Chẩn đoán điều trị tăng sản thượng thận bẩm sinh

1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH), tên cũ trước là hội chứng sinh dục
thượng thận, là một bệnh di truyền đơn gen lặn nằm trên nhiễm sắc thể (NST)
thường gây ra rối loạn quá trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận do khiếm khuyết
một phần hay toàn bộ enzym tham gia vào quá trình tổng hợp corticoid. Trong đó,
TSTTBS do thiếu hụt enzym 21-hydroxylase là hay gặp nhất, chiếm 90-95% các
trường hợp TSTTBS, còn thiếu hụt các enzym khác nhau như: 3β-HSD, 17αhydroxylase, 20-22-desmolase ít gặp hơn [4].
Đột biến gen CYP21 là nguyên nhân chính đẫn đến thiếu hụt enzym 21hydroxylase gây ra do giảm hoặc mất hoàn toàn enzym 21-OH dẫn đến tắc nghẽn
con đường tổng hợp hormon vỏ thượng thận là cortisol, aldosteron, đồng thời gây
tăng tiết ACTH (hormon hướng thượng thận của tuyến yên) làm vỏ thượng thận bị
kích thích gây tăng sinh và sản xuất quá thừa androgen, gây nam hóa ở trẻ gái, dậy
thì sớm ở trẻ trai và suy thượng thận gây tử vong cao [2].
Trên thế giới, bệnh đã được phát hiện từ những năm thập kỉ XIX, bệnh có tỷ lệ
mắc tương đối cao từ 1/10.000 – 1/12.000/trẻ sơ sinh sống. Tỷ lệ người lành mang
gen bệnh trong quần thể tùy theo các chủng tộc có từ 1/60- 1/700. Cao nhất là
người Do Thái Ashkenazi 3 – 4 % [8]. Tại Việt Nam, TSTTBS là một bệnh di
truyền thường gặp tại Bệnh viện Nhi Trung ương, hàng năm có khoảng 50 – 70 ca
mới được chẩn đoán. Theo Nguyễn Thị Bánh nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi trung
ương, bệnh tuyến thượng thận chiếm tỷ lệ 5,84% trong các bệnh nội tiết, trong đó
TSTTBS chiếm 60,78% [1].
Tăng sản thượng thận bẩm sinh có hai thể, thường gặp nhất là thể mất muối nếu
khơng được chẩn đốn sớm kịp thời và được điều trị đầy đủ, thích hợp sẽ dẫn đến


2
tử vong do cơn suy thượng thận cấp, thể nam hóa đơn thuần khơng được điều trị
sớm sẽ ảnh hưởng trầm trọng đến phát triển thể chất và phát triển dậy thì giả ở trẻ
trai, chuyển giới ở trẻ gái. Hậu quả của sự thiếu hụt cortisol, aldosteron và thừa
androgen gây ảnh hưởng nặng nề phát triển chiều cao, chức năng sinh dục, sinh sản

và tâm lý của bệnh nhân khi lớn lên [4].
Tăng sản thượng thận bẩm sinh là bệnh phải điều trị suốt đời bằng liệu pháp
thay thế hormon nên chẩn đoán và điều trị kịp thời bệnh nhân TSTTBS sẽ được cứu
sống và phát triển bình thường, nếu không được sử dụng thuốc đúng liều và đầy đủ
cũng là ngyên nhân gây rối loạn nghiêm trọng đến sự phát triển thể chất của trẻ. Vì
vậy, việc chẩn đốn sớm, điều trị kịp thời đầy đủ đóng vai trị rất quan trọng. Đứng
trước những vấn đề đó, tơi làm chuyên đề: “Cập nhật chẩn đoán và điều trị tăng
sản thượng thận bẩm sinh”.


3
NỘI DUNG
1. Sơ lược giải phẫu và sinh tổng hợp hormon vỏ thượng thận
1.1. Cấu tạo giải phẫu tuyến thượng thận
Tuyến thượng thận gồm hai tuyến nhỏ hình tam giác nằm ở cực trên hai thận. Ở
trẻ em, cân nặng trung bình của mỗi tuyến là 4gr. Tuyến thượng thận được cấu tạo
bởi 2 phần riêng biệt: phần vỏ và phần tủy, khác nhau về bào thai học, sinh hóa học
và chức năng, phần vỏ nằm ở ngoài của tuyến và chiếm 80% trọng lượng tuyến,
phần vỏ được cấu tạo bởi 3 lớp riêng biệt: lớp cầu, lớp bó và lớp lưới [4].
1.2. Tổng hợp hormon vỏ thượng thận
Các hormon thượng thận đều là hợp chất steroid, đều được tổng hợp từ
cholesterol được gọi là corticosterol hay corticoid. Sự thay đổi về cấu trúc hóa học
(Gốc hóa học và các vị trí liên kết carbon) đã tạo nên các nhóm corticoid có tác
dụng sinh học khác nhau.
Người ta đã chiết xuất được 150 dẫn xuất corticoid và chia thành 3 nhóm:
− Mineralocoticoid – hormon chuyển hóa muối tổng hợp tại vùng cầu.
− Glucocorticoid – hormon chuyển hóa đường tổng hợp tại vùng bó.
− Androgen – hormon sinh dục nam tổng hợp tại vùng lưới.
Q trình tổng hợp hormon vơ thượng thận được tổng hợp từ nguyên liệu
cholesterol qua nhiều giai đoạn:

