạch cùng với thuốc chẹn beta-adrenergic
[3].
1.1.8. Các chế phẩm trên thị trường
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa verapamil trên thị trường

1
2

Tên biệt
dược
Isoptin
Isoptin SR

Hàm lượng
(mg)
80, 120
120, 180, 240

Viên nén
Viên nén GPKD

Abbott
Bgp Pharma Ulc

3

Calan

40, 120, 80

Viên nén bao phim

G.D Searle LLC

4

Calan SR

120, 180, 240

Viên nén GPKD

Pfizer

5

Covera- HS 180, 240

Viên nén GPKD

G.D. Searle LLC

6

Verelan PM 100, 200, 300 Viên nang GPKD
120, 180, 240,
Verelan
Viên nang GPKD
360
Verarem* 40, 80
Viên nén bao đường

STT

7
8

Dạng bào chế

Chú thích: (*) có lưu hành tại Việt Nam

4

Nhà sản xuất

Recro gainesville LLC
Recro gainesville LLC
Remedica, Ltd

1.2. Thuốc giải phóng kéo dài
1.2.1. Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài q
trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị,
giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao
hiệu quả điều trị của thuốc [1]. Biến thiên nồng độ dược chất trong máu của dạng thuốc
GPKD và một số dạng thuốc uống khác được thể hiện trong hình 1.2.

Hình 1.2. Đồ thị biểu diễn sự biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời
gian của một số dạng thuốc uống
Trong đó: (1) Dạng quy ước/thơng thường; (2) Dạng giải phóng nhắc lại; (3) Dạng giải
phóng có kiểm sốt; (4) Dạng giải phóng kéo dài; MEC là nồng độ tối thiểu có tác dụng
điều trị; MTC là nồng độ tối thiểu gây độc.
1.2.2. Một số hệ thuốc giải phóng kéo dài và cơ chế giải phóng dược chất
Hiện nay có nhiều hệ thuốc GPKD dùng đường uống với các cơ chế giải phóng
dược chất khác nhau [1], [21]:
- Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán: Bao gồm hệ màng bao khuếch tán và
hệ cốt trơ khuếch tán.
- Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế hịa tan: Bao gồm các hệ màng bao hòa tan, hệ
cốt thân nước và hệ cốt sơ nước ăn mịn.
- Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
- Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài
➢ Ưu điểm:
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động
nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh-đáy) do đó giảm được tác dụng
không mong muốn.
5

- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh.
- Nâng cao được sinh khả dụng (SKD) của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn triệt để
hơn.
➢ Nhược điểm:
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng khơng mong muốn hay khơng chịu thuốc thì
khơng thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được.
- Đòi hỏi kĩ thuật cao, nếu có sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học
ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý
đồ thiết kế ban đầu.
- Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng GPKD, đặc biệt với những dược
chất mà liều độc gần với liều tác dụng thì khơng nên bào chế dưới dạng tác dụng kéo
dài [1].
1.2.4. Sơ lược về hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài
Hệ cốt thân nước là một trong những hệ GPKD được sử dụng phổ biến, do tính
linh hoạt trong thiết kế mơ hình kiểm sốt giải phóng theo ý muốn, chi phí thấp và dễ
dàng nâng cấp quy mô sản xuất công nghiệp.
Giống như các hệ giải phóng thuốc thơng thường khác, viên nén dạng cốt thân
nước thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng, tạo hạt khô, tạo hạt ướt hoặc
phương pháp đùn nóng chảy tạo hạt. Trong phương pháp tạo hạt ướt, các HPMC thường
có khả năng chịu nén tốt, tạo thành viên có độ bền cơ học cao. Tuy nhiên, các polyme
rất háo nước nên khi dùng nước là dung môi tạo hạt, sự hấp thu nước gây ra hiện tượng
hydrat hóa bề mặt HPMC làm trương nở và hình thành rào cản chống lại sự thấm của
nước. Vì vậy chỉ nên dùng lượng nước tối thiểu để tạo hạt [26].
Cấu tạo: Một hệ cốt thân nước điển hình bao gồm một hay nhiều dược chất được
phân tán hoặc hòa tan trong một cốt polyme thân nước và các tá dược khác để điều chỉnh
tỉ lệ giải phóng dược chất và/hoặc tính chất của viên [29], [30].
Cơ chế: Khi viên nén dạng cốt thân nước tiếp xúc với dịch trong đường tiêu hóa,
bề mặt của viên thấm nước, polyme được hydrat hóa. Các chuỗi polyme duỗi ra giảm
nhiệt độ chuyển kính (tại 37°C), polyme chuyển từ trạng thái tinh thể sang trạng thái

