NGUYỄN VIỆT ANH KHẢO sát TÌNH HÌNH sử DỤNG KHÁNG SINH TRONG điều TRỊ NHIỄM KHUẨN DO một số CHỦNG GRAM âm GIẢM NHẠY cảm với KHÁNG SINH CARBAPENEM tại BỆNH VIỆN hữu NGHỊ KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ hà nội – 2020

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VIỆT ANH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ
NHIỄM KHUẨN DO MỘT SỐ
CHỦNG GRAM ÂM GIẢM NHẠY CẢM
VỚI KHÁNG SINH CARBAPENEM
TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2020


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VIỆT ANH
MÃ SINH VIÊN: 1501026

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ
NHIỄM KHUẨN DO MỘT SỐ
CHỦNG GRAM ÂM GIẢM NHẠY CẢM
VỚI KHÁNG SINH CARBAPENEM
TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. ThS. DS. Nguyễn Thị Thu Thủy

2. ThS. BS. Tơ Hồng Dương
Nơi thực hiện:
1. Bệnh viện Hữu Nghị
2. Bộ môn Dược Lâm sàng

HÀ NỘI – 2020


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới ThS. DS. Nguyễn Thị Thu Thủy –
giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, là người thầy đã dẫn dắt tôi thực hiện đề tài này từ
những ngày đầu tiên. Trong suốt thời gian qua, bằng sự nhiệt huyết, quan tâm và chỉ bảo
tận tình, cơ đã truyền cho tôi tinh thần lạc quan, niềm tin vào bản thân, là nguồn động
lực to lớn để giúp tơi có thể vượt qua những trở ngại và hoàn thành được khóa luận tốt
nghiệp. Em xin chân thành cảm ơn cơ!
Tơi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS. BS. Tơ Hồng Dương – Phó trưởng
khoa Hồi sức tích cực – chống độc, Bệnh viện Hữu Nghị, là người thầy thứ hai đã giúp
đỡ tơi rất nhiệt tình trong những lúc khó khăn và cho tơi nhiều lời khun chun mơn
q giá để đề tài được hồn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn thầy!
Tôi xin được cảm ơn ThS. Nguyễn Thị Thu Hương, DS. Nguyễn Thị Hải Yến
– Khoa Dược Bệnh viện Hữu Nghị đã hỗ trợ tôi trong những ngày đầu thực hiện đề tài
tại bệnh viện.
Xin cảm ơn BS. Mai Đức Thắng – khoa Vi sinh cùng các cơ, các chị Phịng Kế
hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Hữu Nghị đã tạo điều kiện tốt nhất cho tơi trong q trình
thu thập bệnh án.
Tơi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS. TS. Phạm Thị Thúy Vân cùng
các thầy cô tại Bộ môn Dược Lâm sàng đã tận tình góp ý để khóa luận tốt nghiệp của
tơi được hồn thiện một cách tốt đẹp.
Xin cảm ơn những người bạn, người em trong nhóm nghiên cứu đã không quản
ngại hỗ trợ tôi kịp thời thu thập đủ số bệnh án.

Lời cuối cùng, tôi xin được cảm ơn gia đình và bạn bè, những người đã ln sát
cánh và động viên tơi để giúp tơi có được như ngày hôm nay.
Hà Nội, ngày 22 tháng 6 năm 2020
Sinh viên

Nguyễn Việt Anh


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………….………………………………...……1
Chương 1:

TỔNG QUAN ........................................................................................ 2

1.1.

Tổng quan về các chủng vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem....... 2

1.1.1.

Khái quát đặc điểm vi sinh.................................................................................2

1.1.2.

Cơ chế giảm nhạy cảm với kháng sinh carbapenem ..........................................3

1.1.2.1.

Sinh enzym bất hoạt kháng sinh ................................................................. 3

1.1.2.2.

Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn ................................................. 4

1.1.2.3.

Tăng biểu hiện bơm tống thuốc .................................................................. 4

1.1.2.4.

Biến đổi đích tác dụng ................................................................................ 5

1.1.3.

Tình hình dịch tễ của các vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem ......5

1.1.3.1.

Trên thế giới ............................................................................................... 5

1.1.3.2.

Tại khu vực Đông Nam Á .......................................................................... 6

1.1.3.3.

Tại Việt Nam .............................................................................................. 6

1.1.4.

Các yếu tố nguy cơ mắc chủng Gram âm giảm nhạy cảm với carbapenem ......7

1.2.

Tổng quan về điều trị nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm giảm nhạy

cảm carbapenem ............................................................................................................. 8
1.2.1.

Các nhóm kháng sinh sử dụng trong điều trị .....................................................8

1.2.1.1.

Carbapenem ................................................................................................ 8

1.2.1.2.

Phác đồ carbapenem đôi (DCT) ............................................................... 10

1.2.1.3.

Colistin ..................................................................................................... 10

1.2.1.4.

Fosfomycin đường tĩnh mạch ................................................................... 12

1.2.1.5.

Aminoglycosid ......................................................................................... 13

1.2.1.6.

Tigecyclin ................................................................................................. 15

1.2.1.7.

Sulbactam ................................................................................................. 16

1.2.1.8.

Minocyclin ................................................................................................ 17

1.2.1.9.

Trimethoprim/sulfamethoxazol (TMPS) .................................................. 17

1.2.1.10.

Các kháng sinh chưa có ở Việt Nam ........................................................ 18

1.2.2.

Tiếp cận lựa chọn phác đồ kháng sinh theo vi khuẩn ......................................18


1.2.2.1.

Acinetobacter baumannii.......................................................................... 18

1.2.2.2.

Enterobacteriaceae................................................................................... 20

1.2.2.3.

Pseudomonas aeruginosa ......................................................................... 21

1.2.3.

Chế độ liều kháng sinh được khuyến cáo trong điều trị chủng đa kháng ........24

Chương 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 25

2.1.

Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................... 25

2.1.1.

Tiêu chuẩn lựa chọn .........................................................................................25

2.1.2.

Tiêu chuẩn loại trừ ...........................................................................................25

2.2.

Phương pháp nghiên cứu ................................................................................ 25

2.2.1.

Thiết kế nghiên cứu..........................................................................................25

2.2.2.

Quy trình thu thập dữ liệu ................................................................................25

2.2.3.

Chỉ tiêu nghiên cứu ..........................................................................................26
Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm lâm sàng và vi sinh trên bệnh nhân nhiễm

2.2.3.1.

khuẩn do chủng Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem tại Bệnh viện Hữu Nghị ....... 26
Mục tiêu 2: Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân nhiễm

2.2.3.2.

khuẩn do vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem tại Bệnh viện Hữu Nghị ... 26
2.2.4.

Một số quy ước trong nghiên cứu ....................................................................27

2.2.5.

Một số tiêu chí đánh giá ...................................................................................28

2.2.6.

Phương pháp xử lý số liệu ...............................................................................28

Chương 3:
3.1.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................. 29

Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên bệnh nhân

nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem................................ 29
3.1.1.

Đặc điểm lâm sàng ...........................................................................................29

3.1.2.

Đặc điểm vi sinh ..............................................................................................32

3.2.

Mục tiêu 2: Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn

do vi khuẩn Gram âm giảm nhạy carbapenem tại Bệnh viện Hữu Nghị...................... 39
3.2.1.

Đặc điểm phác đồ kháng sinh trước khi có kết quả phân lập ..........................39

3.2.2.

Đặc điểm phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả vi sinh ................................41

3.2.3.

Chế độ liều của kháng sinh trong phác đồ sau khi có kết quả vi sinh .............45

3.2.4.

Đặc điểm hiệu quả điều trị ...............................................................................48

Chương 4:

BÀN LUẬN .......................................................................................... 52


4.1.

Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và vi sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi

khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem............................................................... 52
4.1.1.

Về đặc điểm lâm sàng ......................................................................................52

4.1.2.

Về đặc điểm vi sinh..........................................................................................53

4.2.

Bàn luận về đặc điểm sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi

khuẩn Gram âm giảm nhạy carbapenem tại Bệnh viện Hữu Nghị ............................... 57
4.2.1.

Về phác đồ kháng sinh trước khi có kết quả phân lập vi khuẩn ......................57

4.2.2.

Về phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả phân lập vi khuẩn .........................58

4.2.3.

Về chế độ liều của kháng sinh trong phác đồ sau khi có kết quả vi sinh ........61

4.2.4.

Về hiệu quả điều trị kháng sinh .......................................................................65

4.3.

