KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP y học FULL (UNG THƯ) khảo sát tình hình sử dụng VINORELBINE trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị tại BV bạch mai

LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới GS.TS Mai
Trọng Khoa – Chủ nhiệm bộ môn Ung thư và Y học hạt nhân – Khoa Y Dược –
Đại học Quốc gia Hà Nội, TS.BS Vũ Hữu Khiêm – Trung tâm Y Học Hạt Nhân và
Ung Bướu – Bệnh viện Bạch Mai, PGS.TS Phạm Cẩm Phương – Trung tâm Y
Học Hạt Nhân và Ung Bướu – Bệnh viện Bạch Mai những người thầy đã ln
hướng dẫn chỉ bảo tận tình, cho tơi nhiều ý kiến nhận xét quý báu cũng như truyền
đạt cho tôi tinh thần học hỏi, làm việc nghiêm túc trong q trình tơi thực hiện khóa
luận này.
Tơi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể là Trung tâm Y học
hạt nhân và ung bướu, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Phịng Cơng nghệ - Thơng tin
và Phịng Lưu trữ bệnh án đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này.
Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, cùng toàn thể các thầy cô giáo
trong Khoa Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu
trong q trình học tập tại trường.
Tơi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đối với những bệnh nhân đã đồng hành với
tơi trong suốt q trình thực hiện nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã ln bên
cạnh, động viên, khích lệ tơi trong lúc khó khăn cũng như trong q trình thực hiện
khóa luận này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm
2020


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................. 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................................ 3
1.1. Tổng quan về ung thư phổi.......................................................................................... 3

1.1.1. Dịch tễ học.......................................................................................................... 3
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng......................................................................................... 3
1.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng................................................................................... 4
1.1.4. Chẩn đoán........................................................................................................... 6
1.1.5. Điều trị................................................................................................................ 9
1.2. Tổng quan về Vinorelbine......................................................................................... 11
1.2.1. Chỉ định............................................................................................................ 11
1.2.2. Liều lượng và cách dùng.................................................................................. 12
1.2.3. Độc tính............................................................................................................ 13
1.3. Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về vinorelbine................................................ 13
CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................... 16
2.1. Đối tượng nghiên cứu................................................................................................ 16
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.......................................................................................... 16
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ............................................................................................ 16
2.2. Phương pháp nghiên cứu........................................................................................... 16
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................................... 16
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu........................................................................................... 17


2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu......................................................................... 17
2.2.4. Nội dung nghiên cứu........................................................................................ 17
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu............................................................................................. 18
2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine..................18
2.3.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá độc tính của vinorelbine..........................20
2.4. Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu.................................... 20
2.4.1. Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của vinorelbine.................................... 20
2.4.2. Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của vinorelbine.......................................... 20
2.4.3. Tiêu chí đánh giá độc tính của vinorelbine....................................................... 22
2.5. Phương pháp xử trí số liệu........................................................................................ 23
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...................................................................... 24

3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu..................................................................... 24
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới................................................................................... 24
3.1.2. Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học......................................................... 25
3.1.3. Triệu chứng lâm sàng....................................................................................... 26
3.1.4. Tình trạng di căn............................................................................................... 26
3.1.5. Các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu...................................... 28
3.1.6. Bệnh lý kèm theo.............................................................................................. 28
3.2. Tình hình điều trị UTP bằng vinorelbine................................................................... 29
3.2.1. Đặc điểm thuốc sử dụng................................................................................... 29
3.2.2. Đặc điểm sử dụng thuốc................................................................................... 29
3.2.3. Đánh giá đáp ứng điều trị................................................................................. 31
3.3. Độc tính..................................................................................................................... 35
3.3.1. Tỷ lệ xuất hiện độc tính trong cả quá trình điều trị........................................... 35


3.3.2. Tỷ lệ xuất hiện độc tính theo liều điều trị......................................................... 36
3.4. Tương quan giữa liều dùng với đáp ứng điều trị và độc tính..................................... 37
CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN............................................................................................. 39
4.1. Bàn luận về tình hình sử dụng vinorelbine................................................................ 39
4.1.1. Bàn luận về đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị về tuổi và
giới……………............................................................................................................... 39
4.1.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc vinorelbine trên nhóm bệnh nhân nghiên
cứu……………………………………………………………………….…………… 42
4.2. Bàn luận đánh giá đáp ứng và các độc tính của vinorelbine...................................... 44
4.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị sau khi sử dụng thuốc vinorelbine Theo tiêu chuẩn RECIST:
…………………………………………………………………………………44
4.2.2. Độc tính của vinorelbine trong q trình điều trị UTP...................................... 46
4.3. Một số hạn chế của nghiên cứu................................................................................. 48
KẾT LUẬN..................................................................................................................... 49
KIẾN NGHỊ..................................................................................................................... 50