đàn hồi, lớp gel được hình thành. Trong lõi viên vẫn duy trì trạng thái khơ vì nước chưa
thấm vào bên trong.

6


Hình 1.3. Q trình xâm nhập của mơi trường hịa tan vào bên trong hệ cốt thân
nước
Bề dày lớp gel tăng dần lên do nước thấm dần vào bên trong làm trương nở các
polyme, dược chất trong lớp gel ở trạng thái hịa tan hồn tồn được khuếch tán ra ngồi
mơi trường. Đồng thời trên bề mặt viên, nơi polyme bị hydrat hóa sớm nhất bắt đầu có
sự hịa tan polyme ra mơi trường thử hịa tan [30]. Sự khuếch tán dược chất được biểu
thị theo phương trình Noyes – Whitney:
dC
D. A. (CS − C)
=
dt
h
Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất; h là bề dày khuếch tán; A là diện
tích bề mặt tiếp xúc của hệ với mơi trường hịa tan; CS là nồng độ bão hịa dược chất; C
là nồng độ dược chất trong mơi trường hịa tan.
Vì A và h ln ln thay đổi trong q trình giải phóng dược chất, do vậy hệ cốt khó
đạt được sự giải phóng theo động học bậc 0 [1].
Q trình hịa tan polyme trên bề mặt lớp gel làm cho bề dày lớp gel giảm dần,
đến khi lớp gel bị hịa tan hồn tồn là lúc dược chất được giải phóng hết ra ngồi mơi
trường [30].
Một số yếu tố ảnh hưởng đến q trình giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước:
- Bản chất polyme: Khối lượng phân tử, độ nhớt, khả năng hydrat hóa (polyme
có độ nhớt càng cao càng làm chậm quá trình giải phóng dược chất, khả năng hydrat
hóa càng nhanh, lớp gel được hình thành nhanh và làm giảm cả mức độ lẫn tốc độ giải

phóng dược chất). Khả năng tạo gel của hệ cốt thân nước chính là yếu tố quyết định để
kiểm sốt giải phóng dược chất [29].
- Độ tan của dược chất: Hệ cốt chứa dược chất tan tốt trong nước thì cơ chế
khuếch tán phân tử dược chất qua lớp gel đóng vai trị chủ đạo trong khi hệ cốt với dược
chất kém tan trong nước thì cơ chế ăn mịn lớp gel lại là cơ chế chính [29], [30].
7


Một số ưu nhược điểm của hệ cốt thân nước:
- Ưu điểm: Công thức và kĩ thuật bào chế đơn giản, áp dụng được với nhiều loại
dược chất cả những dược chất có phân tử lượng cao. Giá thành polyme thấp, rẻ tiền,
khơng độc hại. Viên nén có sử dụng HPMC tránh được sự bùng liều, dễ đạt đồng đều
giữa các lô mẻ.
- Nhược điểm: Hệ không đạt được sự giải phóng theo dược động học bậc 0 [1].
1.2.5. Một số tá dược thường sử dụng trong hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài
➢ Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)