+ Chuyển cholesterol thành pregnenolon, với sự tham gia của enzym CYP11A;
hệ thống 3β-hydroxysteroid – Dehydrogenase (3β-HSD) xúc tác phản ứng chuyển
prenenolon thành progesteron và chuyển 17 Hydroxypegnenolon thành 17-OHP,
bước này cần cho tổng hợp các hormon sinh dục.
+ 21-Hydroxylase (21-OH) xúc tác phản ứng chuyển 17-OHP thành 11Deoxycortisol và progesteron thành 11-Dexycorticosteron (DOC), trong đó mạnh
nhất là phản ứng chuyển 17-OHP thành cortisol [4] [5].
Chotesterol
(20-Hydroxylase, 22-Hydroxylase, 20, 22-Hydroxylase)
CYP11A1

17α-Hydroxylase


4
Pregnenolon

Hydroxypregnenolon
CYP1

CYP

Dehydroepiandosteron
3β HSD:
Progesteron

3β hydroxysteroid Dehvdrogenase
17-Hydroxyprogesteron

CYP1

CYP21

Androstenedion
CYP1

21-Hydroxylase

17-Ketoreductase

11-Deoxycorticosteron

11-Dexycortisol

Testosteron

CYP11B2 11β-Hydroxylase
Corticosteron

Cortisol
(18 Dehydrogenase CMO II)

CYP11B2

Aldosteron
Sơ đồ 1. Quá trình tổng hợp hormon VTT [4]
1.3. Tác dụng sinh học của các hormon vỏ thượng thận lên sự phát triển
của cơ thể
+ Miniralo- Corticoid- Aldosteron là hormon chuyển hóa nước và các chất điện
giải (muối natri-kali) tác dụng hấp thụ lại natri ion và bài tiết ion kali ở ống góp
duy trì nồng độ muối, thể tích máu và giữ cho huyết áp ổn định.

+ Cortison là hormon chuyển hóa đường glucocorticoid, tân tạo đường,
lipoprotein, duy trì nồng độ đường trong máu ổn định.
+ Chống đỡ stress, tăng cường hệ miễn dịch và huyết áp.


5
+ Androgen (testosteron) là hormon sinh dục nam, phát triển các đặc tính sinh
học phụ nam như khung xương, cơ bắp, giọng trầm, lông sinh dục, râu ria, mụn
trứng cá, phát triển bộ phận sinh dục ngoài (dương vật) [4] [11].
2. Lịch sử nghiên cứu bệnh TSTTBS
2.1. Lịch sử nghiên cứu về lâm sàng
Cách đây hơn 2000 năm, Hippocrates đã mơ tả một phụ nữ bị chồng bỏ vì xuất
hiện các đặc tính giống đàn ơng như khơng có kinh, giọng nói trầm, rậm lơng. Sau
đó Ovid mơ tả một bé gái Hy Lạp có dung mạo ngày càng giống trai.
Theo Y văn, trường hợp TSTTBS đầu tiên trên thế giới được mô tả bởi nhà giải
phẫu học De Crecchio vào năm 1865.
Trường hợp TSTTBS thể mất muối đầu tiên được Butler mơ tả năm 1939 và
Wilkimns 1940. Sau đó thì Wilkins, Butler và cộng sự đã chính thức mơ tả triệu
chứng lâm sàng thể mất muối và nghiên cứu cách điều trị bệnh này bằng dùng
cortisol.
Vào thế kỷ 17, có W.Bulloch đã mơ tả những trường hợp điển hình và gọi tên là
“Hội chứng sinh dục thượng thận” dựa vào biểu hiện bên ngồi nam hóa và thay
đổi giải phẫu tuyến thượng thận. Từ 1865 và 1905 đã có nhiều báo cáo khi sinh ra
là trẻ gái sau biến thành trẻ trai.
Năm 1963 Bongiovanni và Root đã mô tả các thể lâm sàng do thiếu hụt các
enzym của bệnh TSTTBS.
Trước đây thuật ngữ “Hội chứng sinh dục thượng thận” được sử dụng phổ biến,
Hiện nay, dựa trên những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, người ta thống nhất sử
dụng danh pháp TSTTBS để chỉ nhóm bệnh thiếu hụt các hormon vỏ thượng hạn
do thiếu một trong các enzym than gia phản ứng sinh tổng hợp các hormon này [2].

2.2. Lịch sử nghiên cứu về sinh hóa
Các nghiên cứu về sinh hóa nhằm tiếp cận chẩn đốn được bắt đầu vào thập
niên 60 của thế kỉ XX.
Năm 1955, Inversen thấy giảm natri và tăng kali máu khi nghiên cứu điện giải
đồ bệnh nhân TSTTBS thể mất muối.


6
Năm 1966, Migeon và Lanny thấy nồng độ cortisol nằm trong giới hạn bình
thường chỉ giảm trong thể mất muối.
Năm 1965 – 1968, Kowarski và Gorard cho rằng trong TSTTBS hoạt tính
Renin và andosterol máu tăng.
Năm 1979 – 1980, Migeon và Rosenwaks đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đốn sinh
hóa bệnh này là tăng tích tụ các tiền chất hormon trước chỗ tắc là 17-OHP,
progesteron, aldrostenedion và androgen trong máu đồng thời với tăng 17-CS và
17-OHCS trong nước tiểu.
Từ thập kỷ 70 của thế kỷ XX đến nay, định lượng 17-OHP, một tiền chất trực
tiếp trước chỗ tắc, được coi là một tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán TSTTBS thiếu
enzym 21-OH [2].
2.3. Lịch sử nghiên cứu về di truyền học phân tử
Năm 1956, Childs và CS thông báo khiếm khuyết 21- OH là bệnh di truyền lặn
NST thường.
Năm 1977, Dupont thông báo bản đồ gen và sự liên kết giữa TSTTBS với phức
hợp mô Complex - MHC là kháng nguyên bề mặt bạch cầu (HLA) và năm 1980
Kmomainami đã chiết tách và phân lập được CYP21.
Năm 1984, White đã phân lập được gen và bản đồ của nó nằm cánh ngắn NST
số 6. Sau đó Caroll và White phát hiện có 2 gen CYP21, là CYP21P (giả gen) và
CYP21 (là gen hoạt động). Từ những năm sau 1987 – 1988 một số tác giả đã phát
hiện được các đột biến chuyển đoạn, mất đoạn lớn gây ra các thể lâm sàng của bệnh
TSTTBS [1] [8].

