Nghiên cứu bào chế và đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài chứa acid valproic và natri valproat

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHÙNG CHẤT

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƢƠNG
ĐƢƠNG SINH HỌC VIÊN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI
CHỨA ACID VALPROIC VÀ NATRI VALPROAT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHÙNG CHẤT

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƢƠNG
ĐƢƠNG SINH HỌC VIÊN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI
CHỨA ACID VALPROIC VÀ NATRI VALPROAT

Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm và bào chế thuốc
Mã số : 62720402

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học : PGS.TS. LÊ HẬU

TP. HỒ CHÍ MINH - 2017

.


.

i

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ cơng trình
nào khác.

Phùng Chất

.

.

ii

MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan ............................................................................................................... i
Mục lục ....................................................................................................................... ii
Danh mục các chữ viết tắt ......................................................................................... iii
Danh mục các bảng ................................................................................................... iv
Danh mục các hình và sơ đồ ................................................................................... viii
Danh mục các biểu đồ .................................................................................................x
Đặt vấn đề ..................................................................................................................1
Chƣơng 1: Tổng quan tài liệu ..................................................................................3
1.1. Hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài đường uống ..............................................3
1.2 . Thuốc phóng thích kéo dài dạng khung matrix...................................................5
1.3. Acid valproic và natri valproat ...........................................................................13
1.4. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học .............................................24
Chƣơng 2: Nguyên vật liệu, trang thiết bị, đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên
cứu ...........................................................................................................................29
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị & đối tượng nghiên cứu .............................................29
2.2. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................33
Chƣơng 3 : Kết quả nghiên cứu .............................................................................67
3.1. Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế viên phóng thích kéo dài chứa acid
valproic và natri valproat ..........................................................................................67
3.2. Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô, xây dựng tiêu chuẩn và theo dõi độ ổn định .........90
3.3. Nghiên cứu tương đương sinh học in vivo ...................................................... 113
Chƣơng 4 : Bàn luận ............................................................................................ 128
4.1. Xây dựng tiêu chuẩn và thẩm định ................................................................. 128

4.2. Kỹ thuật bào chế.............................................................................................. 130
4.3. Sinh khả dụng và tương đương sinh học ......................................................... 136
4.4. Độ ổn định và tuổi thọ ..................................................................................... 141
Kết luận ……………………………………...…….…………………………….143
Kiến nghị………………………………………….…….….….….…………...…145
Danh mục các cơng trình nghiên cứu liên quan của tác giả
Tài liệu tham khảo
Phụ lục

.


.

iii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TỪ VIẾT TẮT
AUC

TIẾNG ANH
Area Under the Curve

AV

NGHĨA TIẾNG VIỆT
Diện tích dưới đường cong
Acid valproic

CV

Coefficient of Variation

Hệ số phân tán

EMA

European Medicines Agency

Cơ quan thuốc Châu Âu
Giải phóng hoạt chất

GPHC
HPLC

High Performance Liquid

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Chromatography
HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

IS

Internal Standard

Nội chuẩn

LLOQ

Lower Limit Of Quantification

Giới hạn định lượng dưới

LOD

Limit Of Detection

Giới hạn phát hiện

LQC

Low Quantity Concentration

Mẫu nồng độ thấp

NV

Natri valproat

PTKD

Phóng thích kéo dài

QC

The Quality Control samples

Mẫu kiểm tra

RSD

Relative standrad deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

SD

Standard deviation

Độ lệch chuẩn

TN

Thí nghiệm

UHPLC-MS/MS Ultra High Pressure Liquid

Sắc ký lỏng siêu hiệu năng -

Chromatography - Mass

khối phổ 2 lần.

Spectronometry /Mass
Spectronometry
ULOQ

Upper Limit

Giới hạn định lượng trên

Of Quantification
FDA

.

Food and Drug

Cơ quan thực phẩm và

Administration

dược phẩm Mỹ


.

iv

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1. 1. Độ nhớt của dung dịch 2% (kl/kl) ở 20oC của một số HPMC. ...............11
Bảng 1. 2. Các phương pháp LC-MS dùng định lượng AV trong dịch sinh học .....21
Bảng 1. 3. Các phương pháp HPLC dùng định lượng AV trong dịch sinh học..….22
Bảng 2. 1. Danh sách nguyên liệu dùng trong nghiên cứu bào chế..........................29
Bảng 2. 2. Các chất chuẩn, hóa chất tinh khiết dùng trong kiểm nghiệm thành phẩm
...................................................................................................................................30
Bảng 2. 3. Các mẫu huyết tương trắng dùng thẩm định phương pháp phân tích hoạt

chất trong dịch sinh học…………………………………………………………....30
Bảng 2. 4. Danh sách thiết bị dùng trong bào chế và kiểm nghiệm……….………31
Bảng 2. 5. Mẫu thử nghiệm độ đúng ........................................................................35
Bảng 2. 6. Thành phần công thức cơ bản. ................................................................39
Bảng 2. 7. Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy bằng góc nghỉ ...................................44
Bảng 2.8. Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy bằng chỉ số nén và tỉ số Hausner…...45
Bảng 2. 9. Thành phần công thức dịch bao chống ẩm……………………………..49
Bảng 2. 10. Các thông số bao phim theo các polyme khác nhau. ............................50
Bảng 2. 11. Chuẩn bị mẫu xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ) ..................55
Bảng 2. 12. Chuẩn bị mẫu kiểm tra trong huyết tương. ...........................................55
Bảng 2. 13. Điều kiện sắc ký khối phổ dùng định lượng mẫu trong huyết tương ....56
Bảng 2. 14. Phân tích phương sai đánh giá các yếu tố ảnh hưởng Cmax & AUC….66
Bảng 3. 1. Thông tin về lô thuốc đối chiếu..............................................................68
Bảng 3. 2. Độ hòa tan của viên đối chiếu Depakine Chrono 500 mg. .....................68
Bảng 3. 3. Các công thức viên nhân trong nghiên cứu sàng lọc……………..…….70
Bảng 3. 4. Các thông số kỹ thuật của viên nhân chứa NV và AV …………...……70
Bảng 3. 5. Thành phần các công thức nghiên cứu sử dụng 2 polyme phối hợp…...72
Bảng 3. 6. Thành phần công thức sơ bộ………………………………………….. 74
Bảng 3. 7. Các mức khảo sát của biến độc lập (Xi) trong bố trí thực nghiệm…..…74
Bảng 3. 8. Phân bố thực nghiệm theo biến số độc lập (Xi)………………………..75
Bảng 3. 9. Độ hòa tan tại thời điểm 8 giờ của các thực nghiệm khảo sát ……….. 75
Bảng 3. 10. Công thức thực nghiệm kiểm chứng ý nghĩa của hệ số bi. ...................77

.


