HỖN DỊCH THUỐC pptx _ BÀO CHẾ (slide nhìn biến dạng, tải về đẹp lung linh)

Khoa Dược – Bộ môn Bào chế

HỖN DỊCH THUỐC

Bài giảng pptx các mơn chun ngành dược hay
nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất”;
/>use_id=7046916


NỘI DUNG CHÍNH

1

ĐẠI CƯƠNG

2

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN …

3

MỘT SỐ CHẤT GÂY THẤM THƯỜNG
DÙNG

4

KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ HỖN DỊCH THUỐC

2

ĐẠI CƯƠNG
1. Định nghĩa:
+ Theo khái niệm của hệ phân tán:
Hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể, gồm 2 pha:
- Pha rắn: gồm một hay nhiều DC ít tan trong pha lỏng,
được phân tán dưới dạng các tiểu phân có KT >
0,1m.
- Pha lỏng: nước, dầu TV: mơi trường phân tán.
+ Theo DĐVN
- Lỏng
- Dùng uống, tiêm, dùng ngồi
- Chứa các dược chất rắn khơng tan ở dạng hạt nhỏ
(đường kính < 100μm) phân tán đều trong chất dẫn.
Hỗn dịch = Dịch treo = Huyền phù = Huyền dịch
3


ĐẠI CƯƠNG
2. Đặc điểm:
+ Về thành phần:

- Dược chất (tướng phân tán):
Rắn không tan trong chất dẫn, phân tán đều trong chất
dẫn. Chú ý:
+ Có thể có cả dược chất hịa tan trong chất dẫn.
+ Khơng bào chế dược chất độc A, B ít tan dưới dạng
hỗn dịch

- Chất dẫn (môi trường phân tán): thường
ở thể lỏng nước hay dầu.

Trong các dạng thuốc mỡ, đặt hoặc thuốc phun mù chất
dẫn ở thể mềm hoặc thể khí
4


Chất dẫn (môi trường phân tán)

- Nước tinh khiết.
- Các dung môi đồng tan với nước: Ethanol, glycerin,
propylen glycol, polyethylen glycol, 2-pyrolidon...
- Dung dịch dược chất và tá dược.
- Dịch chiết dược liệu.
- Siro, dung dịch sorbitol...
- Dầu (thực vật, khống vật), dung mơi thân dầu...
- Nhũ tương.
5


Các chất khác:
+ Chất gây thấm (chất gây phân tán): làm thay đổi tính
thấm của bề mặt các tiểu phân dược chất rắn với
mơi trường phân tán. Do đó tiểu phân rắn dễ phân tán
đồng nhất trong môi trường phân tán.
+ Chất điều chỉnh pH, hệ đệm: có tác dụng làm tăng độ ổn
định vật lý của hệ và độ ổn định hóa học của dược chất.
+ Chất điều chỉnh áp suất thẩm thấu: cần thiết trong
trường hợp thuốc tiêm hỗn dịch.
+ Chất bảo quản, làm thơm
+ Chất làm ngọt: natri saccarin, Xyclamat, Aspartam,
Siro đơn, siro thuốc, siro hoa quả, Sorbitol,

Fructose, Glucose…
6


Một số chất thường dùng trong thành phần hỗn dịch uống
Tá dược

Vai trò

. Dung dịch amoniac mạnh
. Acid citric, fumaric
. Natri citrat

Đệm

. Anh đào, dâu tây, nho
. Methyl salicylat
. Cam, bạc hà

Làm thơm

. Đỏ D&C số 33, đỏ FD&C số 3, 40
. Vàng D&C số 10, FD&C số 6

Màu

. Methyl, propyl và butyl paraben
. Natri benzoat

Bảo quản

7


Ví dụ
Thành phần

Số lượng (mg)