3. Đặc điểm di truyền của bệnh TSTTBS
TSTTBS do thiếu hụt enzym 21- hydroxylase (OH) là một di chuyền đơn gen
lặn nằm trên NST thường cánh ngắn số 6. Theo quy luật di chuyền Mendel, nếu ta


7
gọi A là allen bình thường và a là allen bệnh, thì người mang kiểu gen AA là người
bình thường. Aa là người bình thường mang gen bệnh, và aa là người bệnh [2] [10].
Có 6 khả năng kết hơn trong quần thể:
(1)
P:
F:

AA
x
AA
100%AA
Bình thường
(3)
P: Aa
x
Aa
aa
F: 25%AA
50%Aa
25%
Bình thường BT mang gen Bệnh
(5)
P: AA x
aa

F:
100%Aa
BT mang gen

P:
F:

(2)
x

AA
Aa
50% AA
50%Aa
Bình thường
BT mang gen
(4)
P: Aa
x
aa
F: 50%Aa
50%aa
BT mang gen Bệnh
(6)
P: aa
x
aa
F: 100%aa
Bệnh

Trong quần thể khả năng kết hôn thứ 3 là hay gặp nhất:
Trong quần thể có 3 kiểu gen là AA, Aa và aa, và có 2 kiểu hình là người bình
thường và người bệnh. Người bình thường mang gen bệnh có thể phát hiện bằng
phương pháp định lượng 17-OHP sau khi làm kích thích bằng ACTH.
Bệnh có khả năng mắc cả nam và nữ và di truyền cho con cả trai và gái như
nhau. Bệnh xảy ra không liên tục, ngắt quãng qua các thế hệ, nhiều cá thể trong
cùng một thế hệ mắc bệnh và có tính gia đình, khơng rõ tính chất dòng họ.
Trong quần thể khả năng thường gặp nhất là 2 người dị hợp tử kết hôn với nhau
sinh con sẽ có khả năng 25% người con bình thường, 25% bị bệnh, và 50% người
lành mang gen bệnh. Vì vậy người truyền gen bệnh là rất rộng rãi trong đồng bộ và
quần thể. Tần suất người mang gen bệnh trong quần thể là 1/50 – 1/70. Vì vậy bệnh
TSTTBS chủ yếu là di truyền từ bố mẹ sang cho con [10].


8
4. Cơ chế bệnh sinh TSTTBS
Liên quan đến quá trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận:
+ Q trìển hóa từ cholessteron tạo thành aldossteron, cortisol và testossteron, trong
đó enzzym 21-OH xác tác cho sự chuyển hóa progesteron thành deoxycorticosteron
và 17-hydroxyprogesteron thành 11-deoxycortisol và cuối cùng là tổng hợp cortisol
và aldossteron. Khi thiếu hụt enzym 21-OH sẽ dẫn đến giảm nồng độ của hai
hormon này trong cơ thể.
+ Nồng độ cortiol giảm sẽ kích thích tuyến yên tăng sản xuất ACTH (cơ chế điều hịa
ngược âm tính) và làm tiền chất steroid tăng cao hàng trăm lần so với bình thường.
Một trong số các chất đó là 17-hydroxyprogesteron (17-OHP) và progesteron.
+ Nồng độ 17-OH tăng sẽ dẫn đến tăng tổng hợp androgen, đầu tiên làm tăng
androstenedion, sau đó chất này được chuyển thàn testossteron (sản xuất hormon
theo con đường không tắc) làm cho nồng độ chất này tăng cao hơn rất nhiều so với
trẻ bình thường. Chính sự dư thừa androgen dẫn đến biểu hiện dậy thì sớm giả như
tăng tốc độ phát triển cơ thể, trưởng thành của xương, lông mu, lông nách, tăng

phát triển dương vật… Hơn nữa, androgen tăng cao sẽ ức chế sự phát triển của
buồng trứng gây nam hóa như phì đại âm vật và kém phát triển tuyến vú, rối loạn
kinh nguyệt ở trẻ gái. Ngồi ra cũng có giả thuyết cho rằng dư thừa androgen ức
chế trực tiếp hoặc gián tiếp lên sự rụng trứng và làm giảm khả năng sinh con sau
này [3] [4].
Chotesterol
Chotesterol
Desnolase
17-OH
17,20-lyase
Pregnenolon
17-OH Pregnenolon
DHEA
3β-HSD
17-OH
3β-HSD
Progesteron
17-OHP
Δ androstenedion
21-OH
DOC
11β-OH