Ưu điểm và hạn chế của đề tài ........................................................................ 67

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ……………………………………………………….64
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
95% CI

Confident interval - Khoảng tin cậy 95%

AMG

Aminoglycosid

BL/BLI

β-lactam/β-lactamase inhibitor - β-lactam/chất ức chế β-lactamase

BV

Bệnh viện

C3G/C4G

Cephalosporin thế hệ 3, 4

ClCr

Creatinin clearance - Độ thanh thải creatinin

CLSI

Clinical and Laboratory Standards Institute - Viện Chuẩn thức Lâm sàng và
Xét nghiệm Hoa Kỳ

CRAB

Carbapenem resistant A. baumannii - A. baumannii kháng carbapenem

CRE

Carbapenem resistant Enterobacteriaceae - Enterobacteriaceae kháng
carbapenem

CRKP

Carbapenem resistant K. pneumoniae - K. pneumoniae kháng carbapenem

CRPA

Carbapenem resistant P. aeruginosa - P. aeruginosa kháng carbapenem

DCT

Double carbapenem treatment - Phác đồ carbapenem đôi

EUCAST

The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Ủy ban về
Thử Độ nhạy cảm Châu Âu

ICU

Intensive care unit - Khoa Hồi sức tích cực

KPC

K. pneumoniae carbapenemase

KQVS

Kết quả vi sinh

KS

Kháng sinh

MBL

Metallo-betalactamase

MDR

Multidrug resistance - Đa kháng thuốc

MIC

Minimum inhibitory concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu

NDM

New Delhi metallo-betalactamase

OMP

Outer membrane porin - Protein porin trên lớp màng ngoài

OR

Odds ratio – Tỷ số chênh

PBP

Penicilin binding protein - Protein liên kết với penicilin

PDR

Pandrug-resistant - Toàn kháng

PĐ

Phác đồ

PK/PD

Pharmacokinetics/Pharmacodynamics - Dược động học/Dược lực học

TB±SD (min-max)

Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (giá trị thấp nhất – giá trị cao nhất)

TMPS

Trimethoprim/sulfamethoxazol

WHO

World Health Organisation - Tổ chức Y tế thế giới

XDR

Extensively drug-resistant - Kháng mở rộng


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Phác đồ phối hợp điều trị A. baumannii kháng mở rộng ..............................19
Bảng 1.2: Các phác đồ điều trị A. baumannii theo tính nhạy cảm ................................19
Bảng 1.3: Phác đồ phối hợp điều trị Enterobacteriaceae kháng mở rộng ....................21
Bảng 1.4: Khuyến cáo lựa chọn điều trị CRE dựa vào độ nhạy cảm ............................22
Bảng 1.5: Các phối hợp kháng sinh cho nhiễm khuẩn Gram âm XDR ........................23
Bảng 1.6: Khuyến cáo phác đồ P. aeruginosa MDR/XDR...........................................23
Bảng 1.7: Liều khuyến cáo của các kháng sinh ............................................................24
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân ....................................................................29
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị ...........................................................29
Bảng 3.3: Đặc điểm về nhiễm khuẩn theo hệ cơ quan ..................................................30
Bảng 3.4: Đặc điểm về bệnh mắc kèm ..........................................................................30
Bảng 3.5: Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân......................................................31
Bảng 3.6: Đặc điểm về các can thiệp thủ thuật/ phẫu thuật ..........................................32
Bảng 3.7: Phân bố các chủng vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem............33
Bảng 3.8: Phân bố vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem theo bệnh phẩm ..33
Bảng 3.9: Đặc điểm về tính đồng nhiễm .......................................................................34
Bảng 3.10: Đặc điểm về giảm nhạy cảm carbapenem của các chủng ...........................35

Bảng 3.11: Đặc điểm về giá trị MIC với carbapenem và colistin .................................38
Bảng 3.12: Đặc điểm các phác đồ được sử dụng trước khi có KQVS ..........................39
Bảng 3.13: Các phác đồ được dùng ngay trước khi có KQVS......................................40
Bảng 3.14: Đặc điểm thay đổi phác đồ sau khi có kết quả vi sinh ................................41
Bảng 3.15: Các phác đồ được dùng sau khi có kết quả vi sinh .....................................42
Bảng 3.16: Tính nhạy cảm của vi khuẩn phân lập được với phác đồ sử dụng sau khi có
kết quả vi sinh ................................................................................................................43
Bảng 3.17: Các mức liều của kháng sinh nhóm carbapenem ........................................45
Bảng 3.18: Đặc điểm mức liều của một số kháng sinh khác.........................................46
Bảng 3.19: Cách dùng của một số kháng sinh đường tiêm truyền ................................48
Bảng 3.20: Đặc điểm về kết quả điều trị khi ra viện .....................................................49
Bảng 3.21: Tỷ lệ đáp ứng với phác đồ tại thời điểm ngừng KS theo các phân nhóm ..51


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: a) Đồ thị nồng độ – thời gian của 3 chế độ liều meropenem; b) Khả năng đạt
mục tiêu 50% fT>MIC của 3 chế độ liều meropenem khác nhau ...................................9
Hình 1.2: Tiếp cận điều trị được đề xuất cho nhiễm khuẩn CRAB ..............................20
Hình 3.1: So sánh đặc điểm giảm nhạy cảm carbapenem của các chủng .....................35
Hình 3.2: Mức độ đa kháng của các chủng Gram âm giảm nhạy carbapenem .............36
Hình 3.3: Tỷ lệ đề kháng của tất cả các chủng giảm nhạy carbapenem với các kháng
sinh khác ........................................................................................................................37
Hình 3.4: Tỷ lệ đề kháng của các chủng kháng tất cả carbapenem với các kháng sinh
khác ................................................................................................................................37
Hình 3.5: Các kháng sinh được sử dụng nhiều nhất khi vi khuẩn phân lập được đã trung
gian (hình a) hoặc đề kháng (hình b) .............................................................................44
Hình 3.6: Đặc điểm đáp ứng với phác đồ kháng sinh trong tồn thể mẫu nghiên cứu và
trong nhóm bệnh nhân tử vong/nặng xin về ..................................................................50

ĐẶT VẤN ĐỀ
Điều trị nhiễm khuẩn do các chủng Gram âm như Acinetobacter baumannii,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli là những thách
thức lớn trong điều trị hiện nay, đặc biệt khi các chủng này đã giảm nhạy cảm hoặc đề
kháng kháng sinh [120]. Theo Tổ chức Y tế thế giới WHO (2017), bốn chủng trên đồng
thời cũng thuộc danh sách các vi khuẩn kháng thuốc cần được ưu tiên ở cấp độ cao nhất
(CRITICAL) trong nghiên cứu, khám phá và phát triển thuốc mới trên toàn cầu [120].
Với hoạt phổ rộng, hiệu quả và an toàn, carbapenem được coi là một trong những
kháng sinh dự trữ trong điều trị nhiễm khuẩn do các chủng Gram âm đa kháng. Tuy
nhiên, tỷ lệ đề kháng với carbapenem trong những năm qua có xu hướng gia tăng dẫn
tới các lựa chọn điều trị còn lại rất hạn chế [20], [55], [83]. Nhiễm khuẩn do các chủng
giảm nhạy cảm carbapenem làm tăng tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện và tăng
đáng kể chi phí y tế [101]. Tuy nhiên hiện nay, các hướng dẫn hoặc các đồng thuận trên
thế giới về chiến lược điều trị nhiễm khuẩn do chủng Gram âm giảm nhạy cảm
carbapenem đều rất hạn chế, đa số chỉ được đề cập trong các nghiên cứu đơn lẻ hoặc
tổng quan hệ thống.
Tại Bệnh viện Hữu Nghị, tỷ lệ giảm nhạy cảm với carbapenem của vi khuẩn
Gram âm có xu hướng gia tăng trong vài năm trở lại đây, trong đó bốn chủng thường
gặp nhất là A. baumannii, P. aeruginosa, K. pneumoniae và E. coli [1], [3]. Thêm vào
đó, do đặc điểm bệnh nhân đa phần là tuổi cao, chức năng thận giảm, việc sử dụng
colistin, kháng sinh được coi là “vũ khí cuối cùng” trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm
đa kháng, cần hết sức cân nhắc vì tỷ lệ độc tính cao đã được ghi nhận [8]. Do đó, việc
khảo sát đặc điểm bệnh nhân, mức đề kháng kháng sinh, thực trạng sử dụng kháng sinh
và kết quả điều trị bệnh nhiễm khuẩn do các tác nhân này là hết sức quan trọng, cung
cấp những căn cứ góp phần nâng cao chất lượng quản lý, sử dụng kháng sinh tại Bệnh
viện. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tơi tiến hành nghiên cứu: “Khảo sát tình hình sử
dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn do một số chủng Gram âm giảm nhạy
cảm với kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện Hữu Nghị” với hai mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng và vi sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn do chủng Gram âm
giảm nhạy cảm với kháng sinh nhóm carbapenem;

2. Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram
âm giảm nhạy cảm với kháng sinh nhóm carbapenem.
1


Chương 1: TỞNG QUAN
1.1.