.

v

Bảng 3. 11. Độ hòa tan thời điểm 8 giờ các thực nghiệm kiểm chứng hệ số bi. ......77
Bảng 3. 12. Kết quả tính tốn các giá trị thống kê theo trắc nghiệm t.. ...................77
Bảng 3. 13. Bước nhảy tiến đến vùng tối ưu của các thực nghiệm …………….... 78
Bảng 3. 14. Công thức bào chế của các thực nghiệm tiến đến vùng tối ưu .............79
Bảng 3. 15. Bố trí thực nghiệm tiến đến vùng tối ưu theo Gradient. .......................79
Bảng 3. 16. Độ hòa tan tương ứng của các thực nghiệm tiến đến vùng tối ưu. .......80
Bảng 3. 17. Công thức thực nghiệm kiểm chứng công thức tối ưu (TN 11) …...... 81
Bảng 3. 18. Độ hòa tan của thực nghiệm kiểm chứng công thức tối ưu. ................82
Bảng 3. 19. Kết quả đo hàm ẩm cốm tại 3 thời điểm khảo sát. ................................85
Bảng 3. 20. Độ phân tán hàm lượng trong bột nguyên liệu ở 3 thời điểm khảo sát. 86
Bảng 3. 21. Độ phân tán hàm lượng trong bột kép ở 3 thời điểm khảo sát. .............86
Bảng 3. 22. Kết quả hàm ẩm cốm tại 3 thời điểm khảo sát. .....................................87
Bảng 3. 23. Kết quả độ phân tán hàm lượng trong cốm ở 3 thời điểm khảo sát. .....87
Bảng 3. 24. Độ trơn chảy của cốm ở 3 thời điểm khảo sát. ......................................87
Bảng 3. 25. Tỷ trọng biểu kiến của hạt trước và sau khi gõ. ....................................88
Bảng 3. 26. Kết quả độ hịa tan viên nhân qui mơ PTN so viên đối chiếu. ..............89
Bảng 3. 27. Độ cứng của viên nhân trong khảo sát ảnh hưởng lên độ GPHC. ........91
Bảng 3. 28. Kết quả độ hòa tan các viên nhân có độ cứng khác nhau. ....................91
Bảng 3. 29. Cơng thức bào chế viên nhân ở qui mô nâng cấp. ................................91
Bảng 3. 30. Kết quả đo độ ẩm hỗn hợp bột nguyên liệu tại 3 thời điểm khảo sát. ...92
Bảng 3. 31. Độ phân tán hàm lượng trong bột nguyên liệu theo thời gian trộn. ......93
Bảng 3. 32. Độ phân tán hàm lượng trong hỗn hợp bột kép theo thời gian trộn. .....93
Bảng 3. 33. Kết quả đo hàm ẩm (%) cốm theo thời gian sấy. ..................................94
Bảng 3. 34. Hàm lượng % (theo natri valproat) trong cốm theo thời gian trộn. ......95
Bảng 3. 35. Độ đồng đều trơn chảy của cốm ở 3 thời điểm khảo sát. ......................95
Bảng 3. 36. Các giới hạn của biểu đồ R và X được ước tính từ lơ thăm dị. ............96
Bảng 3. 37. Kết quả hàm ẩm (%) trong bột nguyên liệu sau khi sấy. ......................96
Bảng 3. 38. Kết quả độ phân tán hàm lượng trong các mẫu bột nguyên liệu. ..........97
Bảng 3. 39. Độ phân tán hàm lượng của 3 lô nâng cấp theo thời gian trộn. ............98
Bảng 3. 40. Kết quả hàm ẩm (%) trong cốm sau khi sấy. ........................................98

.


.

vi

Bảng 3. 41. Kết quả hàm lượng hoạt chất của 3 lô nâng cấp sau thời gian trộn. .....99
Bảng 3. 42. Tỷ trọng biểu kiến trung bình của hạt trước và sau khi gõ (n = 3). ......99
Bảng 3. 43. Độ trơn chảy trung bình của cốm trộn hồn tất (n = 3).........................99
Bảng 3. 44. Phân bố kích thước hạt của 3 lô nâng cấp. ......................................... 100
Bảng 3. 45. Kết quả định lượng các viên nhân lô P010214, P020214, P030614. . 103
Bảng 3. 46. Kết quả thử độ hòa tan các viên nhân của 3 lô nâng cấp. .................. 103
Bảng 3. 47. Kết quả so sánh độ hòa tan viên nhân của 3 lô nâng cấp. .................. 103
Bảng 3. 48. Tỉ lệ (%) trung bình dược chất hịa tan theo thời gian. ...................... 105
Bảng 3. 49. Kết quả so sánh độ hịa tan mẫu viên bao phim giữa 3 lơ nâng cấp. . 106
Bảng 3. 50. So sánh độ hòa tan viên bao phim với viên nhân của 3 lô nâng cấp. . 106
Bảng 3. 51. Thông tin về các lô sản phẩm đưa vào theo dõi độ ổn định. .............. 108
Bảng 3. 52. Sự thay đổi hình thức cảm quan và hàm lượng hoạt chất trong điều kiện
bảo quản lão hóa cấp tốc. ....................................................................................... 109
Bảng 3. 53. Sự thay đổi độ hòa tan trong điều kiện bảo quản lão hóa cấp tốc…...109
Bảng 3. 54. Kết quả theo dõi trong điều kiện thực của các lô trong 24 tháng. ..... 111
Bảng 3. 55. Độ hòa tan sau 18 tháng theo dõi điều kiện thực của các lô. ............. 112
Bảng 3. 56. Kết quả đánh giá sự phù hợp của hệ thống. ....................................... 113
Bảng 3. 57. Kết quả đánh giá độ nhiễm chéo. ....................................................... 114
Bảng 3. 58. Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng của nền mẫu..................................... 114
Bảng 3. 59. Kết quả khảo sát đường chuẩn với hệ số weighting 1/x2 ................... 115
Bảng 3. 60. Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại, thực hiện trên 5 ngày khác nhau.
................................................................................................................................ 116

Bảng 3. 61. Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại trong ngày. ............................... 116
Bảng 3. 62. Các thông số dược động học trung bình của 12 NTN dùng thuốc thử và
thuốc đối chiếu tình trạng đói................................................................................. 121
Bảng 3.63. Phân tích phương sai của giá trị Cmax tình trạng đói. .......................... 121
Bảng 3. 64. Phân tích phương sai của giá trị AUC0 - 72 tình trạng đói. .................. 122
Bảng 3. 65. Phân tích phương sai của giá trị AUC0 - ∞ tình trạng đói. ................... 122
Bảng 3.66. Tóm tắt Cmax, AUC của thuốc thử và thuốc đối chiếu tình trạng đói. . 123
Bảng 3. 67. Các thơng số Dược động học trung bình của 12 NTN dùng thuốc thử và

.