21-OH
11-Deoxycortisol
11β-OH

17-Ketoreductase
ESTOSTERON
aromase

9
Corticisteron

CORTISOL

Estradiol

Estron

18-OH
ALDOSTERON
Sơ đồ 2. Bệnh sinh của TSTTBS do thiếu 21-OH [4]
Đột biến gen CYP21 trong TSTTBS:
− Để duy trì đặc trưng cá thể trong quần thể, hệ gen của người đã có những biến đổi
rất nhiều ở kháng nguyên bề mặt bạch cầu (HLA hay còn gọi là phức hợp hịa hợp
mơ chủ yếu - MHC) bởi tỷ lệ trao đổi chéo (không cân bằng và sai lỗi). Thay đổi ở
cặp gen xảy ra rất cao tạo ra số lượng lớn các alen ở MHC và các alen khác nằm
trong vùng này. Gen CYP21 Và TSTTBS cũng chịu tác động của cơ chế sắp xếp lại
DNA này và liên quan rất mật thiết với các MHC và C4.
− TSTTBS thể MH thường phối hợp với HLA-A3, BW47, DR7.
− Thể NHDT không cổ điển thường phối hợp với HLA-B17, DR1.
− Không bị bệnh thường phối hợp với HLA-A1, B8, DR3.
Cơ chế đột biến gen CYP21 phần lớn đột biến xảy ra trên gen CYP21 là
kết quả của 2 cơ chế tái tổ hợp giữa CYP21 và CYP21P, ví dụ:
+ Bắt chéo qua lại khơng cân bằng trong q trình giản phân gây ra mất hoàn
toàn gen C4B và CYP21.
+ Trao đổi chéo gây chuyển đoạn gen gây chuyển các đột biến mất đoạn hoặc
đột biến điểm từ gen CYP21P sang CYP21.

+ Đột biến xảy ra ở vùng điều khiển làm giảm hoặc mất khả năng phiên mã gen
CYP21
Gen CYP21 có tên đầy đủ là cytochrome P450 c21, gen CYP21 gồm có 2
bản sao, một có chức năng và bản sao thứ hai khơng có chức năng.


10
+ CYO21 có chức năng được viết tắt là CYP21B hay CYP21.
+ CPY21 khơng có chức năng được viết là CPY21B hay CPY21P.
Hiện nay, đa số tác giả thống nhất dùng CYP21 cho gen có chức năng và
CYP21P cho gen khơng có chức năng [1].
Cấu trúc gen CPY21
A

6p21.3
210

300

400

HLA-B TNF
Class 1

B

C4/CYP21

HLA-DR
Class II

Class III

RP1

C4A

CYP21P RP2

C4B

CYP21

TNXA

TNXB

30kb
Gen CPY21P và gen XA không hoạt động. Gen CYP21 hoạt động phiên mã
và dịch mã tổng hợp enzym 21-OH, cịn gen XB mã hóa tổng hợp protein chất cơ
bản ngoại bảo. Gen CYP21P không hoạt động do mang một số đột biến ở vùng
DNA điều khiển (không khởi động được quá trình phiên mã) hoặc do đột biến trầm
trọng ở các vùng mã di truyền khiến quá trình phiên mã và dịch mã bị bất thường.
Cịn gen CYP21 mã hóa tổng hợp enzym 21-OH, tham gia quá trình hydroxyn hóa
carbon 21 trong chu trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận.
Khi q trình mã hóa có đột biến, biến CYP21 -> CYP21P, CYP21P khơng
mã hóa tổng hợp enzym 21-OH nên gây sự thiếu hụt enzym 21-OH nên không tổng
hợp được cortisol. Khi cơ thể bị thiếu hụt cortisol sẽ theo cơ chế điều hòa ngược

11
lên tuyến yên làm tăng sản xuất bài tiết ACTH gây: tăng sản thượng thận, kích
thích tế bào MSH làm phân tán sắc tố da. Tăng ứ đọng theo con đường không tắc sẽ
tăng sản xuất theo con đường không bị tắc là androgen. Tùy theo mức độ thiếu hụt
enzym 21-OH (0%, 1-3%, 20-50%) mà lần lượt gây ra các thể lâm sàng khác nhau:
thể cổ điển và không cổ điển. trong đó thể cổ điển là hay gặp nhất được chia thành:
TSTTBS thể MM (thể mất muối) và thể NHDT (thể nam hóa đơn thuần) [2] [10].
5. Tần suất
Những kết quả nghiên cứu về tỷ lệ mới mắc của TSTTBS do thiếu enzym 21OH từ 6,5 triệu trẻ sơ sinh được sàng lọc tại nhiều nước trên thế giới cho thấy tỷ lệ
mới mắc với thể cố điển là 1/13.000 – 1/15.000 trẻ đẻ sống.
Tần suất mắc bệnh trên thế giới là 1/10.000 – 1/15.000. Tỷ lệ mắc bệnh cao
nhất ở hai quần thể người Eskimo Yupik (Alaska) và Pháp tần suất mắc bệnh là
1/282 và 1/2141 trong khi tỷ lệ mắc bệnh ở châu Âu là 1/14.000. Nghiên cứu của
Concolono và cộng sự (2010) tỷ lệ mắc bệnh là 1/15.000 trẻ sinh ra ở thể mất muối
và nam hóa đơn thuần, thể khơng điển hình là 1/1000. Năm 2011, nghiên cứu của
Wichel và cộng sự thấy ở các nước châu Á có tỷ lệ mắc bệnh là 1/44.000.
Tại Việt Nam, TSTTBS chiếm tỷ lệ 60,7% bệnh lý của tuyến thượng thận và
chiếm 2% các bệnh di truyền điều trị tại khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền
của Bệnh viện Nhi Trung ương [4] [12].
6. Lâm sàng
Chủ yếu có 3 thể chính:
6.1. Thể nam hóa đơn thuần: chiếm 90 – 95%
Hay gặp ở trẻ gái.
Thể NHĐT do steroid sinh dục tác động lên sự biệt hóa cơ quan sinh dục theo
hướng nam ở thời kỳ bào thai và đặc tính sinh dục phụ nam trong tuổi dậy thì và
tiền dậy thì.
Trẻ gái: Nam hóa bộ phận sinh dục bắt đầu phát triển từ tuần lễ 8 – 12 của thời
kỳ bào thai, Ngay sau khi sinh ra đã có âm vật to như dương vật (dễ nhầm là lưỡng