Tởng quan về các chủng vi kh̉n Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem

1.1.1. Khái quát đặc điểm vi sinh
❖ Acinetobacter baumannii
Acinetobacter spp. là các vi khuẩn Gram âm hình que, hiếu khí, khơng oxy hóa
và khơng lên men. Trong số hơn 20 loài Acinetobacter đã được phát hiện, Acinetobacter
baumannii là chủng có ý nghĩa trên lâm sàng nhất và là tác nhân phổ biến nhất gây nhiều
loại nhiễm khuẩn bệnh viện bao gồm nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn huyết, viêm
màng não và nhiễm khuẩn vết mổ [35], [47], [119].
Khả năng gây bệnh của A. baumannii liên quan nhiều đến sự quần cư và hình
thành màng sinh học trên bề mặt niêm mạc và các dụng cụ y tế, tồn tại được trong môi
trường thiếu sắt của vật chủ, thu nhận được vật liệu di truyền từ bên ngồi để tăng khả
năng sống sót và các cơ chế đề kháng với kháng sinh [19].
❖ Enterobacteriaceae
K. pneumoniae và E. coli thường được gọi là các trực khuẩn Gram âm đường
ruột do chúng có khả năng cư trú trong đường tiêu hóa của người [52]. Nhóm tác nhân
này gây nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau như nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm khuẩn tiết
niệu, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết… [95], [109].
K. pneumoniae được coi là đại diện quan trọng nhất của họ vi khuẩn này và gây
nhiều nhiễm khuẩn bao gồm: nhiễm khuẩn cộng đồng (phổ biến nhất là nhiễm khuẩn
tiết niệu, viêm phổi và áp xe gan) và các nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện (như nhiễm
khuẩn huyết liên quan tới ống thông tĩnh mạch trung tâm, nhiễm khuẩn tiết niệu liên

quan tới ống thông và nhiễm khuẩn vết mổ) [22], [49], [79]. Các chủng E. coli có thể
gây các nhiễm khuẩn như tiêu chảy nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn ổ bụng, gan mật; nhiễm
khuẩn tiết niệu, viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, viêm mô tế bào và thậm
chí là viêm xương khớp [19], [52].
Các yếu tố gây bệnh của loài Enterobacteriaceae rất đa dạng, bao gồm: (1) khả
năng lây nhiễm do chất kết dính (lông nhung, protein màng ngồi và các carbohydrat bề
mặt); (2) giải phóng độc tố vào môi trường hoặc trực tiếp vào tế bào vật chủ; (3) các
phản ứng viêm gây ra bởi lipopolysaccharid của lớp màng ngoài vi khuẩn; (4) khả năng
sống sót và tránh thực bào nhờ lớp vỏ nang của vi khuẩn; và cuối cùng (5) thành phần
sắt là yếu tố thiết yếu trong các quá trình enzym quan trọng [19].
2


❖ Pseudomonas aeruginosa
P. aeruginosa là vi khuẩn Gram âm không lên men, có khả năng cư trú ở cả vật
chủ và mơi trường [66]. Đây là lồi vi kh̉n hàng đầu gây nên các loại nhiễm khuẩn
mắc phải tại bệnh viện, bao gồm các nhiễm trùng ở máu, phổi, tiết niệu, mơ mềm và vết
mổ [66]. Ngồi ra, hệ hơ hấp của những bệnh nhân xơ nang khi đến tuổi trưởng thành
có thể bị nhiễm P. aeruginosa mạn tính [52].
P. aeruginosa không gây ảnh hưởng tới người khỏe mạnh, tuy nhiên khi nhiễm
vào cơ thể người bệnh sẽ sinh ra nhiều ngoại độc tố (bao gồm exotoxin A) gây ức chế
tổng hợp protein. Một số chủng còn có vỏ nang chống thực bào và hỗ trợ kết dính lên
các tế bào đích (ví dụ như tế bào phổi) [48]. Bên cạnh đó P. aeruginosa còn có thành
phần lơng nhung cho phép vi khuẩn kết dính với bề mặt tế bào vật chủ và các cơ chế
khác (như quá trình “quorum sensing”) dẫn tới thay đổi điều hòa gen và kiểm sốt sự
hình thành màng phim sinh học. Lớp màng này ngăn cản khả năng tiếp xúc với vi khuẩn
của kháng sinh từ đó làm giảm tác dụng của thuốc [19].
1.1.2. Cơ chế giảm nhạy cảm với kháng sinh carbapenem
Các cơ chế bao gồm biểu hiện enzym bất hoạt kháng sinh, bơm tống thuốc, thay
đổi tính thấm màng, biến đổi đích tác dụng [73]. Các cơ chế này có thể do bản thân vi

khuẩn đã có sẵn hoặc nhận được gen kháng thuốc từ vi khuẩn đề kháng khác [73].
1.1.2.1.

Sinh enzym bất hoạt kháng sinh

Sinh enzym carbapenemase là cơ chế đề kháng phổ biến và quan trọng nhất của
các vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm với carbapenem [105]. Carbapenemase thủy phân
carbapenem dẫn tới đề kháng carbapenem và nhiều kháng sinh khác thuộc nhóm βlactam. Do vậy, cơ chế này thường liên quan đến tình trạng kháng kháng sinh mở rộng
hay thậm chí là toàn kháng của các vi khuẩn Gram âm. Các carbapenemase được chia
thành nhóm A, B và D [84], [112]. Chi tiết về đặc điểm của các carbapenemase được
trình bày trong Phụ lục 02 [70].
Các β-lactamase nhóm A đặc trưng bởi cơ chế thủy phân cần serin tại trung tâm
hoạt động, bao gồm penicilinase và cephalosporinase (không thủy phân được
carbapenem) và các nhóm khác có hoạt tính β-lactamase (bao gồm cả carbapenemase)
[84]. K. pneumoniae carbapenemase (KPC), enzym được tìm thấy chủ yếu ở các vi
khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae, là carbapenemase quan trọng nhất thuộc nhóm này.
KPC có nhiều biến thể với khả năng thủy phân các β-lactam ở những mức độ khác nhau
3


[84]. KPC có thể được truyền từ Klebsiella spp. sang các chủng vi khuẩn khác bao gồm
E. coli và P. aeruginosa [84].
Các β-lactamase nhóm B, hay được gọi là metallo-betalactamase (MBL), có hoạt
tính thủy phân β-lactam phụ thuộc ion kẽm [84]. Nhóm này thủy phân tốt carbapenem
ngoại trừ aztreonam, đồng thời đề kháng với các chất ức chế β-lactamase hiện nay [112].
Các MBL có thể được lan truyền rộng rãi nhờ yếu tố gen di động tới P. aeruginosa,
Acinetobacter, các vi khuẩn Gram âm không lên men khác và vi khuẩn đường ruột [19].
Ngày nay, chủng Enterobacteriaceae mang gen MBL mới là New Delhi metallobetalactamase (NDM-1) đã được phát hiện, cho thấy đặc tính rất phức tạp, khó dự đốn
với mức độ đề kháng rộng. NDM-1 có thể xuất hiện không chỉ ở các chủng K.
pneumoniae mà còn ở các chủng E. coli và Acinetobacter [84], [119].

Các β-lactamase nhóm D được gọi là enzym loại OXA do các enzym này chủ
yếu thủy phân oxacillin và thủy phân kém carbapenem. Nhóm carbapenemase này được
tìm thấy ở các chủng A. baumannii và Enterobacteriaceae (đặc biệt là K. pneumoniae
và E. coli) [84], [112].
1.1.2.2.

Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn

Lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm có bản chất là lipopolysaccharid, giữ vai
trò như hàng rào ngăn kháng sinh thấm vào bên trong tế bào vi khuẩn [19]. Các kháng
sinh như carbapenem cần qua được protein porin trên lớp màng ngoài (OMP) để tiếp
cận được đến đích tác dụng PBP [73].
Đột biến dẫn tới mất hoặc giảm sản xuất porin khi xảy ra sẽ làm tăng mức độ
kháng thuốc, đặc biệt với các kháng sinh β-lactam [19], [73]. Các protein OMP của K.
pneumoniae liên quan tới đề kháng carbapenem đa số thuộc loại OmpA và OmpK [123].
Với P. aeruginosa, sự giảm biểu hiện của OprD trên các chủng P. aeruginosa thường
dẫn tới giảm nhạy cảm với carbapenem, đặc biệt là imipenem [15]. Cơ chế này cũng đã
quan sát thấy trên các chủng A. baumannii [73].
1.1.2.3.

Tăng biểu hiện bơm tống thuốc

Cơ chế tạo bơm tống thuốc cùng cơ chế mất porin và sinh carbapenemase là
những nguyên nhân hay gặp nhất dẫn tới vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem. Các
nghiên cứu đã chỉ ra bơm tống thuốc nhóm RND có liên quan đến giảm nhạy cảm
carbapenem trên lâm sàng [15].

4

1.1.2.4.

Biến đổi đích tác dụng

Các kháng sinh β-lactam tác dụng lên vi kh̉n thơng qua ức chế PBP - protein
có vai trò xúc tác tổng hợp peptidoglycan ở màng tế bào vi khuẩn. Do vậy, đột biến PBP
có thể dẫn đến giảm nhạy cảm với carbapenem [19], [75], [122].
Sự giảm biểu hiện PBP gây đề kháng carbapenem đã được quan sát thấy ở P.
aeruginosa, A. baumannii… Ngoài ra, thay đổi acid amin tại PBP hoặc thu nhận PBP
mới có thể gây kháng carbapenem ở các loài E. coli, P. aeruginosa… [75]. Tuy nhiên
cơ chế đề kháng này ít gặp ở các chủng Gram âm hơn so với 3 cơ chế trên [122].
1.1.3. Tình hình dịch tễ của các vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm carbapenem
1.1.3.1.

Trên thế giới

A. baumannii kháng carbapenem (CRAB), P. aeruginosa kháng carbapenem
(CRPA) và Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE) là ba chủng kháng
carbapenem đáng báo động nhất hiện nay [120]. Khoảng 1/3 các ca nhiễm khuẩn bệnh
viện và trên 40% các ca nhiễm khuẩn tại các khoa Hồi sức tích cực có ngun nhân từ
3 lồi vi kh̉n này [111].
Tỷ lệ A. baumannii kháng carbapenem nhìn chung cao [111]. Các quốc gia Nam
Mỹ ghi nhận tỷ lệ này lớn hơn 80% [111]. Ở Châu Âu, 12/27 quốc gia đã báo cáo tỷ lệ
CRAB chiếm ít nhất 50% [121]. Bên cạnh đó, CRAB được ghi nhận liên quan đến 8500
người nhập viện và dẫn tới 700 ca tử vong tại Mỹ năm 2017 [24]. Đề kháng carbapenem
ở A. baumannii do nhiều cơ chế, với cơ chế chính là sinh carbapenemase [111].
Tỷ lệ P. aeruginosa kháng carbapenem tại Mỹ là 10 - 25%, ở Nam Mỹ khoảng
40%, và dưới 10 – 50% ở khu vực Châu Á – Thái Bình Dương [111]. Dữ liệu năm 2017
tại Mỹ cho thấy CRPA liên quan đến 32600 ca nhập viện và 2700 ca tử vong [24]. Cơ
chế kháng điển hình của P. aeruginosa là thay đổi hoặc mất protein màng ngồi, có thể

kết hợp với biểu hiện quá mức AmpC hoặc tăng biểu hiện bơm tống thuốc [111].
Theo 1 báo cáo của WHO năm 2014, CRKP được ghi nhận từ tất cả các khu vực
trên thế giới và có tốc độ lây lan nhanh [121]. Ở Mỹ, 90% các chủng CRE là K.
pneumoniae và 92% trong số chúng sinh carbapenemase, hầu hết là KPC [111]. Ấn Độ
ghi nhận tỷ lệ CRE cao (khoảng 60%), trong khi tỷ lệ này dưới 10% ở Trung Quốc [111].
Tỷ lệ kháng carbapenem ở Đông Nam Á thấp, tuy nhiên đang tăng lên với mức đề kháng
cao ghi nhận được ở Singapore [111]. Các loài CRE đã gây ra 13100 trường hợp nhập
viện năm 2017 và 1100 ca tử vong tại Mỹ [24]. Đáng chú ý, các chủng CRKP mang gen
5


mcr-1 gây đề kháng colistin gần đây đã được ghi nhận ở nhiều bệnh viện thuộc khu vực
Châu Á – Thái Bình Dương, Châu Âu, Mỹ Latin và Bắc Mỹ [121].
1.1.3.2.

Tại khu vực Đông Nam Á

Tại khu vực Đông Nam Á, tỷ lệ các chủng Gram âm kháng carbapenem gần đây
đang tăng lên và lan rộng [100].
CRAB là chủng phổ biến nhất liên quan tới các nhiễm khuẩn bệnh viện ở khu
vực này, theo sau là CRPA [100], [101]. Theo 1 nghiên cứu dịch tễ tại Đông Nam Á, tỷ
lệ CRAB luôn ở mức cao, từ trên 50% đến trên 70% và tiếp tục tăng nhanh theo thời
gian. Carbapenemase chủ yếu được quan sát thấy ở các chủng CRAB thuộc loại OXA23 [55]. Trong khi đó với Enterobacteriaceae, tỷ lệ kháng carbapenem có xu hướng
thấp hơn, cao nhất là gần 30% và thấp nhất là dưới 2% (theo số liệu thu thập được ở
Singapore và Malaysia). Tuy nhiên, tỷ lệ CRE đang có xu hướng gia tăng [100]. Các
CRE chủ yếu sản xuất ra carbapenemase loại NDM [55].
Giống như các khu vực khác trên thế giới, hậu quả của nhiễm chủng kháng
carbapenem tại Đông Nam Á cũng làm tăng tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện
và tăng chi phí y tế nhiều hơn so với nhiễm khuẩn do chủng còn nhạy carbapenem [101].
1.1.3.3.

Tại Việt Nam

Theo số liệu thu thập được từ 15 đơn vị ICU thuộc 14 bệnh viện trên toàn quốc
năm 2016, viêm phổi là nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến nhất, sau đó là nhiễm khuẩn
huyết và nhiễm khuẩn vết mổ [83]. Trong đó, A. baumannii, P. aeruginosa và K.
pneumoniae là ba căn nguyên chiếm số lượng lớn nhất đồng thời có tỷ lệ kháng
carbapenem cao nhất và có xu hướng gia tăng [83].
Một nghiên cứu quy mô nhỏ hơn tại Việt Nam cũng đã cho thấy sự thay đổi xu
hướng đề kháng carbapenem của một số chủng Gram âm theo thời gian. Cụ thể, tỷ lệ
các chủng A. baumannii không nhạy cảm carbapenem cao hơn 85% trong toàn giai đoạn
2012 – 2014 [20]. Tỷ lệ các chủng P. aeruginosa không nhạy cảm carbapenem tăng dần
theo thời gian, cao tới hơn 50% vào năm 2014 [20]. Tỷ lệ CRAB ở Việt Nam cũng được
ghi nhận luôn ở mức cao (lên tới 92% tại 1 bệnh viện ở Hà Nội năm 2010), trong đó loại
carbapenemase chủ yếu là OXA-23 và OXA-51, khá tương đồng với tình hình dịch tễ
của khu vực Đơng Nam Á nói chung [55].
Với CRE, thực trạng khoảng 1 nửa số bệnh nhân nhập viện ở Việt Nam được xác
định có quần cư CRE đã cho thấy sự lan rộng của vi khuẩn này gần đây [113]. Số liệu
6


thu thập được tại các khoa Hồi sức tích cực ở Việt Nam cho thấy tỷ lệ xuất hiện CRKP
là 15% (giai đoạn 2012-2013) với loại carbapenemase chiếm phần lớn là NDM [55].
1.1.4. Các yếu tố nguy cơ mắc chủng Gram âm giảm nhạy cảm với carbapenem
Với các chủng CRE, Van Loon (2018) đã chỉ ra các yếu tố nguy cơ bao gồm: tiền
sử dùng carbapenem, cephalosporin, glycopeptid; thực hiện thủ thuật xâm lấn; điều trị
tại khoa Hồi sức tích cực [115]. Các yếu tố này đều có tỷ số nguy cơ OR cao từ 4 trở
lên. Ngoài ra, theo Gao và cộng sự năm 2019, bệnh nhân nằm tại ICU ≥ 7 ngày, có bệnh
lý tổn thương thần kinh, đã dùng carbapenem trước đó có nguy cơ mắc viêm phổi thở
máy do CRE cao hơn với OR (95%CI) lần lượt là 2,79; 3,01 và 3,27 [45].