.

vii

thuốc đối chiếu tình trạng no. ................................................................................. 125
Bảng 3. 68. Phân tích phương sai của giá trị Cmax tình trạng no. .......................... 125
Bảng 3. 69. Phân tích phương sai của giá trị AUC0 - 72 tình trạng no. .................. 126
Bảng 3. 70. Phân tích phương sai của giá trị AUC0 - ∞ tình trạng no. .................... 126
Bảng 3.71. So sánh Cmax, AUC của thuốc thử và thuốc đối chiếu tình trạng no . 127

.


.

viii

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1. 1. Cấu trúc hệ thống khung trơ khuếch tán. ..................................................6
Hình 1. 2. Cấu tạo hệ khung hịa tan – ăn mịn ..........................................................8
Hình 1. 3. Cơng thức cấu tạo của HPMC. .................................................................9
Hình 1.4. Nồng độ thuốc trong máu của divalproex ER và DR theo thời gian .......24
Hình 2. 1. Hình ảnh thuốc đối chiếu Depakine Chrono 500 mg ..............................32
Hình 2. 2. Hình ảnh thuốc đối nghiên cứu ...............................................................32
Hình 2. 3. Vị trí lấy mẫu cơng đoạn sấy (bột ngun liệu, cốm). ............................47
Hình 2. 4. Vị trí lấy mẫu cơng đoạn trộn khơ (bột ngun liệu, cốm). ....................47
Hình 2. 5. Vị trí lấy mẫu cơng đoạn trộn kép. ..........................................................48
Hình 3.1. Sắc ký đồ của NV chuyển thành AV tự do trong pha động. ....................67
Hình 3.2. Sắc ký đồ của AV trong pha động. ...........................................................67
Hình 3.3. Phân bố kích thước hạt của cốm chờ dập viên. ........................................88
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2. 1. Qui trình bào chế bột ngun liệu qui mơ phịng thí nghiệm…….……41
Sơ đồ 2.2. Qui trình bào chế viên nhân qui mơ phịng thí nghiệm. ..........................42

.


.

ix

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3. 1. Đồ thị hòa tan của viên đối chiếu Depakine Chrono 500 mg. ...........68
Biểu đồ 3. 2. Đồ thị động học GPHC của viên đối chiếu Depakine Chrono 500 mg.
...................................................................................................................................69
Biểu đồ 3.3. Ảnh hưởng của polyme A (HPMC K15M) lên tốc độc GPHC ..........81
Biểu đồ 3. 4. Độ GPHC của các mẫu viên phối hợp polyme A & B. ......................82

Biểu đồ 3. 5. Độ GPHC của các mẫu viên phối hợp polyme A & C .......................83
Biểu đồ 3.6. Đồ thị hòa tan của các thực nghiệm khảo sát ảnh hưởng của biến số
độc lập .......................................................................................................................76
Biểu đồ 3.7. Đồ thị hòa tan của các thực nghiệm tiến đến vùng tối ưu. ...................81
Biểu đồ 3. 8 Đồ thị so sánh độ hòa tan của TN 11 so với viên đối chiếu.................82
Biểu đồ 3. 9. Đồ thị động học GPHC viên nhân TN 11 theo mô hình Higuchi. ......83
Biểu đồ 3.10. Sự gia tăng khối lượng viên bao với polyme khác nhau theo thời gian.
...................................................................................................................................84
Biểu đồ 3.11. Sự gia tăng khối lượng viên bao với các tỷ lệ Eudragit E100 khác
nhau theo thời gian ....................................................................................................84
Biểu đồ 3. 12. Đồ thị GPHC 3 mẫu viên nhân có độ cứng khác nhau. ....................91
Biểu đồ 3.13. Đồ thị phân bố kích thước hạt của 3 lơ nâng cấp. ........................... 100
Biểu đồ 3.14. Đồ thị kiểm soát phạm vi quan sát của lô P010214. ....................... 101
Biểu đồ 3.15. Đồ thị kiểm sốt khối lượng trung bình viên của lơ P010214. ....... 102
Biểu đồ 3.16. Đồ thị hòa tan hoạt chất của viên nhân 3 lô nâng cấp. .................... 104
Biểu đồ 3.17. Diễn biến các thông số bao chống ẩm lô P010214. ........................ 105
Biểu đồ 3.18. Đồ thị độ hòa tan viên bao phim của 3 lô nâng cấp. ....................... 106
Biểu đồ 3.19. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô P010214. .............. 109
Biểu đồ 3.20. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô P020214. .............. 110
Biểu đồ 3.21. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô P030614. .............. 111
Biểu đồ 3.22. Đồ thị hòa tan viên thử và viên đối chiếu ở môi trường pH 1,2. .... 119
Biểu đồ 3.23. Đồ thị hòa tan viên thử và viên đối chiếu ở môi trường pH 4,5. .... 119
Biểu đồ 3.24. Đồ thị hịa tan viên thử và viên đối chiếu ở mơi trường pH 6,8. .... 119

.