Hình 1.4. Cấu tạo phân tử HPMC
HPMC là hỗn hợp của ether alkyl hydroxyalkyl cellulose gồm các nhóm thế
methoxy và hydroxypropyl, bởi vậy loại và tỷ lệ các nhóm thế sẽ ảnh hưởng tới tính
chất lý hóa của polyme như tốc độ và mức độ hydrat hóa, tính chất hoạt động bề mặt,
sự phân hủy sinh học và tính dẻo cơ lý [25].
HPMC là tá dược tương đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc trắng
ngà, hút ẩm nhẹ, ổn định ở pH 3 – 11, chuyển dạng sol – gel khi đun nóng hoặc làm
lạnh. Điểm hóa gel thường là 50-90°C, phụ thuộc vào loại và nồng độ HPMC. HPMC
hòa tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo ướt. Dung dịch HPMC ổn định trong một
khoảng pH rộng và không bị enzym trong đường tiêu hóa thủy phân [16], [25].
HPMC được chia thành nhiều loại (K, E, F, A…), dựa trên sự khác nhau về tỷ lệ
phần trăm của 2 gốc methoxy và hydroxypropyl, mức độ polyme hóa. Cũng có thể phân
loại dựa trên độ nhớt của dung dịch HPMC 2% (kl/tt) trong nước ở 200C. Các loại HPMC

thường được sử dụng cho các công thức thuốc GPKD hiện nay có độ nhớt trong khoảng
50-100000 cps và bao gồm HPMC E50LV, HPMC K100LV, K4M CR, K15M CR,
K100M CR, E4M CR, E10M CR [25].
Ứng dụng của HPMC trong việc bào chế hệ GPKD dạng cốt thân nước:
8


Tùy thuộc vào dược chất và yêu cầu giải phóng mà tỷ lệ HPMC có thể được sử
dụng từ 10–80% tổng khối lượng công thức [16], [25]. Sử dụng tỷ lệ từ 30% HPMC
(kl/kl) trở lên giúp kiểm soát giải phóng dược chất tốt hơn, ổn định và khơng bị thay đổi
với các biến đổi nhỏ trong nguyên liệu hoặc quy trình bào chế [9], [11], [22], [25].
Tốc độ giải phóng dược chất từ cốt HPMC phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: loại
và tỷ lệ polyme, độ tan của dược chất, tỷ lệ polyme–dược chất, kích thước tiểu phân
dược chất và polyme [10], [15], [25].
Ở các hệ cốt chứa dược chất rất ít tan (độ tan < 0,01 mg/ml), dược chất hòa tan
chậm và khuếch tán chậm qua lớp gel của cốt thân nước. Do đó sự giải phóng thuốc ban
đầu chủ yếu xảy ra thơng qua ăn mịn bề mặt gel hydrat hóa. Vì vậy, để thu được sự giải
phóng hằng định trong đường tiêu hóa, cần phải kiểm sốt giải phóng dược chất dựa
trên sự ăn mịn cốt. Vì vậy, các polyme có độ nhớt thấp thường sử dụng phối hợp vào
trong cốt để cung cấp tốc độ ăn mịn phù hợp (ví dụ: HPMC K100LV và E50LV) [25].
Các dược chất dễ tan có thể hịa tan trong lớp gel chỉ với một lượng nước nhỏ.
Do đó, để kiểm sốt giải phóng dược chất từ hệ cốt thì phải duy trì sự tồn vẹn của lớp
gel trên bề mặt. Có thể tạo thành lớp gel bền vững bằng cách sử dụng các polyme có độ
nhớt cao hoặc hỗn hợp các polyme với độ nhớt khác nhau để có độ bền gel và sự khuếch
tán cần thiết [25].
➢ Natri alginat
Cấu trúc: Natri alginat là dạng muối natri của acid alginic, được cấu trúc từ acid
β-D-mannuronic và acid α-L-guluronic, nối với nhau bởi cầu nối β-1,4-glycosid và α1,4-glycosid. Trong cấu trúc, tỉ lệ acid mannuronic và acid guluronic đa dạng tùy thuộc
vào nguồn gốc. Cấu trúc của alginat cho phép liên kết ngang giữa các chuỗi khối
guluronat liền kề bởi các cation hóa trị nhất định, đáng chú ý là Ca2+ tạo dạng gel cứng.