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Kí hiệu
ACTH

Diễn giải
one
ỏ thượng thận)

ADH

Antiduiretic Hormone

AJCC

American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thư Hoa Kì)

ALT

Aspartate Amino Transferase

AST

Alanin Amino Transferase

AHFS DI

American Hospital Formulary Service Drug Information

(Dược thư quốc gia Mỹ)

CEA

Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thư biểu mô
phôi)

Cysfra

Cytokeratin 19 Fragments (Phân đoạn cytokeratin 19)

CTCAE

Common Terminology Criteria for Adverse Events (Phân độ các
biến cố bất lợi)

IARC

International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu
ung thư thế giới)

FDA

Food and Drug administration (Cục quản lý Dược phẩm và Thực
phẩm Hoa Kì)

MedDRA

Medical Dictionary for Regulatory Activities (Từ điển thuật ngữ Y
khoa sử dụng trong đăng kí thuốc)

NCI

National Cancer Institute (Viện ung thư Quốc gia)

NSCLC

Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thư phổi không tế bào nhỏ)


NST

Nhiễm sắc thể

PET/CT

Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ
thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính)

ĐỘC TÍNH Tác dụng khơng mong muốn
TNM

Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM)

UICC

Union for International Cancer Control
(Ủy ban phòng chống ung thư thế giới)

UT

Ung Thư

UTBM

Ung thư biểu mô

UTP

Ung thư phổi

UTPKTBN

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTPTBN

Ung thư phổi tế bào nhỏ

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1. 1: Phân loại UTPKTBN theo AJCC 2018..................................................... 8
Bảng 1. 2: Liều dùng vinorelbine từ tuần thứ tư dựa trên số lượng bạch cầu...........12
Bảng 3. 1: Đặc điểm về tuổi và giới......................................................................... 24
Bảng 3. 2: Bảng phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học...................................... 25

Bảng 3. 3: Tình trạng di căn..................................................................................... 27
Bảng 3. 4: Bảng các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu...................28
Bảng 3. 5: Các bệnh lý kèm theo............................................................................. 28
Bảng 3. 6: Liều dùng trong cả quá trình điều trị...................................................... 30
Bảng 3. 7: Đáp ứng điều trị lâm sàng....................................................................... 32
Bảng 3. 8: Tỷ lệ xuất hiện độc tính trong suốt thời gian nghiên cứu........................35
Bảng 3. 9: Bảng tỷ lệ xuất hiện độc tính theo liều................................................... 36

DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ

Hình 2. 1: Sơ đồ nghiên cứu.................................................................................... 17
Hình 3. 1: Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị.................................................. 26
Hình 3. 2: Liều dùng theo chu kì.............................................................................. 31
Hình 3. 4: Đáp ứng điều trị theo giai đoạn bệnh...................................................... 33
Hình 3. 5: Đánh giá đáp ứng điều trị phân theo liều................................................. 34
Hình 3. 6: Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u trong cả quá trình điều trị......................34
Hình 3. 7: Tương quan giữa liều với đáp ứng điều trị và độc tính............................ 38


ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến nhất, là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư ở Việt Nam cũng như
trên thế giới. Ung thư phổi đang trở thành mối lo ngại đe dọa sức khỏe, sự phát triển
của toàn cầu. Theo thống kê của tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) năm
2018 ung thư phổi xếp hàng thứ nhất về cả tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong, cụ thể là thế
giới có khoảng 2,09 triệu người mới mắc (11,6%) và khoảng 1,76 triệu người tử
vong (18,4%) vì căn bệnh này. Tại Việt Nam, số liệu theo thứ tự tương ứng là
165.1 ca mới mắc và 115.000 ca tử vong, 62,55% bệnh nhân khi vào viện thuộc giai đoạn
muộn khơng cịn khả năng phẫu thuật [15, 25].