.

x

Biểu đồ 3.25. Đường cong trung bình nồng độ acid valproic trong huyết tương của
12 Người tình nguyện (NTN) uống thuốc trong tình trạng đói.............................. 120
Biểu đồ 3.26. Đường cong trung bình nồng độ acid valproic trong huyết tương của
12 NTN uống thuốc trong tình trạng no. ................................................................ 124

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Acid valproic (AV) và natri valproat (NV) là thuốc điều trị động kinh có phổ
rộng, hiệu quả trên mọi thể động kinh và đặc biệt là thể rối loạn cảm xúc lưỡng cực,
hiện nay được xem là thuốc đầu tay trong chỉ định điều trị bệnh động kinh. Có
nhiều dạng bào chế khác nhau của hoạt chất này được lưu hành ngoài thị trường
như viên bao tan trong ruột, viên nang cứng, viên nang mềm, thuốc tiêm, thuốc đặt,
dung dịch uống... Các dạng bào chế cổ điển của AV và NV đều có thời gian bán
thải tương đối ngắn (từ 5 - 20 giờ) 2. Các đặc điểm dược động nêu trên đưa đến hệ
quả là phải sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày, gây bất lợi trong việc tuân thủ liệu
trình điều trị, cũng như tạo nên những phản ứng phụ và độc tính trong q trình sử
dụng, nhất là trên hệ tiêu hóa và trên gan.
Dạng bào chế phóng thích kéo dài (PTKD) chứa AV và NV có thể khắc phục
hầu hết các nhược điểm vốn có của các dạng bào chế truyền thống. Nhờ duy trì kéo
dài nồng độ thuốc trong máu, giúp giảm liều dùng, tăng hiệu quả điều trị. Chính nhờ
những ưu điểm nổi trội đó mà dạng viên phóng thích kéo dài của AV và NV đã
được các Thầy thuốc ưu tiên chỉ định trong hầu hết các phác đồ điều trị động kinh
và rối loạn cảm xúc lưỡng cực. Thuốc hiện đã được đưa vào thông tư số 40/TT BYT (Danh mục thuốc thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế) 1 và do

vậy, nhu cầu sử dụng ngày càng tăng cao.
AV có độ tan thấp (độ tan 1,27 mg/ml nước) 40, 58, quá trình hấp thu bị
giới hạn bởi tốc độ hòa tan của dược chất trong mơi trường dịch thể (bị hịa tan dưới
dạng ion valproat khi tiếp xúc với môi trường pH ruột non). Trong khi đó, NV dễ
tan trong nước (độ tan 2,5g/ml nước) 40, 58, q trình hịa tan và hấp thu diễn ra
nhanh chóng. Việc dùng kết hợp AV (độ tan thấp, hấp thu chậm do bị giới hạn bởi
tốc độ hòa tan) với NV (độ tan cao, hấp thu nhanh) tạo thành hỗn hợp dược chất có
ưu điểm về dược động học, phù hợp cho thiết kế dạng viên PTKD. Trong thực tế,
đã có sản phẩm viên PTKD lưu hành trên thị trường (biệt dược Depakine Chrono
500 mg) sử dụng hỗn hợp AV và NV theo tỷ lệ mol 1 : 2. Tuy nhiên, do những tính
chất đặc biệt của từng dược chất (AV có dạng lỏng; NV có dạng rắn nhưng rất háo

.


.

2

ẩm) nên việc đưa vào bào chế dạng thuốc viên từ 2 thành phần trên là một khó khăn
thách thức đối với các nhà bào chế, có lẽ vì lý do này mà cho đến hiện tại vẫn chưa
thấy nơi nào trong nước sản xuất được dạng viên phối hợp 2 thành phần này. Đáp
ứng cho nhu cầu điều trị hoàn toàn từ nhập khẩu, vừa chịu giá thành cao, vừa không
ổn định về nguồn cung ứng thuốc.
Nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị, cũng như góp phần phát triển dạng thuốc
PTKD trong nước, đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá tƣơng đƣơng sinh
học viên phóng thích kéo dài chứa acid valproic và natri valproat” đã được lựa
chọn để thực hiện với các mục tiêu nghiên cứu như sau:
1. Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế viên phóng thích kéo dài chứa acid
valproic và natri valproat (tương đương 500 mg natri valproat) ở qui mơ phịng thí

nghiệm.
2. Nâng cấp qui mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất
lượng và theo dõi độ ổn định sản phẩm.
3. Đánh giá tương đương sinh học so với thuốc đối chiếu Depakine Chrono
500 mg (chứa 145 mg acid valproic và 333 mg natri valproat, tương đương với 500
mg natri valproat).

.


.

3

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Hệ thống trị liệu thuốc phóng thích kéo dài đƣờng uống
Hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài (PTKD) với đặc điểm kéo dài q trình
giải phóng và hấp thu dược chất, duy trì nồng độ dược chất trong vùng điều trị với
thời gian đủ dài. Nhờ đó, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng phụ và độc tính,
tạo sự thuận tiện cho bệnh nhân trong sử dụng và nâng cao hiệu quả trị liệu, tạo ra
đáp ứng lâm sàng ổn định và giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân.
Hệ thống trị liệu PTKD có thể được phân loại dựa trên đặc điểm cấu trúc và
cơ chế giải phóng hoạt chất (GPHC) khác nhau, bao gồm: hệ PTKD theo cơ chế
khuếch tán (theo cấu trúc khung khuếch tán hoặc cấu trúc màng bao); hệ PTKD
theo cơ chế hòa tan (cấu trúc dạng khung hòa tan hoặc dạng màng bao hòa tan); hệ
PTKD theo cơ chế bơm thẩm thấu (qua màng xốp hoặc màng khoan lỗ); hệ PTKD
theo cơ chế nhựa trao đổi ion.
Bên cạnh những ưu điểm nổi bật về hiệu quả trị liệu, hệ thống PTKD vẫn cịn
có một số điểm lưu ý trong quá trình sản xuất cũng như sử dụng. Dạng thuốc này
địi hỏi phải có trình độ kỹ thuật công nghệ cao và các trang thiết bị sản xuất hiện

đại. Việc chọn lựa dược chất để bào chế địi hỏi phải có sự chọn lọc, q trình dùng
thuốc phải thận trọng và thông tin hướng dẫn sử dụng phải thật rõ ràng. Khi có
những sai sót trong kỹ thuật bào chế hoặc trong sử dụng có thể sẽ dẫn đến những
thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu 17.
1.1.1. Các tính chất hóa lý và sinh học của dƣợc chất trong hệ PTKD
1.1.1.1.Yếu tố sinh học
Thời gian bán thải sinh học
Khi đạt nồng độ ổn định trong máu, tốc độ hấp thu thuốc bằng với tốc độ thải
trừ. Tốc độ thải trừ được ước lượng thông qua thời gian bán thải (t1/2), các dược chất
có thời gian bán thải ngắn (2 giờ - 8 giờ) thường là sự lựa chọn tốt nhất để thiết kế
dạng phóng thích kéo dài, do làm giảm số lần dùng thuốc. Các dược chất có thời
gian bán thải dài thường không phù hợp cho thiết kế dạng phóng thích kéo dài, do
bản thân dược chất đã có tác dụng kéo dài 60.