Ibuprofen

100

Dung dịch sorbitol 50%

500

Glycerin

500

Kaolin nhẹ

50

Bột thạch

13,5

Saccarose

3300

Polysorbat 80

5

Methyl paraben

5

Propylparaben

2,5

Natri benzoat
Acid citric.H2O
Màu vàng
Mùi cam
Nước tinh khiết

12,5
12,5
0,5
12,7
5 ml

vđ

Vai trò

8


ĐẠI CƯƠNG
2. Đặc điểm (tt)
+ Về hình thái cảm quan:
- Hỗn dịch ở thể lỏng: đục hoặc hơi đục, lắng cặn.
- Hỗn dịch ở thể mềm, dạng bột, cốm
- Đóng chai vơi, nhãn phụ “LẮC TRƯỚC KHI DÙNG”
+ Về cách gọi tên:
- Dùng uống có siro làm ngọt: Potio susp.
- Dùng ngồi để bơi, xức: Lotio
- Dùng ngồi để xoa: Linimentum
- Súc miệng: Gargarismata
- Nhỏ mắt: Oculo-guttae
9


ĐẠI CƯƠNG

3. Phân loại
- Theo cách dùng: hỗn dịch uống, hỗn dịch tiêm
và dùng ngoài.
- Theo chất dẫn: hỗn dịch nước hoặc hỗn dịch
dầu.
- Theo kích thước tiểu phân pha phân tán:
Hỗn dịch thô (hỗn dịch phải lắc: coarse
suspension): 1-75μm
Hỗn dịch mịn (hỗn dịch đục: collodial

suspension ): 0,1-1μm
10


ĐẠI CƯƠNG
4. Ưu nhược điểm
Ưu điểm:
- Có thể chế được dạng thuốc lỏng từ các dược chất rắn
khơng tan thích hợp cho đường dùng nhỏ mắt,
tiêm, dễ uống (thích hợp trẻ em, người già)
- Hạn chế được nhược điểm của một số dược chất khi pha
thành dung dịch sẽ không bền vững, kích ứng,
mùi vị khó chịu:
+ Cải thiện vị đắng khi pha HD cho trẻ em
(cloramphenicol palmitat, erythromycin
stearat...)
+ Tăng độ ổn định của DC (clotetracyclin,
oxytetracyclin)...
- Kéo dài được tác dụng của thuốc tiêm: insulin kẽm, insulin - protamin kẽm; procain penicilin G 11
- Hạn chế tác dụng của thuốc tại chỗ: ví dụ muối


Một số kháng sinh
thường chế dưới dạng bột, cốm pha hỗn dịch
Kháng sinh

Nhà sản xuất

Nồng độ

Amoxycilin trihydrat

SmithKline Beecham

125, 250 mg/5 ml

Ampicilin

Warrner-Chilcort

125, 250 mg/5 ml

Cephalexin

Dista

125, 250 mg/5 ml

Natri dicloxacilin

Apothecon

62,5 mg/5 ml

Erythromycin
ethylsuccinat

Abbort, Major

100 mg/2,5 ml

Lilly

125, 250 mg/5 ml

Biocraft

3,5 & 1 g/60 ml

Kali penicilin V
Ampicilin và probenecid

12


ĐẠI CƯƠNG
Nhược điểm
- Hệ phân tán dị thể thường không bền: tiểu
phân DC rắn có xu
hướng
tích tụ và lắng đọng.
Vì vậy, trên sản phẩm ghi dòng chữ:
“Lắc kỹ trước khi dùng”
- Khó đảm bảo liều lượng chính xác nếu khơng lắc kỹ
chai thuốc trước khi dùng. Vì vậy, hiện nay sản xuất
dạng cốm (bột) pha hỗn dịch, đóng trong túi phân
liều hoặc lọ có dụng cụ phân liều...

13

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH VÀ
ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH
1. Tính thấm của dược chất rắn khơng tan
- Hỗn dịch dễ hình thành và ổn định bền vững
khi
dược chất rắn khơng tan có bề mặt thấm chất dẫn
- Góc tiếp xúc (contact angle) cịn gọi là góc thấm
ướt (wetting angle) giữa chất rắn và chất lỏng càng
nhỏ thì chất lỏng càng dễ lan tỏa trên bề mặt chất rắn

Góc tiếp xúc giữa pha lỏng và pha rắn
θ = 0o khi chất lỏng thấm hoàn toàn trên bề mặt hoạt chất rắn
θ = 180o khi chất lỏng hồn tồn khơng thấm hoạt chất rắn.