Có nhiều loại alginat có sẵn được dùng làm tá dược dược phẩm dưới dạng acid, dạng
muối natri, kali và dạng este của propylen glycol [24], [30].

9


Hình 1.5. Cấu tạo phân tử natri alginat
Đặc tính: Hệ cốt chứa natri alginat có một số điểm tương đồng với hệ cốt chứa
HPMC về cơ chế giải phóng kéo dài (GPKD). Lớp polyme ngồi bề mặt hydrat hóa và
trương nở tạo thành lớp gel, nước thấm chậm qua lớp gel, dược chất hịa tan hồn tồn
được khuếch tán qua lớp gel ra ngồi mơi trường. Đồng thời bề mặt lớp gel cũng hòa
tan dần [24]. Tuy nhiên natri alginat là một polyme ion hóa, do vậy tính chất và đặc
điểm phụ thuộc vào pH môi trường. Ở điều kiện pH dưới pKa của acid uronic, dạng acid
alginic được tạo thành, hàng rào gel vững chắc làm giảm quá trình ăn mòn. Nếu độ tan
dược chất ở pH này cao thì cơ chế giải phóng dược chất chủ yếu là khuếch tán. Ngược
lại cấu trúc trong môi trường pH trung tính của natri alginat lại rất khác, trong đó cốt
natri alginat thể hiện lớp gel nhớt ngậm nước đồng nhất điển hình của cốt thân nước. Cơ
chế giải phóng dược chất lúc này chủ yếu do q trình ăn mịn lớp gel. Sự tăng lên của
q trình hịa tan, ăn mịn lớp gel ở pH cao có thể bù đắp cho sự giảm động lực khuếch
tán/hòa tan dược chất khi độ tan của dược chất giảm ở pH cao [24], [30].
Ứng dụng của natri alginat trong bào chế viên nén dạng cốt thân nước: Natri
alginat được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm: tá dược rã trong viên nén,
tá dược dính, chất điều chỉnh độ nhớt, chất ổn định trong hỗn dịch và nhũ tương. Ngồi
ra cịn được sử dụng trong viên nén dạng cốt với mục đích kiểm sốt giải phóng với ưu
điểm quan trong đó là khả năng phân hủy sinh học trong và sau quá trình dùng thuốc mà
khơng có độc tính. Vì vậy natri alginat có thể thích hợp bào chế hệ cốt GPKD cho nhiều
dược chất đặc biệt là các dược chất tan nhiều trong môi trường acid [12], [18].
Tuy nhiên, nếu chỉ sử dụng natri alginat trong hệ cốt GPKD dễ hình thành vết
nứt ở pH nhỏ hơn 3 nên có thể dẫn đến sự bùng liều ở môi trường pH thấp. Vết nứt này
khơng hình thành ở trong mơi trường trung tính. Tuy nhiên việc kết hợp với HPMC