12
giới), các mơi lớn và bé dính liền nhau và nhăn nheo như bìu của trẻ trai nhưng
khơng sờ thấy tinh hồn (khơng có tinh hồn), lỗ niệu đạo nằm ở các vị trí khác
nhau, có khi niệu đạo và âm đạo thông nhau đổ vào một xoang ở gốc âm vật (dễ
nhầm là tật lỗ đái thấp). Kiểu hình của bộ phận sinh dục ngoài tùy mức độ thiếu hụt
các enzym, Prader đã phân mức nam hóa ở nữ thành 5 typ sau:
+ Typ I: Lỗ niệu đạo và âm đạo bình thường, âm vật to.
+ Typ II: Xoang niệu đạo sinh dục bình thường, ở đáy thấy niệu đạo và âm đạo sát
nhau, các mơi lớn, bé bình thường.
+ Typ III: Xoang niệu đạo sinh dục rất nhỏ, ở phía trong có hai lỗ niệu đạo và âm đạo
sát nhau, âm vật rất to, các môi lớn liền nhau giống bìu.
+ Typ IV: Có 1 lỗ ở góc dưới âm vật, âm vật to như dương vật, không có âm đạo, các
mơi lớn liền nhau.
+ Typ V: Có 1 lỗ ở đầu âm vật trông giống nam giới, các môi lớn liền nhau, bộ phận
sinh dục trong là nữ, buồng trứng, tử cung, vịi trứng.
Ngồi thay đổi bộ phận sinh dục ngoài, toàn thân trẻ phát triển lớn nhanh, nam
hóa dần cơ thể và bộ phận sinh dục ngồi. Đến 4- 5 tuổi, trẻ sẽ chuyển giới nam

+
+
+
+
+
+
+
+

hóa hồn tồn và dậy thì sớm như một trẻ trai trên 10 tuổi.
Xét nghiệm:
Điện giải đồ bình thường

17 Cetosteroid tăng bằng người lớn
17-OHP đặc hiệu tiêu chuẩn vàng (+) tăng cao
Tuổi xương nhanh hơn tuổi thực
Siêu âm có tử cung, buồng trứng
Nhiễm sắc thể 45, XX
Trẻ trai:
Khi mới sinh hoàn tồn bình thường.
6 tháng đầu lớn nhanh, từ 2 – 3 tuổi cơ thể phát triển mạnh, cao to hơn tuổi, dương

vật to nhanh, sẫm màu, mọc lông sinh dục, ria râu.
+ 4 – 5 tuổi cao to bằng trẻ 8 – 10 tuổi, dương vật to, có lơng mu, lông nách, râu, lông
cơ thể, mụn trứng cá, giọng trầm, nét mặt già hơn tuổi, cơ bắp phát triển vạm vỡ


13
như đàn ơng, riêng tính tình, trí khơn vẫn tương đương như tuổi. Tinh hồn ở trạng
thái ấu trĩ, khơng phát triển như dương vật.
+ Do tuổi xương đóng sớm nên trẻ lớn nhanh nhưng chiều cao sẽ không phát triển
nên sẽ thấp lùn khi trưởng thành [9].
6.2. Thể mất muối
Lâm sàng có thể gặp cả ở trai hay gái.
Triệu chứng xuất hiện từ 5 – 15 ngày đầu sau sinh, nôn, ỉa chảy mất nước, giảm
sút cân nặng.
Da xanh tái, nhăn nheo, có thể có tím tái, suy tuần hoàn ngoại vi, loạn nhịp tim,
huyết áp hạ, cơn ngừng thở.
Với trẻ gái có thể thấy các dấu hiệu đặc trưng của bộ phận sinh dục ngoài, sẫm
màu.
Trẻ trai, bộ phận sinh dục ngồi thường là khơng có thay đổi dễ nhầm với hẹp
môn vị, tắc ruột sơ sinh, tim bẩm sinh, dị ứng sữa bò, ỉa chảy mất nước cấp.
Dễ tử vong trong vài ngày.

Xét nghiệm: - Điện giải đồ natri giảm (<130mmol/l), kali tăng (>5mmol/l)
-Testosteron – Progesteron tăng cao [12].
6.3. Thể không cổ điển
Ở thể này do hoạt tính của enzym 21-hydroxylase giảm nhẹ khoảng 20 – 50%
so với bình thường, nồng độ androgen máu tăng nhẹ nên khơng gây nam hóa ở trẻ
gái và dậy thì sớm ở trẻ trai lúc mới sinh.
Cho đến tuổi dậy thì, khi tuyến yên bài tiết hormon kích thích androgen thượng
thận làm cho nồng độ androgen cao lên gây ức chế chức năng buồng trứng, làm
tuyến vú không phát triển, xuất hiện rậm lông, mọc trứng cá, rối loạn kinh nguyệt,
đi đến thiểu kinh hay vô kinh.
Thể không cổ điển chủ yếu phát hiện ở trẻ gái do nồng độ androgen cao bất
thường. Cịn với trẻ trai khơng có ảnh hưởng đáng kể vì nồng độ testosteron vốn dĩ
đã tăng cao đáng kể [4] [5].
7. Xét nghiệm
Với trẻ mất muối các xét nghiệm cận lâm sàng rất điển hình với thiếu hụt
cortisol và aldosteron bao gồm: Hạ natri máu, tăng kali máu, toan chuyển hóa, hạ