Hiện nay, chẩn đoán và điều trị UTPKTBN đã có nhiều tiến bộ với sự đa
dạng về các kỹ thuật chẩn đoán cũng như các phương pháp điều trị. Về chẩn đốn,
có thể chẩn đốn nhanh hơn và sớm hơn thơng qua các kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh,
y học hạt nhân, nội soi, siêu âm, chụp cắt lớp, sinh thiết… Tuy nhiên do thói quen
khơng thường xuyên khám sức khỏe định kỳ nên đa số người Việt Nam khi phát
hiện mắc UTP thường ở giai đoạn muộn khó điều trị. Về điều trị UTP là điều trị đa
mơ thức bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích tùy thuộc vào giai đoạn
bệnh. Phẫu thuật được lựa chọn đầu tiên đối với ung thư phổi giai đoạn còn phẫu
thuật được, nhưng bệnh nhân khi phát hiện mắc ung thư phổi thì thường ở giai đoạn
muộn khó có thể phẫu thuật [8,22,33]. Xạ trị là phương pháp sử dụng các tia bức xạ
ion hóa có năng lượng cao như các sóng điện từ (Tia X, tia Gamma...), hoặc các hạt
cơ bản (electron, notron, proton…) để điều trị ung thư. Nhược điểm của phương
pháp này là xâm hại cả các tế bào lành xung quanh vị trí xạ trị [6,28]. Điều trị bằng
hóa chất là phương pháp sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào
ác tính trong cơ thể người bệnh, phương pháp này có vai trị quan trọng trong điều
trị UTP đặc biệt là UTPKTBN giai đoạn muộn không phẫu thuật được.
Vinorelbine là một trong những thuốc đầu tiên thuộc nhóm hóa trị được
cục quản lý dược phẩm (FDA) Hoa Kì chấp thuận cho sử dụng điều trị UTP ở người
từ năm 1994 [38] và hiện nay đã được áp dụng điều trị ở nhiều nước trên thế giới
trong đó có Việt Nam. Bên cạnh hiệu quả đã được chứng minh, vinorelbine có thể
gây một số độc tính như buồn nôn, mệt mỏi, thiếu máu, giảm bạch cầu…[38]. Hiện
tại, ở Việt Nam, số lượng đề tài nghiên cứu về hiệu quả sử dụng cũng như độc tính
của vinorelbine trong điều trị UTP vẫn đang cịn rất ít.
8


Trung tâm Y Học Hạt Nhân và Ung Bướu - Bệnh viện Bạch Mai là một
trong những trung tâm hàng đầu cả nước về chẩn đoán và điều trị ung thư, trong đó
có UTP, số lượng bệnh nhân có chẩn đoán UTPKTBN được chỉ định điều trị bằng
vinorelbine chiếm tỷ lệ cao.

Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu này tại Trung tâm y học hạt nhân và
ung bướu Bệnh viện Bạch Mai với hai mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học của bệnh nhân UTPKTBN điều
trị tại Trung tâm Y Học Hạt Nhân và Ung Bướu - Bệnh viện Bạch Mai.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị và một số độc tính hay gặp của vinorelbine trong điều
trị UTPKTBN tại Trung tâm Y Học Hạt Nhân và Ung Bướu - Bệnh viện Bạch
Mai.


CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về ung thư phổi
Ung thư phế quản hay ung thư phổi (UTP) là bệnh ác tính phát triển từ biểu
mơ phế quản, tiểu phế quản, phế nang hoặc từ các tuyến của phế quản [8].
1.1.1. Dịch tễ học
Theo ghi nhận của Globocan IARC (2018) ung thư phổi là bệnh ung thư phổ
biến nhất trên thế giới và có tỉ lệ tử vong cao nhất. Trong năm 2018 ước tính có khoảng
2,09 triệu trường hợp mới (11,6%) và khoảng 1,76 triệu người tử vong do ung thư phổi
gây ra (18,4%). UTP là ung thư phổ biến nhất ở nam giới trên toàn cầu (14,5% trong
tổng số). Ở phụ nữ, tỷ lệ này chiếm 8,4% tổng số các bệnh ung thư ở nữ giới [14, 15].
Tại Việt Nam, hằng năm số người mắc UTP là trên 21 nghìn ca. Đến năm 2018,
có trên 23 nghìn ca mắc mới, trên 16 nghìn ca tử vong do UTP, chiếm 18,4% tổng số
ca tử vong do ung thư (đứng thứ 2 sau ung thư gan). Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi ở
nam là 26,3/100,000 dân, ở nữ là 9,6/100,000 dân [15].
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng
• Giai đoạn sớm
➢ Bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn hoặc khơng có triệu chứng.
➢ Dấu hiệu gợi ý: thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc lào, ho khan
kéo dài, có thể có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh khơng có kết quả [6].
• Giai đoạn tiến triển: Triệu chứng đa dạng tùy theo vị trí u, mức độ lan rộng của tổn
thương. Các triệu chứng bao gồm:

➢ Đau ngực, đau dai dẳng, cố định một vị trí.
➢ Khó thở khi khối u to, chèn ép, bít tắc đường hơ hấp.
➢ Hội chứng trung thất:
- Chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù áo khoác, tĩnh mạch cổ nổi to, tuần hoàn bàng hệ.
- Chèn ép thực quản: khó nuốt, nuốt đau.
- Chèn ép thần kinh quặt ngược trái: khàn tiếng, giọng đôi.