10


trong cơng thức có thể đạt được q trình giải phóng dược chất ít phụ thuộc vào pH mơi
trường và hạn chế sự bùng liều [30].
➢ Hydropropyl cellulose (HPC)
Hydroxypropyl cellulose (HPC) là polyme khơng ion hóa, là ether của cellulose
với nhóm thế hydroxypropyl. Có nhiều loại HPC có độ nhớt dung dịch khác nhau, có
khối lượng phân tử từ 80 000 đến 1 150 000 [16].
HPC tan trong 1/2 nước, 1/2 methanol, 1/2,5 ethanol và không tan trong
hydrocacbon mạch thẳng, hydrocacbon thơm, glycerin, dầu. Để kéo dài giải phóng dược
chất, HPC được dùng với tỷ lệ 15–35% (kl/kl) trong các cơng thức thuốc uống. Có thể
kết hợp HPC với các dẫn chất cellulose khác nhằm tăng đặc tính của hạt ướt, dập viên
và kiểm sốt giải phóng tốt hơn. HPC khơng được sử dụng rộng rãi vì khả năng trương
nở thấp và nhạy cảm với ion trong mơi trường hịa tan. Khi hòa tan, độ bền gel của cốt
HPC giảm, cấu trúc gel ít gắn kết hơn. Độ bền gel của cốt HPC thấp hơn so với HPMC,
dẫn đến tương quan IVIVC thấp [26].
➢ Hydroxyethyl cellulose (HEC)
HEC là dẫn chất ether của cellulose với nhóm thế hydroxyethyl khơng ion hóa,
có lượng nhóm thế và độ nhớt khác nhau. HEC có độ nhớt cao được sử dụng với tỷ lệ
từ 15-40% trong các công thức GPKD. So với cốt HPC, cốt HEC trương nở tốt hơn, có
tốc độ ăn mịn cao hơn. HEC được dùng rộng rãi trong dược phẩm, nhưng không được
dùng trong thực phẩm chức năng ở Mỹ và Châu Âu do có dư lượng ethylen glycol cao
[16].
➢ Natri carboxymethyl cellulose (NaCMC)
NaCMC là polyme anion, tan trong nước, có độ nhớt khác nhau do có lượng
nhóm thế khác nhau. NaCMC dễ phân tán trong nước, tạo thành dung dịch keo, trong
suốt, nhưng không tan trong aceton, ethanol, ether, toluen. Dung dịch trong nước ổn
định ở pH 2-10. Do NaCMC có tính ion hóa, cơ chế giải phóng thuốc phụ thuộc vào pH

môi trường. Để bào chế cốt thân nước GPKD, có thể kết hợp NaCMC với HPMC. Với
các dược chất dễ tan trong nước, có thể bị ảnh hưởng phức tạp. Ngược lại, với các dược
chất ít tan, chủ yếu được giải phóng do ăn mịn thì các cốt chứa HPMC và NaCMC có
thể cho đồ thị giải phóng theo động học bậc 0 [16].
➢ Gôm xanthan
Gôm xanthan là polysaccharid, có khối lượng phân tử cao (khoảng 2.106 Da), tan
11


trong nước, không tan trong ethanol và ether. Gôm xanthan ổn định trong khoảng pH từ
3-12 [16]. Do có khối lượng phân tử lớn, gơm xanthan có độ nhớt và độ bền gel cao.
Nhiều nghiên cứu đã sử dụng gôm xanthan là một chất mang trong cốt GPKD.
➢ Polyethylen oxyd (PEO)
PEO là polyme thân nước có khối lượng phân tử từ 100 000 – 7 000 000 Da. Có
thể dùng PEO trong phương pháp dập thẳng hoặc dập viên qua tạo hạt [7]. PEO có khả
năng hydrat hóa và trương nở nhanh khi tiếp xúc với nước và giải phóng thuốc theo cơ
chế khuếch tán, ăn mòn hoặc kết hợp cả hai. Tùy thuộc vào dược chất và yêu cầu về độ
hịa tan, tỷ lệ PEO trong cơng thức GPKD có thể sử dụng ở mức 20-90%. Tính chất lý
hóa của dược chất, đặc biệt là độ tan, có thể ảnh hưởng tới sự hydrat hóa, trương nở của
gel PEO và làm thuận lợi hoặc cản trở dung môi thấm vào trong viên [25].
1.2.6. Một số nghiên cứu dạng viên nén giải phóng kéo dài chứa verapamil
hydroclorid
- Viên nén verapamil hydroclorid GPKD dạng cốt hòa tan
Kim Như Ngân cùng cộng sự (2015) đã nghiên cứu bào chế viên nén VRH 240
mg GPKD. Nguyên liệu chính sử dụng trong nghiên cứu bao gồm: Verapamil
hydroclorid, bốn loại HPMC (HPMC K100LV, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC
K100M), Avicel PH-101, MgSt, PVP K30, ethanol, nước. Phương pháp bào chế tạo hạt
ướt. Tác giả bào chế theo 2 quy trình. Quy trình 1: Trộn bột kép với các thành phần dược
chất, HPMC, Avicel PH-101. Nhào ẩm khối bột kép với dung dịch tá dược dính PVP
K30 trong hỗn hợp ethanol-nước (tỷ lệ 7:3). Xát hạt qua rây 1,5 mm, sấy hạt ở 60°C đến