14
đường huyết, thường xuất hiện vào tuần 1 – 2, nhưng có khi chậm hơn hoặc sớm
hơn ngày thứ 5 sau sinh.
Nồng độ 17 – OHP thường tăng cao sau sinh 2 – 3 ngày đầu. Cao vào buổi sáng
và giảm xuống vào đêm.
Nồng độ renin trong máu tăng cao, nồng độ aldosteron thấp.
Do việc lấy nước tiểu 24h phức tạp nên hiện nay thường không làm 17 –
cetosteroid cũng như pregnanetriol.
Ngày nay định lượng nồng độ 17 – OHP được xem là tiêu chuẩn vàng để chẩn
đoán TSTTBS [7].
8. Điều trị
8.1. Điều trị bệnh TSTTBS thể thiếu enzym 21 – OH

• Điều trị trước sinh
Trong bệnh TSTTBS liệu pháp thay thế hormon glucocorticoid ngoại sinh với
mục đích đưa cortisol trong cơ thể về bình thường, để khơng làm tăng ACTH, dẫn
đến ngăn ngừa tăng sản xuất androgen. Việc phát hiện cortisol từ năm 1950, hiệu
quả đầu tiên trong liệu pháp điều trị thay thế corticostreroid đã cải thiện cuộc sống
sau khi sinh của bệnh nhân TSTTBS thể thiếu 21 – OH.
Cho đến năm 1984 việc điều trị trước sinh bằng dexamethasone mới được ghi
nhận. Dexamethasone với một lượng thấp (uống 20µg/kg/ngày) sau khi vào cơ thể
mẹ sẽ gắn kết với một protein mang trong máu mẹ đi qua hàng rào rau thai vào cơ
thể thai nhi để ngăn chặn sự tăng androgen bào thai ức chế sự nam hóa cơ quan
sinh dục nữ. Do vậy, điều trị từ trong thời kì bào thai phải được bắt đầu càng sớm
càng tốt ngay sau khi có thai cho thai nhi nữ. Sự hình thành và biệt hóa cơ quan
sinh dục nữ của thai nhi diễn ra rất sớm, ngay từ tuần thai thứ 5- 6 của thai kỳ và sự
phát triển cơ quan sinh dục ngoài gần như hoàn tất vào thời điểm thai khoảng 10
tuần tuổi. Để đạt được hiệu quả người mẹ mang thai phải được dùng thuốc
dexamethasone trước tuần thai thứ 9 của thai kỳ.
Hiện nay, hiệu quả của phương pháp điều trị tước sinh đã được áp dụng ở một
số nước. Một số nghiên cứu đã và đang tìm hiểu ảnh hưởng lâu dài của
glucocoticoid trên bào thai và những ảnh hưởng của thuốc đối với thai nhi như thế


15
nào? Khi so sánh những chị em cùng mắc bệnh trong một gia đình, sự nam hóa bộ
phận sinh dục ở những trẻ điều trị bằng dexamethasone trước sinh có giảm theo typ
phân loại của Prader. Hiệu quả của dexamethasone trong điều trị tước sinh bệnh
TSTTBS thể thiếu 21 – OH đã được nhiều tác giả công bố nhưng hiện nay vẫn còn
một số tranh cãi về vấn đề tác dụng của thuốc lên thai nhi, cần phải được nghiên
cứu và theo dõi trong thời gian dài [8].
• Điều trị sau sinh
Mục đích: Điều trị bệnh là bù đủ lượng hormon cortisol, aldosteron thiếu hụt,

hạn chế tối đa lượng testosteron thượng thận thừa do tăng sản xuất để ngăn ngừa
tình trạng nam hóa.
Nguyên tắc điều trị: Sử dụng liệu pháp hormon thay thế suốt đời.
Thuốc được sử dụng chính là hydrocortison. Trong thể mất muối suy thượng
thận cấp cần tiêm hydrocortisol (solucortef), kết hợp với uống thuốc Florinef, ngoài
ra khẩn trương bù nước và điều chỉnh điện giải tăng natri máu, hạ kali máu và
chống nhiễm toan. Đối với trẻ gái bị nam hóa sau điều trị ổn định tiến hành phẫu
thuật chỉnh hình bộ phận sinh dục.
Trong 50 năm qua, từ khi phát hiện ra cortison điều chỉnh bệnh TSTTBS có
nhiều tiến bộ. Mặc dù quản lý lâm sàng bệnh nhân TSTTBS thường phức tạp bởi
tác dụng phụ của thuốc như hội chứng cushing, không tuân thủ điều trị, cường
androgen và vô sinh. Hiện nay, tiếp cận phác đồ điều trị cho bệnh nhân TSTTBS
thể cổ điển có một số giải pháp mới được đưa ra:
− Phối hợp thuốc
Tại viện quốc gia Y tế Mỹ, một nghiên cứ về hiệu quả của một phác đồ mới
trong điều trị là kết hợp hydrocortison với một kháng androgen và một chất ức chế
enzym aromatase. Ức chế sự hoạt động của nội tiết tố androgen cũng có hiệu quả
trong điều trị ở phụ nữ bị TSTTBS với hội chứng buồng trứng đa nang.
Một phương thức mới kết hợp 4 thuốc điều trị TSTTBS gồm flutamide (ức chế
thụ thể androgen), testolacton (ức chế enzym aromatase), liều thấp hydrocortiso và