.


.

4

Đặc tính hấp thu
Đặc tính hấp thu của dược chất bao gồm tốc độ, mức độ và sự đồng nhất trong
hấp thu là những yếu tố quan trọng khi lựa chọn thiết kế dạng PTKD. Để đạt được
sinh khả dụng mong muốn, quá trình hấp thu của dược chất cần phải đạt được sự
đồng nhất trên toàn bộ chiều dài của hệ tiêu hóa. Như vậy, các trường hợp dược
chất có tốc độ hấp thu chậm, hoặc có đặc tính hấp thu đặc biệt như hấp thu theo cơ
chế chủ động, hoặc sự hấp thu chỉ xảy ra ở một vùng đặc biệt trong hệ tràng vị thì
sẽ khơng thích hợp để thiết kế các dạng PTKD 17.
1.1.1.2. Yếu tố hóa lý

Hệ số phân bố
Hệ số phân bố dầu/nước là yếu tố quyết định khả năng thấm qua màng sinh
học của dược chất (màng phospholipid), do đó có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của
thuốc. Các chất có hệ số phân bố quá cao (quá thân dầu), có xu hướng bị giữ lại
trong lớp lipid khi thấm vào màng. Ngược lại, các chất có hệ số phân bố thấp (quá
thân nước) sẽ bị giữ lại lâu hơn trong pha nước tại điểm hấp thu. Trong cả 2 trường
hợp trên, dược chất sẽ khơng thích hợp để thiết kế thuốc dạng PTKD. Giá trị hệ số
phân bố (P) của dược chất được cho là lý tưởng để thiết kế dạng PTKD là xấp xỉ
1000 92 (tương ứng với log P = 3). Trong dạng thuốc PTKD, hệ số phân bố có
liên quan đến khả năng khuếch tán của dược chất từ hệ thống khung hoặc từ bể
chứa ra mơi trường ngồi.
Cỡ liều
Cỡ liều cùng với độ tan có ảnh hưởng đáng kể đến động học GPHC. Sự ảnh
hưởng của liều khởi đầu lên động học GPHC là phức tạp hơn đối với các trường
hợp hoạt chất kém tan. Các thuốc PTKD thường có cỡ liều lớn hơn dạng qui ước.
Thơng thường, đối với các thuốc có cỡ liều quá lớn (> 500 mg) thường không thuận
lợi khi điều chế dạng PTKD vì thể tích thuốc đã q lớn, có thể gây khó khăn cho
bệnh nhân khi uống hoặc tiêm bắp 17, 60.
Độ ổn định của dược chất
Các dược chất kém bền trong môi trường dạ dày là đối tượng phù hợp để thiết

.


.

5

kế hệ PTKD. Ngược lại, các dược chất kém ổn định trong ruột non khi thiết kế dạng
PTKD sẽ có nguy cơ làm giảm sinh khả dụng của thuốc 34.

Hằng số pKa và độ tan trong nước
Hầu hết các dược chất làm thuốc có bản chất là các acid hoặc base yếu và để
được hấp thu, hoạt chất cần phải được hịa tan trong dịch tràng vị. Vì vậy, độ tan,
tốc độ hòa tan và hằng số pKa của dược chất sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến sự hấp thu.
Thông thường, dạng PTKD được thiết kế với các dược chất có độ tan trung bình và
hơi khó tan. Các dược chất có độ tan trong nước từ 0,1 mg/ml trở lên tương đối phù
hợp cho mục tiêu thiết kế dạng PTKD 60.
Kích thước phân tử và khả năng khuếch tán qua màng
Sự khuếch tán của dược chất qua màng polyme hoặc khung matrix giúp kiểm
soát sự GPHC trong hệ PTKD. Khả năng khuếch tán dược chất được đánh giá bằng
hệ số khuếch tán, kích thước phân tử dược chất, kích thước và hình dạng các ống
mao dẫn trên màng sinh học. Các dược chất có kích thước phân tử trung bình từ 100
– 400 daltons có khả năng khuếch tán linh hoạt trong hầu hết các polyme. Ngược
lại, các dược chất có kích thước trên 500 daltons thường có hệ số khuếch tán trong
nhiều polyme là rất nhỏ (bé hơn 10-12 cm2/giây) 88.
Sự liên kết protein huyết tương
Tác dụng trị liệu của thuốc được quyết định bởi nồng độ thuốc tự do trong
máu. Các dược chất liên kết mạnh với protein huyết tương có khuynh hướng kéo
dài thời gian bán thải sẽ khơng thích hợp cho thiết kế hệ PTKD 29.
1.1.2 . Thuốc phóng thích kéo dài có cấu trúc dạng khung
Khung matrix là hỗn hợp phân tán đồng nhất của dược chất và tá dược, trong đó
polyme tạo khung kiểm sốt sự GPHC. Phương trình cơ bản mơ tả động học GPHC
cho dạng khung được phát triển lần đầu tiên bởi Higuchi 38.
Trong số các dạng thuốc PTKD dùng đường uống phổ biến trên thị trường
hiện nay, dạng thuốc viên có cấu trúc khung đang được quan tâm phát triển nhiều
nhất, bởi sự linh động, tính đa dạng trong thiết kế, đặc biệt là phương pháp bào chế
đơn giản, chủ yếu vận dụng các thiết bị sản xuất và kỹ thuật bào chế đơn giản như

.

.