Với riêng CRKP, nguy cơ mắc có thể tăng tới 4 lần nếu bệnh nhân đã dùng
carbapenem trước đó, thậm chí 6 lần nếu đã dùng bất kỳ kháng sinh nào trước đó [127].
Thực hiện thủ thuật xâm lấn như mở khí quản, thở máy, thẩm tách máu hoặc điều trị tại
ICU làm tăng nguy cơ mắc CRKP từ 2 – 4 lần. Đáng chú ý, nằm viện kéo dài làm tăng
rõ rệt nguy cơ, với OR (95%CI) là 15,28 (1,11 - 29,46) [127]. Yuan 2020 đã chỉ ra các
yếu tố nguy cơ mắc nhiễm khuẩn huyết do CRKP là: nhập khoa ICU (OR là 11,3); bệnh
lý nền hô hấp (OR là 6,7); phẫu thuật trong 3 tháng trước (OR là 11,2); đặt ống nội khí
quản (OR là 11,3), đặt ống thơng (OR là 12,3), tiền sử dùng carbapenem (OR là 10,0),
tiền sử dùng β-lactam/chất ức chế β-lactamase (OR là 9,9) [125].
Với chủng CRAB, các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh nhân bao gồm: tuổi
cao, đang nằm điều trị tại ICU, có quần cư vi khuẩn A. baumannii từ trước hoặc tiền sử
nhiễm khuẩn huyết khi nằm tại ICU. Nguy cơ mắc CRAB cao hơn trên bệnh nhân có
nhiễm khuẩn nặng hoặc mắc kèm bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, suy giảm miễn dịch
hoặc bệnh ác tính. Việc thực hiện nhiều thủ thuật như đặt ống thông tiểu, ống thông tĩnh
mạch trung tâm, ống thông mũi – dạ dày, thở máy hoặc thẩm phân máu cũng làm gia
tăng nguy cơ mắc CRAB. Ngồi ra, các bệnh nhân có tiền sử dùng carbapenem hoặc
cephalosporin thế hệ ba có nguy cơ mắc CRAB cao hơn [46], [47].
Với các chủng CRPA, tỷ lệ mắc tăng trên bệnh nhân tuổi cao (≥ 60 tuổi), tình
trạng bệnh nặng (điểm APACHE II > 16), nằm điều trị tại ICU, thời gian nằm viện dài
trước khi chẩn đoán nhiễm khuẩn. Tương tự như CRE và CRAB, các bệnh nhân được
thực hiện các thủ thuật xâm lấn như thở máy, đặt nội khí quản có nguy cơ mắc các chủng
CRPA cao hơn [18], [30], [103]. Đáng chú ý, tiền sử dùng kháng sinh là yếu tố nguy cơ
có ý nghĩa. Cụ thể, OR (95%CI) tương ứng với fluoroquinolon, colistin, carbapenem lần
7


lượt là 3,03 (1,53 - 6,03); 4,68 (1,77 - 12,39); 5,30 (2,70 - 10,42). Dùng thuốc kháng
nấm cũng làm tăng nguy cơ lên khoảng 3 lần [103].
1.2.

Tổng quan về điều trị nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm giảm

nhạy cảm carbapenem
1.2.1. Các nhóm kháng sinh sử dụng trong điều trị
1.2.1.1.

Carbapenem

Carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phổ rất rộng, giữ vai trò quan trọng
trong điều trị nhiễm khuẩn các chủng Gram âm đa kháng bao gồm cả các chủng đã giảm
nhạy cảm với nhóm kháng sinh này [95].
Trong các nghiên cứu và trên lâm sàng, chế độ liều của carbapenem được tối ưu
hóa theo thơng số %fT>MIC [69]. Để đạt được khả năng kìm khuẩn và diệt khuẩn mạnh
nhất, %fT>MIC mục tiêu tương ứng là 20% và 40% - 50% [22], [49], [69]. Một số
nghiên cứu đề xuất đích %fT>MIC cao hơn, có thể tới > 75% trên bệnh nhân sốt giảm
bạch cầu trung tính [14]; tới %fT>MIC 100% hoặc fT>4 MIC đạt 100% trên các bệnh
nhân nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn [61]. Hướng dẫn mới nhất của Hội Dược
lý và Điều trị phối hợp với Hội gây mê và Hồi sức tích cực Pháp (2019) gợi ý đích
%fT>4 – 8 MIC đạt 100% nhằm tối ưu hóa đáp ứng vi sinh và lâm sàng [50].
Khi MIC tăng, khả năng đạt %fT>MIC tối ưu giảm đáng kể nếu dùng chế độ liều
thông thường 1 g mỗi 8 giờ truyền trong 30 phút [47]. Chế độ liều cao 2 g mỗi 8 giờ
truyền kéo dài trong 3 giờ cho thấy %fT>MIC vượt trội so với những chế độ liều khác.
Cụ thể, chế độ liều này cho kết quả đạt mục tiêu trên 75 – 100% bệnh nhân khi vi khuẩn
có MIC trong khoảng 4 - 8 mg/L (Hình 1.1) [22], [49], [72], [95].
Theo EUCAST 2020, điểm gãy nhạy cảm và đề kháng với meropenem của các
chủng A. baumannii, P. aeruginosa và Enterobacteraceae là 2 mg/L và 8 mg/L [110].
Theo CLSI 2018, điểm gãy nhạy cảm, trung gian và đề kháng với meropenem của A.
baumannii và P. aeruginosa là 2 mg/L, 4 mg/L và 8 mg/L; với Enterobacteriaceae là 1
mg/L, 2 mg/L và 4 mg/L [25]. Do vậy ngay cả khi vi khuẩn đã giảm nhạy cảm hoặc đề
kháng, carbapenem vẫn có thể được sử dụng với điều kiện tối ưu hóa chế độ liều [95].

Việc xác định được MIC chính xác của vi kh̉n với carbapenem có vai trị quan trọng
trong tối ưu sử dụng nhóm thuốc này. Tumbarello, 2012 và Daikos, 2014 đã chỉ ra tỷ lệ
sống sót cao hơn ở nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do CRKP có MIC ≤ 8 mg/L nếu
dùng liều meropenem 2 g mỗi 8 giờ truyền kéo dài 3 giờ, khi so sánh với nhóm có MIC
8


> 8 mg/L hoặc MIC ≥ 16 mg/L [31], [107]. Tổng quan hệ thống năm 2018 đã chứng
minh chế độ truyền kéo dài carbapenem có hiệu quả tăng tỷ lệ cải thiện trên lâm sàng
và giảm tỷ lệ tử vong so với chế độ truyền ngắt quãng truyền thống [124]. Phác đồ liều
cao truyền kéo dài được khuyến cáo khi vi khuẩn có MIC cao, nhiễm khuẩn nặng có sốc
nhiễm khuẩn hoặc nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới [50].
Bên cạnh truyền kéo dài, truyền liên tục meropenem (liều 1 – 2 g truyền trong 6
– 8 giờ, thậm chí là 24 giờ) cũng cho thấy vượt trội hơn chế độ truyền ngắt quãng về tỷ
lệ tử vong, đáp ứng lâm sàng và đáp ứng vi sinh [76]. Trong khi chế độ liều cao truyền
kéo dài của meropenem được khuyến cáo trong các phác đồ phối hợp điều trị các chủng
CRE có MIC lên đến 8 mg/L, meropenem liều cao truyền liên tục dùng cùng các kháng
sinh khác có thể làm tăng hiệu quả điều trị trên các bệnh nhân nhiễm K. pneumoniae
sinh KPC có MIC từ 16 – 64 mg/L [76]. Một liều nạp tiêm tĩnh mạch hoặc truyền nhanh
được khuyến cáo trước khi truyền kéo dài hoặc liên tục [50].

a)

b)

Hình 1.1: a) Đờ thị nờng độ – thời gian của 3 chế độ liều meropenem; b) Khả năng
đạt mục tiêu 50% fT>MIC của 3 chế độ liều meropenem khác nhau
Đối với nhiễm khuẩn các chủng Gram âm kháng carbapenem, sử dụng kháng
sinh đơn độc, trong đó có carbapenem, đã được ghi nhận liên quan đến tỷ lệ tử vong ở
mức cao [108]. Do vậy, khi điều trị vi khuẩn đa kháng, phối hợp kháng sinh được khuyến

cáo với lợi ích vượt trội của phác đồ có chứa carbapenem [47], [105], [108]. Theo một
tổng quan về cách sử dụng meropenem trong điều trị CRE, chế độ liều cao truyền liên
tục phối hợp cùng kháng sinh khác có hoạt tính chống lại CRE có thể được sử dụng
trong những trường hợp sau: (1) tình trạng bệnh nhân khơng nghiêm trọng (dựa theo
điểm APACHE II, SOFA, INCREMENT); (2) vị trí nhiễm khuẩn; (3) cơ chế đề kháng
của vi khuẩn gây bệnh (ví dụ phác đồ phối hợp dựa trên meropenem vẫn là lựa chọn
hàng đầu trong nhiễm khuẩn chủng sinh MBL) [76].
9


1.2.1.2.