khi độ ẩm nhỏ hơn 5%, sửa hạt qua rây 0,5 mm. Trộn hạt với MgSt sau đó dập viên dài
khối lượng 600 mg. Quy trình 2: Các bước tiến hành giống quy trình 1, tuy nhiên tá
dược HPMC được trộn với cốm sau khi sửa hạt. Phương pháp thử độ hòa tan được thực
hiện theo thử nghiệm 2 chuyên luận “Viên nén verapamil hydroclorid GPKD” USP 36.
Kết quả thu được, quy trình bào chế 1 cho hạt có tốc độ chảy cao hơn nên nhóm tác giả
đã lựa chọn quy trình 1. Cơng thức sử dụng HPMC K100LV có kết quả độ hòa tan gần
với yêu cầu USP 36 nhất. Tuy nhiên, thời điểm cuối độ hòa tan của viên thấp hơn so với
yêu cầu, do vậy nhóm tác giả đã khảo sát kết hợp HPMC K100LV với Eudragit L100.
Eudragit L100 được thêm vào công thức trong bước trộn bột kép. Kết quả cho thấy tỷ
lệ giữa HPMC K100LV và Eudragit L100 ảnh hưởng đến độ hịa tan và động học giải
phóng dược chất từ viên nén. Công thức kết hợp HPMC K100LV (18%) và Eudragit
12


L100 (1%) (so với tổng khối lượng viên) có kết quả thử hòa tan đạt yêu cầu USP 36 và
động học giải phóng tn theo mơ hình Korsmeyer-Peppas đặc trưng bởi cơ chế trưởng
nở khuếch tán [4].
Reddy K. R. và cộng sự (2014) đã bào chế viên nén VRH 120 mg dạng cốt giải
phóng kéo dài sử dụng các polyme: HPMC K15M, gôm xanthan, gôm guar với các tỉ lệ
khác nhau trong công thức. Viên nén được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt, VRH,
HPMC, gôm xanthan, gôm guar, lactose được trộn đồng nhất và nhào ẩm với tá dược
dính PVP trong isopropanol. Hạt được đem sấy khơ đến độ ẩm thích hợp và trộn với tá
dược trơn là MgSt, Aerosil. Dập viên với khối lượng 400 mg. Viên nén được thử hòa
tan trên thiết bị cánh khuấy trong môi trường HCl 0,1N 2 giờ đầu và môi trường pH 6,8
trong 8 giờ tiếp theo. Kết quả cho thấy cơng thức chứa HPMC K15M cho khả năng kìm
hãm giải phóng dược chất tốt hơn cơng thức chứa gơm xanthan và gôm guar. Khi tăng
tỷ lệ polyme trong công thức làm giảm giải phóng dược chất từ hệ cốt. Cơng thức sử
dụng HPMC K15M với tỷ lệ 25 % so với khối lượng viên cho thấy khả năng kiểm soát
giải phóng tốt nhất, sau 10 giờ giải phóng được 98,5% lượng dược chất trong viên [17].
Irfan B. và cộng sự (2014) nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của