6

tạo hạt, dập viên,…Cấu trúc của viên nén loại này được gọi là dạng khung để phân
biệt với các cấu trúc dạng viên khác là bể chứa, hệ thẩm thấu,…
Tại Việt Nam, trong khoảng 10 năm trở lại đây, đã có nhiều cơng trình nghiên
cứu dạng thuốc viên PTKD khung đã được cơng bố, có thể kể đến các cơng trình
nghiên cứu trên các hoạt chất như metformin hydrochlorid 6, 21; gliclazid 7;
ibuprofen 8; trimetazidin hydrochlorid 9; indapamid 10; propranolol 11;
cefaclor 13; verapamil hydroclorid 18; vitamin C 19; glipizid 20...
1.1.2.1. Cấu trúc và cơ chế GPHC của thuốc PTKD dạng khung
Viên nén dạng khung có thể được phân loại dựa theo tính chất vật lý của
khung (khung trương nở; khung ăn mịn), hoặc theo cơ chế phóng thích dược
chất,...Với cách phân loại theo cơ chế phóng thích, dạng khung được chia thành 2
loại là khung trơ khuếch tán (sự phóng thích theo cơ chế khuếch tán) và khung hịa
tan - ăn mịn (giải phóng theo cơ chế hịa tan). Tuy nhiên, cách phân loại này cũng
chưa hoàn toàn đúng, nhất là đối với dạng khung hòa tan - ăn mòn, sự GPHC được
kiểm soát bằng hỗn hợp 2 cơ chế là khuếch tán và hòa tan - ăn mòn 16, 17, 73,
118.
Thuốc PTKD dạng khung trơ khuếch tán
Cấu tạo
Về cấu tạo, khung trơ khuếch tán tạo thành bởi các polyme khơng tan hoặc các
chất thân dầu. Dược chất dạng hịa tan hay tiểu phân rắn được phân tán đồng nhất
trong khối polyme 29, 56, hoặc sự phân tán có thể được thực hiện bởi khối
polyme nung chảy hoặc hòa tan trong dung môi dễ bay hơi. Sau khi để nguội hoặc
bốc hơi dung mơi, khối rắn thu được có thể xát hạt, dập viên hoặc đóng nang 113.

Hình 1. 1. Cấu trúc hệ thống khung trơ khuếch tán.

.


.

7

Tá dược tạo khung
Tá dược sử dụng chủ yếu trong tạo khung trơ khuếch tán là các polyme không
tan trong nước hoặc nhóm hợp chất thân dầu.
- Nhóm các polyme không tan: gồm các acrylat copolyme (Eudragit RL,
Eudragit RS), ethyl cellulose (Ethocel), polyvinyl acetat (Kollidon SR). Tỉ lệ sử
dụng tạo khung thay đổi từ 10 – 50% , thậm chí có thể đạt đến 80% tùy theo độ tan
của dược chất 69, 89. Có thể dùng phối hợp các polyme cùng nhóm hoặc với các
polyme thân nước, hoặc với các tá dược khác (tá dược độn, chất diện hoạt, chất thay
đổi pH,…) để tạo thành nhiều loại khung có cơ chế kiểm soát khuếch tán hay kết
hợp cả 2 cơ chế khuếch tán và hòa tan - ăn mòn 46, 106.
- Nhóm sáp và tá dược thân dầu: gồm các loại sáp (sáp carnauba, sáp thầu dầu,
sáp ong,…), các chất béo cao phân tử (stearyl alcohol, acid stearic,…), polyethylen
glycol monostearat, các dẫn chất triglycerid cũng được sử dụng khá phổ biến trong
tạo khung kiểm sốt giải phóng kéo dài (Compritol ATO 888, Precirol ATO 5,…)
22, 43. Nhóm hợp chất thân dầu có cơ chế hoạt động là tạo khung trơ không tan,
dược chất khuếch tán qua các lỗ, ống mao quản của khung xốp.
Kỹ thuật bào chế chủ yếu theo phương pháp đun chảy tạo khung 113. Một
điều thuận lợi là hầu hết các tá dược thân dầu sử dụng phổ biến đều khá bền với
nhiệt: sáp thầu dầu không bị biến tính ở nhiệt độ 150oC, stearyl alcohol là 100oC và
sáp carnauba là 160oC 36, 50. Trong quá trình sản xuất viên nén với khung trơ
thân dầu, khả năng trơn chảy của hạt bị hạn chế và dễ gây dính chày khi nén viên.
Vì vậy, cần thêm các tá dược trơn, chống dính vào hạt theo các tỷ lệ phù hợp (talc,

silicon dioxyd) và phải nén viên trong môi trường có nhiệt độ thấp. Trong q trình
nén viên, các sáp tan chảy tạo một màng mỏng bao quanh tiểu phần hạt, có tác dụng
như một màng bao hoạt chất 12.
Cũng như các nhóm polyme khác, tá dược nhóm thân dầu có thể dùng phối
hợp cùng hoặc khác nhóm, tạo ra các loại khung trơ có đặc tính kiểm sốt dược chất
khác nhau như hỗn hợp sáp carnauba - stearyl alcohol (1:1); Sáp carnauba - acid
stearic (1:1),…Hoặc có thể linh động phối hợp với các polyme thân nước (HPMC,

.


.

8

HPC, alginat, gôm xanthan) 78, 80, hoặc polyme sơ nước (Eudragit, Kollidone
SR hoặc ethylcellulose) 52, 59, 86 để điều chế nhiều dạng khung có đặc tính
phóng thích thay đổi, phù hợp với nhiều loại dược chất khác nhau. Ngoài ra, để cải
thiện tính chất thân nước của bề mặt khung trơ, tùy theo độ tan của dược chất và tốc
độ phóng thích mong muốn, có thể thêm các tá dược thân nước vào thành phần cấu
tạo khung như natri clorid, chất diện hoạt, các polyol, polyme thân nước,…Các tá
dược này ngồi vai trị tạo ra các kênh khuếch tán trên bề mặt khung, cịn có thể
giúp khung bị bào mịn dần trong đường ống tiêu hóa 83.
Cơ chế kiểm sốt GPHC
Về cơ chế GPHC, khung trơ khuếch tán kiểm soát theo cơ chế khuếch tán như
sau: Sau khi uống vào cơ thể, bề mặt của thuốc bị hydrat hóa bởi dịch tiêu hóa tạo
thành lớp gel bao lấy viên thuốc, hoạt chất trên bề mặt viên sẽ được khuếch tán ra
ngoài. Nước càng thấm sâu vào trong nhân, sẽ làm tăng bề dày lớp gel, dược chất sẽ
tiếp tục được khuếch tán ra bên ngoài qua các ống mao quản tạo bởi lớp gel của
polyme. Khi hết dược chất, khung trơ sẽ đào thải theo phân ra ngoài. Đối với khung

trơ khuếch tán, dược chất phải có độ tan thích hợp.
Thuốc PTKD dạng khung hòa tan – ăn mòn
Cấu tạo
Thuốc PTKD dạng khung hòa tan – ăn mòn chủ yếu được bào chế từ các
polyme thân nước. Khung có thể được điều chế bằng cách phân tán đồng nhất dược
chất (dạng hòa tan hoặc tiểu phân rắn) trong khối polyme và các chất tạo khung
khác trước khi đem nén viên trực tiếp hoặc xát hạt trước khi dập viên 29, 56.