Phác đồ carbapenem đôi (DCT)

Trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm
khuẩn… mà vi khuẩn CRKP có MIC với meropenem cao, thậm chí khi CRKP đề kháng
với cả colistin, phác đồ carbapenem đôi (DCT) được coi là 1 lựa chọn cứu cánh [67],
[98]. Cụ thể, DCT bao gồm truyền ertapenem (liều 1 g mỗi 24 giờ trong 30 phút), sau
đó truyền liều cao kéo dài với meropenem (2 g mỗi 8 giờ truyền trong 3 giờ) hoặc
doripenem (2 g mỗi 8 giờ truyền trong 4 giờ) [67], [95]. Chưa có nghiên cứu nào đánh
giá phác đồ DCT chứa imipenem, có thể liên quan tới độ ổn định của imipenem [67],
[72]. Trong phác đồ DCT, do ái lực của ertapenem cao hơn với các carbapenemase,
ertapenem sẽ đóng vai trò “hi sinh” để bảo tồn tác dụng của meropenem/doripenem khi
phối hợp cùng [22], [67], [72], [105].
Hiệu quả của phác đồ DCT khi dùng đơn độc và phối hợp cũng đã được ghi nhận
trong nhiều nghiên cứu [67], [98]. Nghiên cứu hồi cứu của Cprek & Gallagher (2015)
trên bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRKP ghi nhận tỷ lệ thành cơng vi sinh cao (78,6%) và
tỷ lệ sống cịn cao (62,2%) mặc dù tỷ lệ khỏi lâm sàng chỉ đạt 39% [27]. Souli năm 2017
chỉ ra khi dùng DCT trong điều trị nhiễm khuẩn do K. pneumoniae sinh KPC, tỷ lệ thành
công lâm sàng đạt 77,8%, thành công vi sinh đạt 74,1% [98]. Tỷ lệ thành công lâm sàng

đạt được ở nhóm có MIC meropenem > 16 mg/L là 71%. Venugopalan năm 2017 đã
chứng minh trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do CRKP, phác đồ DCT đạt tỷ lệ khỏi lâm
sàng cao hơn đáng kể so với dùng colistin phối hợp doripenem [118]. De Pascale năm
2017 đã đánh giá hồi cứu hiệu quả của DCT đơn độc hoặc phối hợp với kháng sinh khác
như colistin, gentamin so với phác đồ chuẩn (colistin, gentamicin, tigecyclin) trên các
bệnh nhân nhiễm khuẩn CRKP. Kết quả chỉ ra tỷ lệ tử vong thấp hơn ở nhóm DCT so
với phác đồ chuẩn. Đáng chú ý, khi CRKP đã kháng colistin, tỷ lệ khỏi vi sinh và khỏi
lâm sàng cao hơn đáng kể ở nhóm DCT [33] . Tuy nhiên hiện nay, phác đồ chưa được
khuyến cáo rộng rãi do tác dụng quan sát được chủ yếu trên các chủng sinh KPC, hiệu
quả ít hơn với chủng sinh OXA-48 và có thể khơng hiệu quả với chủng sinh NDM và
MBL [67], [95], [98], [105].
1.2.1.3.

Colistin

❖ Colistin đường tĩnh mạch

Colistin là kháng sinh nhóm polymyxin, tác động thông qua cơ chế thay đổi tính
thấm của màng, gây rò rỉ các chất nội bào và từ đó ly giải tế bào vi khuẩn [52]. Gần đây,
10


colistin đã được đưa vào sử dụng trở lại với vai trò là lựa chọn cuối cùng trong điều trị
nhiễm kh̉n Gram âm đa kháng [58].
Thuốc có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ với thông số PK/PD mô tả chính
xác nhất hoạt tính diệt khuẩn của colistin là fAUC/MIC [104]. Diện tích dưới đường
cong 24 giờ tại trạng thái cân bằng (AUCss, 24h) cần đạt xấp xỉ 50 mg.h/L, tương đương
với nồng độ trung bình ở trạng thái cân bằng (Css,avg) khoảng 2 mg/L [80], [104]. Nguy
cơ độc thận tăng khi nồng độ colistin vượt quá 2,5 mg/L [47], [54]. Theo Đồng thuận
quốc tế về sử dụng polymyxin năm 2019, liều nạp cần dùng trên tất cả bệnh nhân để đạt

nồng độ điều trị sớm. Liều duy trì cần cá thể hóa theo MIC của vi khuẩn gây bệnh, vị trí
nhiễm khuẩn, mức độ nặng, chức năng thận [104].
Trong điều trị CRE, CRPA, phác đồ colistin phối hợp được khuyến cáo ngay cả
khi vi kh̉n khơng cịn nhạy cảm với kháng sinh nào trên kháng sinh đồ, trong đó các
kháng sinh có MIC gần ngưỡng nhạy cảm nhất trên kháng sinh đồ được khuyến cáo ưu
tiên. Hiệu quả của phác đồ phối hợp chứa colistin trong các trường hợp nhiễm CRE nặng
đã được ghi nhận, đặc biệt là phối hợp colistin + carbapenem truyền liều cao kéo dài
[22], [95]. Phác đồ phối hợp 3 thuốc colistin + meropenem + tigecyclin cũng đã cho
thấy vượt trội hơn so với khi dùng đơn độc nhưng lại tăng đáng kể tỷ lệ tử vong do độc
tính thận tăng [32]. Tác giả Khawcharoenporn năm 2018 đã chỉ ra dùng phối hợp cho tỷ
lệ sống còn tốt hơn so với đơn độc trên bệnh nhân nhiễm khuẩn phổi do P. aeruginosa
kháng mở rộng chỉ còn nhạy colistin và/hoặc fosfomycin [62].
Ngược lại, khi CRAB chỉ còn nhạy cảm với colistin, Đồng thuận 2019 cũng như
Sanford guide 2020 đưa ra khuyến nghị chỉ dùng colistin đơn độc nếu CRAB chỉ còn
nhạy cảm với colistin [51], [104]. Khuyến nghị này chủ yếu dựa trên một nghiên cứu
đăng trên tạp chí Lancet năm 2018 thực hiện trên 406 bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng do
các vi khuẩn Gram âm giảm nhạy cảm với carbapenem (77% là chủng A. baumannii)
[77]. Kết quả chính của nghiên cứu là tỷ lệ thất bại lâm sàng và tỷ lệ sống cịn khơng
khác biệt giữa nhóm dùng colistin đơn độc và nhóm dùng phối hợp.
❖ Colistin đường dùng ngoài tĩnh mạch
Ngoài đường tĩnh mạch, colistin có thể được sử dụng qua các đường dùng như
đường khí dung, tiêm não thất, tiêm nội tủy (thường phối hợp với đường tĩnh mạch).
Phối hợp đường dùng này cũng được khuyến cáo trong các đồng thuận và hướng dẫn

11


nhằm tối ưu hóa nồng độ colistin tại vị trí nhiễm khuẩn [57]. Hiện nay, hầu như chưa có
khuyến cáo về việc sử dụng các đường dùng này để thay thế cho đường tĩnh mạch.
Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên công bố năm 2010 cho thấy kết quả vi sinh

tốt hơn trên bệnh nhân viêm phổi thở máy do vi khuẩn Gram âm được dùng phối hợp
thêm colistin khí dung so với tĩnh mạch đơn độc (60,9% so với 38,2%, P = 0,003) [86].
Tuy nhiên, tỷ lệ co thắt phế quản nhiều hơn ở nhóm dùng colistin khí dung [86]. Tác giả
Tumbarello năm 2013 cũng báo cáo trên nhóm bệnh nhân viêm phổi thở máy do các
chủng chỉ còn nhạy với colistin, phối hợp thêm colistin khí dung giúp cải thiện tỷ lệ khỏi
lâm sàng so với đường tĩnh mạch đơn độc (69,2% so với 54,8%, P = 0,03) [106].
Liên quan đến việc sử dụng colistin khí dung đơn độc, các hướng dẫn hiện nay
vẫn khuyến cáo nên dùng colistin khí dung phối hợp colistin tĩnh mạch trong điều trị
viêm phổi bệnh viện/ viêm phổi thở máy do vi khuẩn đa kháng. Tuy nhiên phân tích gộp
của Vardakas năm 2017 cho thấy kết quả khả quan khi dùng colistin khí dung đơn độc
trên bệnh nhân không xơ nang mắc nhiễm khuẩn phổi do A.baumannii và P.aeruginosa
đa kháng với tỷ lệ thành công lâm sàng và tỷ lệ sạch khuẩn cao, tương ứng là 70,4% và
71,3%; tỷ lệ tử vong chung là 33,8% [116].
1.2.1.4.