16
fludrocortison, đã cho thấy kết quả hứa hẹn: như bình thường hóa tốc độ tăng
trưởng và tuổi xương sau 2 năm điều trị.
White và Speier (2003) đề xuất phương pháp điều trị hormon tăng trưởng cho
trẻ em bị TSTTBS với chất lượng tương tự GnRH để cải thiện chiều cao của bệnh
nhân. Phương pháp sử dụng hormon tăng trưởng GnRH làm cải thiện chiều cao
cuối, tuổi xương tương ứng với tuổi thực và trọng lượng xương.
Với thể nặng không đáp ứng với điều trị có thể áp dụng phương pháp cắt bỏ

tuyến thượng thận và tiếp tục liệu pháp hormon với liều thấp hơn bệnh nhân không
phẫu thuật.
− Điều trị gen
Năm 2002, Merkel và cộng sự đã ứng dụng một phương pháp điều trị mới và
thử nghiệm bao gồm điều trị bằng Corticotrophin hormon đối kháng và liệu pháp
gen. Một nghiên cứu trên chuột gây thiếu hụt enzym 21 – OH, sau đó chuột bị bệnh
đã được điều trị bằng phương pháp chuyển gen CYP21A2, kết quả chuột bị bệnh
sống bình thường. Mục tiêu khó khăn nhất của gen trị liệu là đạt được sự ức chế tốt
androgen thượng thận, do đó số lượng gen phải đủ lớn để cho phép sinh tổng hợp
cortisol ở mức gần như sinh lý cơ thể trong điều kiện bình thường và khi căng
thẳng.
Tuy nhiên liệu pháp gen vẫn đang còn trong giai đoạn thử nghiệm. Hiện tại
phương pháp nội khoa là chủ yếu, do tính chất của bệnh mạn tính, bệnh nhân phải
điều trị suốt đời do vậy ảnh hưởng của các tác dụng phụ của thuốc cịn chưa được
kiểm sốt tốt nhưng thuốc dễ mua, rất có hiệu quả và chi phí khơng cao. Mục đích
của điều trị thuốc là đưa nồng độ hormon cortisol, aldosteron về mức bình thường
theo sinh lý, nhưng thực tế để điều chỉnh được hormon theo nhịp sinh học, theo
nhịp sinh lý của cơ thể con người cịn gặp khó khăn.
− Điều trị phẫu thuật tạo hình cho bé gái
Mục đích: phẫu thuật để làm âm vật trở về kích thước bình thường, tách rời mơi
âm vật bị dính vào nhau. Tái tạo hình âm đạo thường có thể chờ đến lứa tuổi sinh
hoạt tình dục.


17
Phẫu thuật tạo hình cho bé gái vào lúc 2 – 6 tháng, mổ sớm giúp giảm gánh
nặng tâm lý cho bệnh nhân và gia đình, cải thiện được chức năng sinh dục sinh sản
cho bệnh nhân sau này.
Đối với trường hợp thể nam hóa đơn thuận nhẹ có thể khơng cần phẫu thuật
chỉnh hình [4].

9. Phịng bệnh
Phịng bệnh TSTTBS bằng cách sàng lọc người lành mang gen bệnh được tiến
hành ở gia đình, dịng họ của trẻ bị bệnh, hoặc ở quần thể có tỷ lệ mắc bệnh cao.
Chủ yếu để làm tư vấn di truyền nhằm tránh kết hơn cùng dịng họ hay giảm sự kết
hơn giữa những người mang gen bệnh với nhau.
Nếu kết hôn phải quản lý thai nghén để tiến hành chẩn đoán và điều trị trước
sinh.
• Chẩn đốn trước sinh
Chẩn đốn trước sinh được chỉ định cho các bà mẹ mang thai có tiền sử sinh
con TSTTBS.
Bằng phương pháp định lượng nồng độ hormon trong nước ối, xác định typ
HLA của tế bào gai rau và tế bào nước ối, phân tích di truyền phân tử các tế bào gai
rau và tế bào nước ối. Trước kia chủ yếu dựa vào nồng độ 17 – Cs và pregnanetriol
trong nước ối. Hiện nay, chủ yếu là nồng độ 17 – OHP tăng cao trong nước ối.
Phân tích di truyền phân tử bằng làm ADN được chiết xuất từ tế bào gai rau hay
tế bào nước ối (đối với gen CYP21, C4 và HLA typ I, II). Kỹ thuật di truyền phân
tử giúp phân tích gen CYP21 chính xác và nhanh chóng. Đồng thời bằng phương
pháp phân tích di truyền phân tử xác định giới tính của thai nhi để quyết định
hướng điều trị sớm.
Thời gian tiến hành chọc hút nước ối thường ở tuổi thai 15 – 18 tuần, khi đó
trong buồng ối có khoảng 150 – 250ml, lượng nước ối cần hút ra trung bình 10 –
15ml.
Kỹ thuật sinh thiết gai rau được tiến hành sớm trong 3 tháng đầu của thai kì,
khoảng ngày thứ 70 – 90 tính từ ngày đầu của kinh cuối cùng. Các bất thường của
thai nhi có thể phát hiện sớm hơn so với chọc ối.