Hình 1. 2. Cấu tạo hệ khung hịa tan – ăn mòn

.


.

9

Tá dược tạo khung
Tá dược sử dụng nhiều nhất trong thiết kế tạo khung hòa tan - ăn mòn là nhóm
polyme thân nước, gồm:
- Các polyme thiên nhiên và bán tổng hợp được sử dụng như natri alginat,
gôm xanthan, gôm guar, chitosan,…33.
- Các polyme tổng hợp như poly (acrylat) với tên thương mại là Carbopol,
polyethylene oxid, poly (vinyl alcohol), poly (hydroxyethylmethacrylat). Trong số
này, Carbopol được dùng phổ biến hơn để tạo khung kiểm sốt sự GPHC. Carbopol
có nhiều dạng khác nhau dựa trên mức độ liên kết chéo trong cấu tạo (Carbopol
934; Carbopol 971; Carbopol 71G). Tùy theo độ tan của dược chất, tỷ lệ sử dụng
Carbopol thay đổi từ 10 - 20%. So với các cellulose ete ở cùng nồng độ sử dụng,
Carbopol cho hiệu quả kiểm soát GPHC kéo dài hơn 35, 74.
- Các polyme tổng hợp thuộc nhóm dẫn chất của cellulose ete như HPMC,

Hydroxypropyl cellulose, natri carboxymethylcellulose. Trong đó, HPMC là
polyme được dùng phổ biến nhất bởi các ưu điểm như sau: không độc và trơ về hóa
học, được chấp nhận trên tồn cầu, dễ sử dụng với kỹ thuật bào chế thơng thường,
khơng ion hóa nên ít bị tác động bởi yếu tố bên ngồi như môi trường acid, base hay
hệ thống điện giải trong đường tiêu hóa, dễ phối hợp được với nhiều loại tá dược
khác nhau trong bào chế 32.
HPMC sử dụng trong tạo khung hòa tan - ăn mòn, đa dạng với kích thước
phân tử và độ nhớt khác nhau. Các loại sử dụng trong các cơng thức giải phóng có
kiểm sốt thơng thường có độ nhớt thay đổi từ 50 – 100000 mPas ở 20oC.
Về cấu trúc, HPMC chứa 2 nhóm thế là methyl và hydroxypropyl (hình 1.3).

Hình 1. 3. Cơng thức cấu tạo của HPMC.

.


.

10

HPMC được kí hiệu bằng một số gồm 4 chữ số, hai chữ số đầu chỉ phần trăm
nhóm methoxy (- OCH3), hai chữ số sau chỉ phần trăm nhóm hydroxypropoxy (OCH2CHOHCH3). Nhóm hydroxypropoxy là phần thân nước, nhóm methoxy là
phần sơ nước. Tỷ lệ giữa hai nhóm thế này có ảnh hưởng đến độ thân nước và khả
năng hydrat hóa của polyme, do đó ảnh hưởng đến kiểm sốt sự GPHC. HPMC
chứa thành phần hydroxypropoxy cao hơn sẽ hydrat hóa tạo gel nhanh hơn.
Methocel (Nhà sản xuất Dow Chemical, Mỹ) hay Metolose SR (Nhà sản xuất
Shint Etshu, Nhật bản) là các tên thương mại của HPMC được sử dụng rộng rãi hiện
nay, các Methocel khác nhau về tỷ lệ thành phần giữa nhóm thế methoxy và
hydroxypropoxy. Các Methocel E (hypromellose 2910, USP) và Methocel K
(hypromellose 2208, USP) là hai nhóm thường được sử dụng trong thuốc PTKD, do

có tỷ lệ nhóm hydroxypropoxy cao hơn 95, 102, 114.
Độ nhớt của HPMC (đơn vị cps hoặc mPas) là yếu tố quan trọng, quyết định
sự bền vững của lớp gel. HPMC có độ nhớt càng cao, tạo lớp gel càng bền, tốc độ
khuếch tán qua lớp gel càng chậm và lớp gel càng khó bị ăn mịn 41.
HPMC được sử dụng rất đa dạng trong tạo khung hòa tan - ăn mòn để kiểm
sốt hịa tan và GPHC. Nồng độ và độ nhớt của HPMC là những yếu tố chính điều
khiển tốc độ hòa tan và GPHC của khung theo cơ chế khuếch tán [99], [106].
Tùy theo độ tan của dược chất và tốc độ phóng thích mong muốn, tỷ lệ sử
dụng của HPMC thay đổi từ 10 – 80%. Với những dược chất có độ tan cao, khi tỷ lệ
sử dụng đạt một ngưỡng nhất định, cần cân nhắc thêm yếu tố về độ nhớt của
polyme để kiểm soát tốt hơn tốc độ GPHC.
Những loại HPMC thích hợp cho các hoạt chất dễ tan trong nước bao gồm
các loại có trọng lượng phân tử và độ nhớt cao như 4.000 mPas (K 4M), 15.000
mPas (K 15M) và 100.000 mPas (K 100M). Những HPMC có độ nhớt thấp hơn như
100 mPas (K 100) và 50 mPas (E 50LV) thường thích hợp cho những hoạt chất khó
tan, do cơ chế chính của q trình phóng thích là sự ăn mịn [106] .
HPMC K 15M là polyme có trọng lượng phân tử và độ nhớt cao (15.000
mPas). Trên thị trường, hiện có 2 thương phẩm là Methocel K 15M Premium CR

.


.

11

(Dow Chemical) và Metolose 90SH 15000SR (Shin Etshu).
Trong bào chế viên PTKD dạng khung, HPMC K15M thường dùng để tạo
khung thân nước với tỷ lệ sử dụng thay đổi tùy theo độ tan của dược chất. Ví dụ,
với propranolol hydroclorid (nhóm I bảng phân loại sinh dược học) tỷ lệ sử dụng

của K 15M có thể đạt đến 40% so với khối lượng viên để thiết kế viên GPHC kéo
dài đến 12 giờ [90]. Ngồi ra, HPMC K15M có thể kết hợp với các polyme thân
nước khác để linh hoạt tạo ra các khung PTKD cho một số dược chất [63], [75].
HPMC 615 là polyme có trọng lượng phân tử và độ nhớt thấp (15 mPas).
Thông thường polyme này được dùng trong bao phim (kết hợp với HPMC 606).
Tuy nhiên, trong một số nghiên cứu bào chế dạng viên phóng thích kéo dài, HPMC
615 có thể được dùng phối hợp với các polyme có độ nhớt cao hơn để thiết kế các
khung thân nước hòa tan - ăn mòn, phù hợp với độ tan của một số dược chất [91].
Bảng 1. 1. Độ nhớt của dung dịch 2% (kl/kl) ở 20oC của một số HPMC.
Loại HPMC