Fosfomycin đường tĩnh mạch

Fosfomycin là kháng sinh có phổ rộng trên nhiều chủng Gram dương và Gram
âm bao gồm K. pneumoniae và P. aeruginosa nhưng không bao trùm phổ trên A.
baumannii [36], [93]. Thuốc tác dụng thông qua cơ chế ức chế enzym pyruvyl
transferase - enzym cần thiết cho quá trình tổng hợp peptidoglycan – thành phần của
màng tế bào vi khuẩn. Cơ chế riêng biệt này có thể giúp fosfomycin hạn chế kháng chéo
với các nhóm kháng sinh khác và giữ được hoạt phổ trên nhiều vi khuẩn [82], [109],
[119]. Fosfomycin đường tĩnh mạch được phê duyệt chỉ định rộng rãi trong điều trị nhiều
nhiễm khuẩn sâu và có biến chứng phức tạp [36], [117].
Hoạt tính diệt khuẩn của fosfomycin được mô tả rõ nhất bằng thông số PK/PD
%fT>MIC với mục tiêu 60 – 70% [69]. Theo EUCAST 2020, điểm gãy nhạy cảm của
Enterobacteriaceae với fosfomycin đường tĩnh mạch là 32 mg/L [110]. Mô phỏng
Monte-Carlo chỉ ra mục tiêu 70% fT>MIC chỉ có thể đạt được trong điều trị nhiễm
khuẩn do chủng có MIC 32 mg/L khi dùng liều tối thiểu 4 g truyền trong 3 giờ mỗi 8

giờ [69]. Theo Dược thư quốc gia Anh, fosfomycin được sử dụng trong khoảng liều 12
– 24 g/ngày cho người lớn với mức liều cao nhất dùng cho các trường hợp nhiễm khuẩn
12


nặng hoặc vi khuẩn giảm nhạy cảm [21]. Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn của Tây Ban
Nha cũng khuyến cáo sử dụng fosfomycin trong các phác đồ phối hợp, liều từ 16 – 24
g/ngày (chia 3 – 4 lần) trong điều trị nhiễm khuẩn do P. aeruginosa đã đề kháng kháng
sinh khác và còn nhạy fosfomycin [68]. Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do
Enterobacteriaceae đa kháng cũng khuyến cáo dùng fosfomycin liều 4 – 6 g/6 giờ hoặc
8 g/8 giờ trong các phác đồ phối hợp [89]. Hướng dẫn đưa ra mức khuyến cáo với
fosfomycin tương đương với colistin, tigecyclin hoặc aminoglycosid.
Fosfomycin được khuyến cáo dùng phối hợp với kháng sinh khác nhằm tăng hiệu
quả trên các nhiễm khuẩn nặng và tránh phát sinh đề kháng, đặc biệt đã có các ghi nhận
đề kháng với fosfomycin tăng lên khi dùng đơn độc [79], [105], [109]. Ngoại lệ trong
các trường hợp nhiễm kh̉n khơng nặng và khơng xâm lấn, ví dụ như nhiễm khuẩn tiết
niệu, fosfomycin có thể sử dụng đơn độc [93]. Hiệu quả của fosfomycin (đa số dùng
phối hợp) trong điều trị nhiễm khuẩn đa kháng và toàn kháng cũng đã được ghi nhận,
đặc biệt với nhiễm khuẩn K. pneumoniae hoặc P. aeruginosa kháng carbapenem [82].
Nghiên cứu chuỗi ca tiến cứu, đa trung tâm trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn do CRPA
và CRKP kháng mở rộng hoặc toàn kháng còn nhạy với fosfomycin cũng cho thấy khi
phối hợp fosfomycin liều 24 g/ngày với các kháng sinh khác như colistin, tigecyclin cho
tỷ lệ thành công lâm sàng và khỏi vi sinh đều cao hơn 50% [82].
Mặc dù phổ tác dụng của fosfomycin không bao trùm lên A. baumannii, khả năng
hiệp đồng giữa fosfomycin và colistin hoặc sulbactam đã được ghi nhận trong điều trị
CRAB [35], [46], [119]. Sirijatuphat đã báo cáo tỷ lệ khỏi vi sinh cao hơn ở nhóm dùng
phối hợp fosfomycin và colistin so với dùng colistin đơn độc trong điều trị nhiễm khuẩn
do CRAB mặc dù tỷ lệ khỏi lâm sàng và tỷ lệ sống còn tương tự giữa hai nhóm [97].
1.2.1.5.

Aminoglycosid

Hiện nay, aminoglycosid (AMG) vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm
khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, bao gồm cả các chủng giảm nhạy cảm
carbapenem vì nhiều chủng này vẫn còn nhạy cảm với AMG [52], [126]. Ngoài ra, trong
bối cảnh các chủng sinh KPC đang gia tăng đề kháng với colistin, AMG gần như giữ
vai trò chủ đạo trong điều trị. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy hiệu quả của AMG trong
trường hợp vi khuẩn còn nhạy cảm và nhiễm khuẩn ở vị trí thuận lợi với đặc tính dược
động học của AMG (như tiết niệu) [96], [126].

13


Khi AMG được sử dụng làm thuốc chính trong điều trị chủng kháng carbapenem
còn nhạy với AMG, nên kết hợp với một kháng sinh khác mà vi khuẩn còn nhạy in vitro
(nếu có thể) nhằm phát huy tính hiệp đồng. Một ví dụ là phối hợp giữa AMG và kháng
sinh ức chế tổng hợp protein (tigecyclin hoặc doxycyclin) có tác dụng trên các chủng
CRE, đặc biệt những chủng sinh KPC [105], [126]. Ngồi ra, phối hợp AMG và
carbapenem vẫn có thể phát huy hiệp đồng diệt khuẩn mạnh khi MIC với meropenem
≤ 8 mg/L [105], [126].
AMG có đặc tính diệt kh̉n phụ thuộc vào nồng độ, trong đó thơng số PK/PD
dự đoán hiệu quả của AMG là fCmax/MIC [94], [126]. Nhằm tối ưu hóa đích PK/PD,
fCmax/MIC cần đạt được giá trị ≥ 8 – 10 trong vòng 24 – 48 giờ đầu điều trị [54], [94].
Do vậy, chế độ liều 1 lần/ngày sẽ giúp tối ưu hóa đích PK/PD hơn chế độ nhiều lần/ngày.
Chế độ 1 lần/ngày đồng thời giúp đạt tác dụng diệt khuẩn ban đầu nhanh hơn, tối ưu hóa
khả năng phân bố tới các mơ, đạt hiệu quả lâm sàng ít nhất là tương đương với chế độ
nhiều lần/ngày, độc tính trên thận thấp hơn, và giảm khả năng xuất hiện đột biến kháng
thuốc [12], [66], [92], [105], [126].
Theo khuyến cáo của Cơ quan An toàn vệ sinh y tế đối với sản phẩm về sức khỏe
của Pháp (AFSSAPS), giá trị Cmax mục tiêu của amikacin là 60 – 80 mg/L, của