viên VRH GPKD và viên đối chiếu Calan SR. Thành phần viên gồm các polyme tự
nhiên (gôm tragacanth và pectin) với các tỉ lệ VRH:polyme là 1:0,5; 1:1; 1:1,5 và 1:2.
Bào chế viên theo phương pháp dập thẳng, hỗn hợp bột kép gồm VRH, gôm tragacanth,
pectin, PVP, Aerosil, lactose và MgSt. Đánh giá ĐHT trên thiết bị cánh khuấy, môi
trường pH 6,8, nhiệt độ thử 37±0,5°C, thể tích mơi trường hịa tan 900 ml, tốc độ cánh
khuấy 50 vòng/phút. Định lượng dược chất trong mẫu hòa tan bằng phương pháp đo độ
hấp thụ ở bước sóng 278 nm. Kết quả cho thấy khi tỉ lệ polyme tăng lên thì khả năng
kiểm sốt giải phóng dược chất cũng tăng, pectin bị hydrat hóa nhiều ở những giờ sau
nên cản trở giải phóng dược chất, công thức với tỉ lệ VRH:tragacanth là 1:2 cho viên có
mơ hình giải phóng dược chất gần giống nhất với viên đối chiếu [5].
- Viên nén verapamil hydroclorid GPKD dạng cốt ăn mòn.
Viên nén VRH GPKD theo cơ chế cốt ăn mịn sử dụng tá dược kiểm sốt giải
phóng là các sáp và acid béo như glyceryl monostearat và acid stearic đã được Bhagwat
D. A. và cộng sự (2009) nghiên cứu. Phương pháp bào chế đun nóng chảy tạo hạt. Dược
chất được phân tán đều vào hỗn hợp glyceryl monostearat và acid stearic nóng chảy ở
75°C, làm lạnh hỗn hợp về nhiệt độ phịng thu được khối đơng rắn. Xát khối đông rắn
13


qua rây thu được hạt. Hạt được đánh giá các đặc tính vật lí như phân bố kích thước, độ
trơn chảy. Đánh giá giải phóng dược chất in vitro của viên nén VRH GPKD bào chế
được trong môi trường pH 1,2 (1 giờ đầu) và pH 6,8 (7 giờ tiếp theo). Kết quả khi kết
hợp hai loại sáp cho khả năng kiểm sốt giải phóng tốt hơn là sử dụng từng tá dược
glyceryl monosterat và acid stearic riêng rẽ. Khi tăng tỷ lệ sáp trong cơng thức thì tỷ lệ
giải phóng dược chất từ hệ cốt giảm, đồng thời khi sử dụng tá dược độn là lactose làm
tăng khả năng giải phóng dược chất từ hệ cốt so với sử dụng microcrystallin cellulose.
Công thức chứa 20% glyceryl monostearat cho đồ thị hòa tan gần viên đối chiếu nhất
(Calaptin 120 mg) [6].
Sahoo J. và cộng sự (2009) tiến hành nghiên cứu viên nén VRH GPKD 12 giờ
với câu trúc cốt sơ nước ăn mịn. Ngun liệu chính được sử dụng trong nghiên cứu bao

gồm: Verapamil hydroclorid, Eudragit RLPO, Kollidon SR, aceton, Aerosil, talc.
Phương pháp bào chế: Bào chế hệ phân tán rắn verapamil hydroclorid với chất mang là
Eudragit RLPO hoặc Kollidon SR với các tỷ lệ khác nhau (1:1; 1:2; 1:3). Dược chất và
chất mang được phân tán vào dung môi aceton, bốc hơi dung môi dưới áp suất chân
không, nhiệt độ phòng, khuấy với tốc độ 500 vòng trên máy khuấy cơ thu được hệ phân
tán rắn. Hệ phân tán rắn được nghiền thành bột và đánh giá các đặc tính và tương tác
dược chất tá dược thơng qua phổ IR, phổ X ray, phổ DSC. Bào chế viên nén theo phương
pháp dập thẳng, bột hệ phân tán rắn được trộn với Aerosil và talc. Điều kiện thử hòa tan:
Thời gian 12 giờ, môi trường đệm pH 6,8, nhiệt độ 37±0,5°C, thiết bị thử có cánh khuấy,
tốc độ khuấy 50 vòng/phút. Định lượng dược chất trong dịch thử hòa tan bằng phương
pháp UV-VIS tại bước sóng 278 nm. Cơng thức với tỷ lệ verapamil hydroclorid và
Eudragit RLPO bằng 1:3 duy trì kiểm sốt giải phóng được 12 giờ (sau 5 giờ giải phóng
66,35 % và đạt được 100% sau 12 giờ), các cơng thức cịn lại chỉ duy trì giải phóng
dược chất trong khoảng 4-8 giờ [19].
- Viên nén verapamil hydroclorid GPKD cơ chế bơm thẩm thấu
Shaik I. cùng cộng sự (2014) đã bào chế viên nén VRH 180 mg GPKD 24 giờ
theo cơ chế bơm thẩm thấu và cho kết quả đồ thị giải phóng dược chất tương tự như
viên đối chiếu Covera HS trên thị trường.
Bào chế viên nhân: Viên nhân được bào chế theo phương pháp dập thẳng.
Verapamil, KCl, NaCl, mannitol, sucrose, PVP K30, MCC được rây qua rây thích hợp
và trộn đồng lượng thu được hơn hợp bột kép. Tá dược trơn và tá dược chống dính là
14