14


CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH
VÀ
ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH
- Góc tiếp xúc của một chất lỏng đối với một chất rắn
phụ thuộc vào sức căng ở bề mặt tiếp xúc giữa 2
pha rắn - lỏng. Sức căng liên bề mặt càng lớn, góc
tiếp xúc càng lớn, hoạt chất rắn càng khó thấm chất
lỏng và ngược lại. Làm giảm sức căng liên bề mặt
này sẽ làm cho hoạt chất rắn dễ thấm chất lỏng.
- Dược chất rắn không tan đem chế hỗn dịch được chia
làm 2 loại: Thân chất dẫn và sơ chất dẫn
Thân nước: Bismuth sub nitrat, kẽm oxyd, tinh bột, ...

Sơ nước: Terpin hydrat, cloramphenicol stearat,
mentol, long não, lưu huỳnh,
Để giúp cho dược chất sơ chất dẫn thành thân chất
15
dẫn dùng chất gây thấm


CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH VÀ
ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH
Một số chất gây thấm thường dùng:
+ Nhóm keo thân nước
Tá dược

- Gơm arabic
- Thạch
- Pectin
- Propylen glycol
alginat
- Natri alginat
- Gôm adragant
- Gôm xanthan
- Dẫn chất cellulose:
. CMC, Na CMC
. Avicel
.HEC, HPC, HPMC

Khoảng pH
thích hợp

Tương tác, tương kỵ

3-9
4-10
2-9
3-7
4-10
3-9
4-10

Không tan trong EtOH trên 10%
ion calci, nhôm, borax
Kẽm oxyd, EtOH trên
10% Ion calci, magnesi
Ion calci, EtOH trên 10%
Muối bismut và EtOH trên
40% Borax và diện hoạt cation

3-10
3-10
2-10

Tanin, diện hoạt cation,
dung dịch muối nồng độ cao
Không tan trong EtOH trên
10%.
16


CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH VÀ
ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH

+ Nhóm chất diện hoạt
- Làm giảm sức căng bề mặt và góc tiếp xúc giữa tiểu
phân rắn và mơi trường lỏng, do đó cải thiện tính
thấm của dược chất.
- Thường dùng các chất diện hoạt không ion hóa với
HLB trong khoảng 7-10 (hoặc hơn). Nồng độ sử
dụng: 0,05- 0,5%.
- Hầu hết các chất diện hoạt có vị đắng, trừ
poloxamer, vì vậy cần chọn lựa cho phù hợp với dạng
thuốc.
17


Chất diện hoạt

Anion:
- Natri docusat
- Natri
laurylsulfat
Cation:
- Polysorbat 65
- Octoxynol -9
- Nonoxynol-10
- Polysorbat 60
- Polysorbat 80
- Polysorbat 40
- Poloxamer 235
- Polysorbat 20
- Poloxamer 188

HLB

> 24
40

Sức căng bề
Đặc tính, sử dụng
mặt (dyn/cm2)
dd 0,1%/nước
41
Vị đắng, tạo bọt
Vị đắng, tạo bọt
43

10,5
12,2
13,2
14,9
15,0
15,6
16
16,7
29

33
30
29
44
42

41
42
37
50

Vị đắng
Vị đắng
Vị đắng
Vị đắng
Vị đắng, sử dụng rộng
Vị đắng, độc tính thấp
khơng đắng, ĐT thấp
Vị đắng
Tạo bọt
18


CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH VÀ
ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH

+ Nhóm chất rắn vơ cơ hạt mịn
Tá dược

Khoảng

Tương tác, tương

pH thích

kỵ

hợp
. Bentonit (nhơm-silicat keo)

3-10

. Hectorit (Mg- nhôm silicat keo) 3-10
. Sepiolti (Magnesi silicat)

Ion calci và cation
đa hoá trị

3-10

19


CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH VÀ
ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH

2. Kích thước tiểu phân DC rắn không tan
3. Tỷ trọng của DC rắn và chất dẫn
4. Độ nhớt của môi trường phân tán
Ba yếu tố này được biểu thị bởi hệ thức Stockes:
V=

2r2(d1-d2)g
9η

Để tăng độ ổn định và bền vững của Hỗn dịch cần:

 Nghiền mịn tối đa dược chất
 Tăng độ nhớt của môi trường đồng thời cũng làm
giảm chênh lệch tỷ trong của 2 pha
20


Những biến đổi của hỗn dịch
• Các tiểu phân chất rắn có trong hỗn dịch lỏng có
khuynh hướng tạo thành những khối kết tụ nhẹ, liên
kết với nhau bằng những lực liên kết yếu Van Der
Waals. Đây là hiện tượng kết bơng.
• Trong những trường hợp nhất định, các tiểu phân có
thể có thể liên kết với nhau bằng những lực liên kết
mạnh hơn tạo thành những khối kết tụ (aggregates)
gọi là sự đóng bánh. Hiện tượng đóng bánh thường
xảy ra do sự phát triển và liên kết với nhau của
những tinh thể có trong kết tủa tạo thành khối kết tụ
rắn.

21


Những biến đổi của hỗn dịch

•

Các tiểu phân rắn kết bơng liên kết với nhau rất yếu,

có tính chất lắng nhanh, nhưng khơng tạo
thành khối bánh và có thể tái phân tán thành hỗn

dịch đồng nhất dễ dàng, các tiểu phân không kết
bông lắng chậm và sẽ tạo thành khối rắn, trong đó
các tiểu phân kết tụ lại với nhau và dần dần
sẽ hình thành khối bánh cứng khó phân tán. Vì
vậy, một hỗn dịch khơng kết bơng phải có độ
nhớt đủ cao để ngăn cản sự lắng cặn.
• Nếu cần thiết biến đổi hỗn dịch từ kiểu không kết
bông sang kiểu kết bơng thì thực hiện bằng cách
thêm vào chất điện giải, chất diện hoạt hoặc các
chất cao phân tử thân nước.
22


Hình 1. Những biến đổi của hỗn dịch

23


Một số biến đổi, nguyên nhân và phương pháp khắc
phục
Sự cố

Ngun nhân
Hình thành tinh thể, tạo
thành khối kết tụ
(aggregate).

ĐĨNG BÁNH
(CAKING)
Hệ khơng kết bơng.

Hiện tượng đa hình: Sự kết
hợp của tinh thể và dạng
vơ định hình.
Q nhiều chất diện hoạt
làm cho một phần
dược chất hịa tan và
kết tinh lại.
HÌNH THÀNH Kích thước tinh thể khác
TINH THỂ
nhau quá nhiều.
Thay đổi nhiệt độ, gây kết
tủa dược chất trong 1
dung dịch bão hòa.

Cách khắc phục
Điều chỉnh kích thước tiểu phân
phân tán.
Tăng tỷ trọng và độ nhớt của
chất dẫn.
Kiểm tra lại điện thế Zeta.
Thêm tác nhân gây kết bông
(flocculation agent).
Làm giảm sức căng bề mặt để
giảm năng lượng tự do trên
bề mặt các tiểu phân.
Điều chỉnh thủ thuật gây kết tủa.
Kiểm tra nồng độ và HLB của
chất diện hoạt.
Thay đổi lượng chất dẫn.
Điều chỉnh phương pháp phân

chia chất rắn để có thể thu
được các tiểu phân có phân
bố kích thước hẹp.
Tạo một lớp áo bảo vệ quanh các
tiểu phân bằng các chất keo
(hàng rào năng lượng tự do).


Một số biến đổi, nguyên nhân và phương pháp khắc
phục
Nồng độ chất điện giải
q cao.

KHƠNG
KẾT
BƠNG
Có sự hình thành tinh
thể.
Hiện tuợng khơng kết
bơng.
KHĨ PHÂN
TÁN LẠI
Kích thước hạt hoạt
chất khơng phù hợp.

Kiểm tra lại tính chất của
hoạt chất, hàm lượng
polyme, chất gây thấm
và nồng độ chất điện
giải.

Kiểm tra tính chất tích
điện của hoạt chất, của
tác nhân gây treo và
của tác nhân kết bơng.
Cố gắng tạo ra hiện tượng
kết bơng có kiểm sốt.
Thay đổi công thức bằng
cách thêm tác nhân kết
bông vào công thức.
Thay đổi kích thước hạt.
25