gentamicin hoặc tobramycin là 30 – 40 mg/L. Mức liều được khuyến cáo là 15 – 30
mg/kg/ngày với amikacin, 3 – 8 mg/kg/ngày với gentamicin và tobramycin, trong đó
mức liều nạp cao nhất nên được sử dụng ở bệnh nhân nặng có nguy cơ Vd tăng hoặc vi
khuẩn có MIC cao [12]. Các dữ liệu nghiên cứu dược động học đã đưa ra những kết quả
phù hợp với khuyến cáo này, trong đó liều cao amikacin ≥ 25 mg/kg/ngày (có thể lên
tới 40 mg/kg/ngày) và liều gentamicin 8 – 10 mg/kg/ngày là cần thiết để đạt fCmax/MIC
tối ưu ở bệnh nhân có tăng Vd dẫn tới giảm nồng độ đỉnh của AMG [94], [126]. Trong
1 nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi nhiễm khuẩn nặng, khơng có bệnh nhân
nào sử dụng mức liều ch̉n của amikacin (15 mg/kg/ngày) đạt được mục tiêu Cpeak,
trong khi đó 40% bệnh nhân thuộc nhóm sử dụng amikacin liều cao (25 mg/kg/ngày)
đạt được mục tiêu (Cpeak > 64 mg/L) cho khả năng diệt khuẩn [94]. Ở 1 nghiên cứu khác,
sử dụng liều nạp ban đầu (30 mg/kg/ngày amikacin) sẽ làm tăng tỷ lệ đạt được mục tiêu
Cmax (> 60 mg/L theo khuyến cáo của Pháp) trên đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn
huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn được điều trị bằng AMG [13]. Do đó trong các nhiễm khuẩn
nặng (như nhiễm khuẩn huyết) với các chủng có MIC cao (16 mg/L với amikacin và 4
14


mg/L với gentamicin), mức liều cao 30 mg/kg amikacin và 8 mg/kg gentamicin có thể
cần thiết ngay từ khi bắt đầu điều trị để đạt mục tiêu PK/PD [92], [105], [126].
1.2.1.6.

Tigecyclin

Tigecyclin là kháng sinh thuộc nhóm glycylcyclin, có phổ tác dụng trên các
chủng vi khuẩn Gram âm hiếu khí bao gồm Acinetobacter spp. và Enterobacteriaceae
đa kháng [46], [52], [63]. Chủng P. aeruginosa đề kháng tự nhiên với tigecyclin [40].
Tại Việt Nam, tigecyclin được phê duyệt chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng
biến chứng và nhiễm khuẩn da mô mềm biến chứng [7].
Với đặc tính thấm kém vào phổi, tỷ lệ thải trừ qua nước tiểu thấp (fe 15 – 22%)

và thể tích phân bố lớn (Vd 500 – 700 L), tigecyclin không được phê duyệt chỉ định điều
trị viêm phổi, nhiễm khuẩn tiết niệu cũng như nhiễm khuẩn huyết [40], [119]. Các kết
quả lâm sàng không tối ưu, thậm chí thất bại lâm sàng đã được báo cáo khi dùng
tigecyclin liều chuẩn cho các nhiễm khuẩn này.
Trên lâm sàng, việc sử dụng tigecyclin cho điều trị nhiễm khuẩn huyết, nhiễm
khuẩn tiết niệu hay viêm phổi bệnh viện do CRE được cho là off-label [72], [105], [109].
Việc dùng liều chuẩn (liều nạp 100 mg, duy trì 50 mg/12 giờ) được cho rằng chưa tối
ưu khi điều trị các chủng đa kháng [35], [46], [47], [80], [119]. Hiệu quả điều trị cũng
được cho thấy kém hơn so với các lựa chọn điều trị khác (như colistin) trong nhiễm
khuẩn do A. baumannii đa kháng hoặc kháng mở rộng, đặc biệt khi MIC với tigecyclin
của vi khuẩn ≥ 2 mg/L [59], [60]. Khi tăng liều lên chế độ liều cao hơn (liều nạp 200
mg, liều duy trì 100 mg/12 giờ), hiệu quả và an toàn của tigecyclin đã được chứng minh
trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng bao gồm cả viêm phổi BV và nhiễm khuẩn huyết
do các vi khuẩn A. baumannii và K. pneumoniae đa kháng hoặc kháng carbapenem [34].
Điều này là do nồng độ tigecyclin đạt được tối ưu hơn, do vậy góp phần cải thiện hiệu
quả lâm sàng [46], [47], [80].
Tỷ lệ vi khuẩn đề kháng với tigecyclin ngày càng tăng theo cơ chế tăng biểu hiện
bơm tống thuốc [63]. Vì thế nhằm giảm xuất hiện các chủng đề kháng và tăng hiệu quả
lâm sàng, phối hợp tigecyclin với các thuốc khác như colistin, carbapenem, amikacin,
sulbactam được áp dụng nhiều trên lâm sàng [63]. Phối hợp tigecyclin + colistin cho
thấy tỷ lệ hiệp đồng cao do cơ chế thay đổi tính thấm của màng tế bào vi khuẩn bởi
colistin giúp tăng cường hoạt tính của tigecyclin. Phối hợp của tigecyclin và carbapenem
cũng cho thấy tỷ lệ hiệp đồng cao nhờ liên kết của carbapenem với PBP làm tăng thu
15


nạp tigecyclin [63]. Hoạt tính diệt khuẩn của các phác đồ phối hợp cao hơn so với
tigecyclin đơn độc được ghi nhận trong điều trị CRE và CRAB [63], [109].
1.2.1.7.

Sulbactam

Sulbactam là chất ức chế β-lactamase thường được kết hợp với β-lactam
(ampicilin hoặc cefoperazon) để bảo tồn hoạt tính của các kháng sinh này [46], [119].
Thuốc ức chế trực tiếp các enzym vận chuyển qua trung gian plasmid và nhiều enzym
phổ mở rộng. Ngồi ra, sulbactam có ái lực với các protein gắn penicilin, nên thể hiện
được hoạt tính nội tại với Acinetobacter [80], [119].
Sulbactam có thời gian bán thải ngắn, khoảng 1 giờ [119]. Với đặc tính diệt khuẩn
phụ thuộc thời gian, thơng số PK/PD dự đốn hoạt tính diệt khuẩn của sulbactam là
%fT>MIC với mục tiêu %fT>MIC trên 60% [35], [69], [80]. Một nghiên cứu đã chỉ ra
tỷ lệ đạt mục tiêu tốt hơn dùng liều sulbactam 1 g truyền trong 4 giờ mỗi 8 giờ đối với
nhiễm khuẩn do A. baumannii có MIC sulbactam 4 mg/L [69]. Theo CLSI 2018, điểm
gãy nhạy cảm, trung gian và đề kháng của A. baumannii với ampicilin/sulbactam lần
lượt là ≤ 8/4; 16/8; ≥ 32/16 mg/L [25]. Liều cao và truyền kéo dài 27 g/ngày
ampicilin/sulbactam (tương ứng 3 g sulbactam truyền trong 4 giờ mỗi 8 giờ) có thể dùng
trong điều trị các chủng ít nhạy cảm (MIC 32/16 – 64/32 mg/L) [35], [46], [47].
Tác dụng điều trị của sulbactam với nhiễm khuẩn Acinetobacter baumannii đa
kháng đã được chỉ ra trong nhiều nghiên cứu. Hiệu quả được ghi nhận có thể tương
đương với các kháng sinh quan trọng khác trong điều trị loại nhiễm khuẩn này như
carbapenem hay colistin, đặc biệt khi chủng A. baumannii kháng carbapenem nhưng còn
nhạy với sulbactam [35], [119]. Cụ thể, năm 2017, trong một phân tích gộp Bayesian,
Jung đã chỉ ra 5 phác đồ có hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong và cải thiện đáp ứng lâm sàng
tốt hơn colistin tĩnh mạch đơn độc trên các bệnh nhân mắc viêm phổi bệnh viện hoặc
viêm phổi thở máy do A. baumannii MDR hoặc XDR, trong đó bao gồm sulbactam đơn
độc (< 9 g/ngày) và sulbactam liều cao (≥ 9 g/ngày) [56]. Bên cạnh đó, phác đồ
sulbactam đơn độc, phác đồ phối hợp colistin tĩnh mạch và khí dung là hai phác đồ đã
được chỉ ra vượt trội hơn colistin khí dung đơn độc lần lượt về tỷ lệ sống sót và khỏi
lâm sàng. Sulbactam đơn độc và fosfomycin phối hợp colistin tĩnh mạch vượt trội hơn
colistin tĩnh mạch đơn độc về tiêu chí khỏi vi sinh [56]. Ngược lại, phân tích gộp năm
2017 của tác giả Chen chưa chỉ ra sự vượt trội về đáp ứng lâm sàng, đáp ứng vi sinh và

tỷ lệ sống sót của phác đồ dựa trên sulbactam so với phác đồ khơng có sulbactam
16