MgSt, talc được rây và trộn phủ lên khối bột kép. Dập viên với khối lượng 400 mg,
đường kính 12 mm. Viên nhân được thử hịa tan trong mơi trường đệm pH 6,8, thời gian
1 giờ. Kết quả cho thấy viên nhân dùng KCl với tỷ lệ 22,5% so với khối lượng viên cho
khả năng giải phóng tốt nhất (99,8% sau 1 giờ).
Bao viên: Viên nhân được bao màng bán thấm (công thức màng bao gồm:
cellulose acetat, TEC, aceton) trên nồi bao đục lỗ, viên bao được khoan các lỗ trên bề

mặt với đường kính khác nhau (400, 800, 1200 µm). Tiến hành thử hòa tan in vitro viên
thẩm thấu trong môi trường đệm pH 6,8, thời gian 24 giờ, kết quả cho thấy cơng thức
với đường kính lỗ khoan là 800 µm cho đồ thị giải phóng dược chất giống viên Covera
HS nhất và mơ hình động học giải phóng phù hợp với mơ hình động học bậc 0 [20].
- Viên nén verapamil hydroclorid GPKD dạng viên nén nổi.
Anand Patel và cộng sự (2009) đã bào chế và đánh giá khả năng nổi in vivo của
viên nén VRH trong dạ dày. Các tá dược có vai trị tạo lớp gel kiểm sốt giải phóng
dược chất được khảo sát trong nghiên cứu gồm các polyme (HPMC K4M, HPMC
K15M, Carbopol 934P, Carbopol 940P và gơm xanthan). Tá dược tạo khí là natri
bicarbonat và acid citric khan. Phương pháp bào chế viên là phương pháp xát hạt ướt.
Hỗn hợp bột kép bao gồm polyme trộn với natri bicarbonat, acid citric khan, nhào ẩm
khối bột kép với tá dược dính là dung dịch PVP K30 trong ethanol 96%. Xát hạt, sấy ở
nhiệt độ 60°C, hạt được trộn với tá dược trơn MgSt và talc. Dập viên đường kính 12
mm.
Phương pháp thử hịa tan: Thử trên thiết bị cánh khuấy; tốc độ 50 vòng/phút;
nhiệt độ 37±1°C, môi trường thử dung dịch HCl 0,1N; thời gian thử 24 giờ. Phương
pháp định lượng dược chất: Phương pháp đo quang phổ UV-VIS tại bước sóng 278 nm.
Phương pháp đánh giá khả năng nổi in vitro: Tiến hành trong cốc thủy tinh, môi
trường bao gồm: Acid HCl, thể tích 250 ml và Tween 20 (0,02% kl/tt). Thời gian nổi
tính từ khi viên nổi trong mơi trường thử. Thời gian tiềm tàng là thời gian tính từ khi thả
viên đến khi viên nổi trong môi trường thử.
Công thức bao gồm HPMC K4M và gôm xanthan với tỷ lệ 3:2, có khả năng giải
phóng 95,39% dược chất in vitro trong 24 giờ, thời gian tiềm tàng 36,2 giây, viên có
khả năng nổi trên 24 giờ. Đánh giá mơ hình động học giải phóng cho thấy viên giải
phóng dược chất theo mơ hình bậc 0. Tiến hành thử nghiệm khả năng nổi in vivo (chó)
cho khả năng nổi trong dạ dày kéo dài trên 5 giờ [14].
15