JP/PhEur/USP

Độ nhớt (mPas)

Methocel K100 Premium LVEP

2208

100

Methcel K4M Premium

2208

4000

Methocel K15M Premium

2208

15000

Methocel K100M Premium

2208

100000

Methocel E15 Premium LV

2910

15

Methocel E50 Premium LV

2910

50

Methocel E4M Premium

2910

4000

Methocel E10M Premium CR

2910

10000

Methocel F50 Premium

2906

50

Methocel F4M Premium

2906

4000

Metolose 60 SH

2910

50, 4000, 10000

Metolose 65 SH

2906

50, 400, 1500, 4000

Metolose 90 SH

2208

100, 400, 4000, 15000

Cơ chế kiểm soát GPHC
Cơ chế kiểm sốt GPHC từ khung hịa tan - ăn mòn thường là hỗn hợp các cơ

.


.

12

chế ăn mòn và khuếch tán và tùy thuộc vào độ tan của dược chất. Khi thuốc tiếp xúc
với môi trường, polyme bị hydrat hóa hình thành lớp gel bao quanh hoạt chất. Dịch
càng thấm sâu vào trong, quá trình hydrat hóa tiếp diễn và tạo lớp gel càng lúc dày
hơn để kiểm sốt sự GPHC. Khi q trình hydrat hóa hồn tất, các chuỗi polyme trở
nên lỏng lẻo, dẫn đến ăn mịn bề mặt khung. Q trình thấm dịch vào khung, sự
hydrat hóa tạo gel, sự ăn mịn dần khung và hịa tan dược chất từ các lớp ngồi vào
trong theo thời gian cứ thế tiếp diễn cho đến khi khung bị ăn mịn hồn tồn.
Việc chọn cấu trúc thiết kế cho mỗi chế phẩm phải dựa trên độ tan của dược
chất. Với các dược chất ít hoặc khơng tan, q trình GPHC khơng thể xảy ra theo cơ
chế khuếch tán, mà chủ yếu là do khung hòa tan hoặc ăn mịn. Ngược lại, các dược
chất có độ tan cao hơn, q trình GPHC là do sự hịa tan và/hoặc khuếch tán của
dược chất ra khỏi khung. Do đó, có thể lựa chọn cả 2 dạng thiết kế phù hợp cho
trường hợp này là khung trơ khuếch tán hoặc khung hòa tan - ăn mòn.
Động học GPHC từ khung polyme thân nước phụ thuộc vào tính chất hóa lý
của lớp gel (tốc độ trương nở, bề dày và tính ổn định của lớp gel), độ tan trong nước
của dược chất, sự ăn mịn của khung trong mơi trường thử. Các HPMC có phân tử
lượng càng lớn, trương nở càng chậm, hình thành lớp gel ổn định, giúp kiểm sốt

kéo dài sự GPHC. Ngược lại, các HPMC phân tử lượng thấp có ưu điểm hydrat hóa
nhanh, tạo lớp gel kiểm sốt GPHC ở các thời điểm đầu. Đã có nhiều nghiên cứu sử
dụng phối hợp 2 polyme thân nước có phân tử lượng cao, thấp trong tạo khung cho
các dược chất khác nhau, giúp kiểm soát sự GPHC ổn định và kéo dài 61, 116.
Trong phối hợp polyme tạo khung, cần lưu ý thêm đến độ nhớt của hỗn hợp.
Công thức xác định độ nhớt của hỗn hợp polyme được trình bày ở cơng thức (1.1)
1/8 = F1*11/8 + F2*21/8
Trong đó :


là độ nhớt của hỗn hợp 2% trong nước tại 20o C.

1, 2 là độ nhớt của từng thành phần polyme 2% trong nước tại 20o C.
F1, F2 là thành phần của từng polyme trong hỗn hợp [96].

.

(1.1)


.

13

HPMC cũng có thể sử dụng phối hợp với các polyme không tan 66, 105
hoặc hợp chất thân dầu 42, 78 để thiết kế các khung có bề mặt thân nước ở nhiều
mức độ khác nhau, cho phép kiểm soát hiệu quả hơn sự GPHC.
Bên cạnh phối hợp với các polyme và hợp chất thân dầu, các HPMC cịn có
thể linh động phối hợp với các loại tá dược khác trong thiết kế tạo khung (tá dược
độn, tá dược trơn bóng, chất diện hoạt, chất điều chỉnh pH,…). Đặc biệt là các tá

dược độn vô cơ (như dicanxi phosphat), cho phép làm thay đổi đáng kể tốc độ
GPHC, bởi do tá dược độn thường chiếm tỷ lệ cao trong công thức 14, 15, 115.
1.2. Acid valproic và natri valproat
1.2.1.Tính chất lý hóa [40], [58]
Acid valproic
Tên gọi khác: acid 2-propylvaleric, acid di-n-propylacetic.
Tên khoa học: 2 - propylpentanoic acid.
Công thức phân tử: C8H16O2 (M = 144,2 g/mol).
Cơng thức cấu tạo:

Tính chất: chất lỏng, khơng màu đến vàng nhạt, hơi nhớt, có mùi đặc trưng.
Bền vững và không bị phân hủy dưới tác động của các yếu tố như nhiệt độ, ánh
sáng, môi trường acid mạnh hoặc kiềm mạnh. Ít tan trong nước (độ tan 1,27 mg/ml
nước), có tính thấm cao và hệ số phân bố log P = 2,75.
Là một acid hữu cơ yếu với pKa = 4,6, thân dầu và ít bị phân ly trong mơi
trường trung tính hoặc acid do độ tan kém. Trong môi trường kiềm, bị phân ly thành
ion valproat và hòa tan trước khi hấp thu. Do vậy, tốc độ hịa tan của AV trên
đường tiêu hóa sẽ quyết định tốc độ hấp thu của dược chất.
Dựa trên các dữ liệu về độ tan, hệ số phân bố, sự chuyển dạng thành valproat
và hòa tan của AV trong môi trường ruột non cho thấy dược chất này thích hợp để
thiết kế dạng thuốc PTKD.

.