18
• Sàng lọc sơ sinh
TSTTBS là bệnh có nguy cơ tử vong, ngoài ra các triệu chứng mơ hồ giới tính,

chuyển giới với trẻ gái, dậy thì sớm với trẻ trai đều khơng dễ chẩn đốn và can
thiệp sớm để trẻ được phát triển bình thường.
Việc chẩn đốn bệnh cũng dễ dàng bởi định lượng nồng độ 17 – OHP trong
máu, do đó làm sàng lọc sơ sinh hiện nay được khuyến cáo cần tiến hành thực hiện
cho tất cả trẻ em ngay khi sinh.
Mục đích chính của sàng lọc sơ sinh với bệnh TSTTBS do thiếu hụt 21 –
hydroxylase để phát hiện bệnh đề phòng xuất hiện cơn suy thượng thận cấp đe dọa
đến tính mạng.
Bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, nồng độ 17 – OHP máu/lấy ở gót chân
vào ngày thứ 3 – 4 sau sinh nếu tăng cao rõ rệt là có nghi ngờ TSTTBS. Với trẻ đẻ
non, bệnh lý hay bị stress thường có xu hướng tăng cao và dương tính giả. Ngưỡng
cắt tùy theo cân nặng: từ 165ng/ml với trẻ < 1300g và 40ng/ml với trẻ > 2200g.
Hoặc 400nmol/l đối với trẻ đẻ non trước 35 tuần và 150nmol/l với trẻ 35 – 36 tuần
(tại Thụy Điển).
Chẩn đoán xác định cần định lượng lần 2 nồng độ 17 – OHP máu/huyết thanh,
các steroid nước tiểu hay phân tích gen CYP21.
Khi cần làm xét nghiệm đặc hiệu thì định lượng androstenedion, aldosteron,
costisol và testosteron [6].
KẾT LUẬN
Tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH), là một bệnh di truyền đơn gen lặn nằm
trên nhiễm sắc thể (NST) thường gây ra rối loạn quá trình tổng hợp hormon vỏ
thượng thận do khiếm khuyết một phần hay toàn bộ enzym tham gia vào q trình
tổng hợp corticoid. Trong đó, TSTTBS do thiếu hụt enzym 21-hydroxylase là hay
gặp nhất.
Đột biến gen CYP21 là nguyên nhân chính đẫn đến thiếu hụt enzym 21hydroxylase gây ra do giảm hoặc mất hoàn toàn enzym 21-OH dẫn đến tắc nghẽn


19
con đường tổng hợp hormon vỏ thượng thận, gây nam hóa ở trẻ gái, dậy thì sớm ở
trẻ trai và suy thượng thận gây tử vong cao.

Bệnh phải điều trị suốt đời bằng liệu pháp thay thế hormon. Hiện nay, có
phương pháp điều trị mới là điều trị gen nhưng cịn đang trong q trình nghiên cứu
chưa được đưa vào thực nghiệm. Chẩn đoán và điều trị kịp thời bệnh nhân TSTTBS
sẽ được cứu sống và phát triển bình thường, nếu không được sử dụng thuốc đúng
liều và đầy đủ cũng là ngyên nhân gây rối loạn nghiêm trọng đến sự phát triển thể
chất của trẻ.


20
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Trần Kiêm Hảo (2007), "Xác định một số đột biến gen CYP21 gây

tăng

sản thượng thận bẩm sinh thiếu enzym 21-hdroxyase và phát hiện người lành mang
gen bệnh. Luận án tiến sĩ y học Hà Nội".
2. Ngô Thị Thu Hương (2015), "Phát hiện người lành mang gen đột biến
CYP21A2 và chẩn đoán trước sinh bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh thể thiếu
21 - hydroxylase_Luận án tiến sĩ y học".
3. Đỗ Minh Loan (2010), "Nghiên cứu phát triển dậy thì và một số yếu tố ảnh
hưởng ở trẻ vị thành niên bị tăng sản thượng thận bẩm sinh tại Bệnh viện Nhi
Trung ương", Luận văn thạc sỹ Y học.
4. Nguyễn Thu Nhạn (1997), Tăng sản thượng thận bẩm sinh - Cẩm nang
điều trị Nhi khoa, 255 - 257.
5. Nguyễn Thu Nhạn (1997), U vỏ thượng thận nam tính hóa, cẩm nang điều
trị Nhi khoa - Viện bảo vệ sức khỏe trẻ em, 255-257.
6. Nguyễn Thu Nhạn (2016), Bệnh lý tuyến thượng thận - Sách giáo khoa Nhi
khoa, Nhà xuất bản Y học, 1320 - 1325.
Tiếng Anh

7. Rabadan - Diehl C Aguilera G (2000), "Vasopressinergic regulation of
hypothalamic - pituitary - adrenal axis: Implication for stress andaptation", tr. 23 29.
8. Therell

BL (2003),

"Newborn

screening

for

congenital

adrenal

hyperplasia", tr. 15 - 30.
9. Chrousos GP Koch CA. PacaK K (2002), "The molecular pathogenesis of
hereditary and sporadic adrenocortical and adrenomedullary tumors", tr. 5367 5384.


21
10. Wedell A Norderstron A, Hagenfel L, et al (2001), "Neonatal screening for
congenital adrenal hyperplasia: 17- Hydroxyprogesteron levels and CYP21
genotypes in preterm infants".
11. Figueiredo B Ribeiro RC (2004), "Childhood adreno corticai tumors ", tr.
1117 - 1126.
12. White PC Speiser PW (2003), "Congenital adrenal hyper plasia", tr. 776 788.