10


- Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: khe mắt hẹp, đồng tử co nhỏ, gò má đỏ bên
tổn thương.
- Chèn ép thần kinh phế vị: hồi hộp, tim đập nhanh.
- Chèn ép thần kinh hoành: nấc, đau vùng hoành, khó thở.
- Chèn ép đám rối cánh tay: đau vai lan mặt trong cánh tay, rối loạn cảm giác.
- Chèn ép ống ngực chủ: tràn dưỡng chấp màng phổi.
➢ Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp tim.
➢ Tràn dịch màng phổi.
➢ Toàn thân: mệt mỏi, gầy sút, sốt.
➢ Các dấu hiệu do di căn: hạch thượng đòn, nốt di căn da thành ngực. Di căn não: hội
chứng tăng áp lực nội sọ, liệt thần kinh khu trú. Di căn xương: đau, gãy xương
bệnh lý. Di căn phổi đối bên, di căn gan: thường khơng có triệu chứng lâm sàng.
➢ Các hội chứng cận ung thư: ít gặp hơn so với ung thư phổi tế bào nhỏ. Bao gồm: ngón
tay dùi trống, đái tháo nhạt do khối u bài tiết chất giống ADH, hội chứng Cushing do
khối u bài tiết chất giống ACTH, tăng calci máu do khối u bài tiết chất giống PTH, vú
to, giọng cao, teo tinh hoàn do khối u bài tiết chất giống gonadotropin, hội chứng
giả nhược cơ, hội chứng da liễu: viêm da cơ.
1.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng
• Chụp X quang lồng ngực thẳng và nghiêng: phát hiện đám mờ, hình ảnh tràn dịch
màng phổi. Giúp xác định vị trí, hình thái, kích thước tổn thương. Ngồi ra, cịn để

đánh giá khả năng phẫu thuật [6].
• Chụp cắt lớp vi tính: cho phép đánh giá hình ảnh khối u và hạch trung thất, xác định
chính xác vị trí, kích thước và mức độ lan rộng tổn thương ở cả hai phổi [6].
• Nội soi phế quản: giúp quan sát trực tiếp tổn thương, xác định vị trí, hình thái tổn
thương: thường gặp thể sùi và chít hẹp phế quản. Qua nội soi tiến hành sinh thiết
trực tiếp tổn thương hoặc xuyên thành phế quản để chẩn đốn mơ bệnh học [6].
• Siêu âm ổ bụng: phát hiện các tổn thương di căn [6].


• Xạ hình: [6]
➢ Xạ hình xương bằng máy SPECT: phát hiện tổn thương di căn xương từ rất sớm so
với chụp X quang thơng thường, chẩn đốn giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp
ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn. Từ đó, giúp thầy thuốc lựa chọn phương
pháp điều trị thích hợp. Tổn thương thường ở xương cột sống, xương chậu, xương
sườn...
➢ Xạ hình khối u bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-MIBI để chẩn đốn u
ngun phát, tổn thương di căn.
➢ Xạ hình thận chức năng bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-DTPA để đánh
giá chức năng thận trước điều trị và sau điều trị.
• Chụp cắt lớp vi tính sọ não: Phát hiện di căn não [6].
• Chụp cộng hưởng từ sọ não: Phát hiện chính xác số lượng, kích thước tổn
thương di căn não. Chụp cộng hưởng từ mô phỏng cho phép lập kế hoạch điều trị xạ
phẫu bằng dao gamma [6].
• Chụp PET/CT ((Positron Emission Tomography / Computed Tomography)
• Tế bào học: Tìm tế bào ung thư trong đờm, dịch màng phổi, dịch rửa phế quản, tế
bào hạch thượng địn nếu có [6].
• Sinh thiết tổn thương, chẩn đốn mơ bệnh học: sinh thiết qua nôi soi hoặc sinh thiết
xuyên thành ngực dưới hướng dẫn chụp cắt lớp vi tính, lấy bệnh phẩm làm chẩn đốn
mơ bệnh học, có giá trị xác định bệnh. Một số trường hợp không thể sinh thiết khối
u phổi, có thể sinh thiết hạch thượng địn (nếu có) hoặc các tổn thương di căn khác

và nhuộm hóa mô miễn dịch để xác định nguồn gốc từ phổi. Các loại mô bệnh học
ung thư phổi không tế bào nhỏ gồm: ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô vảy, ung
thư biểu mô tế bào lớn, ung thư biểu mô tuyến vảy, các loại khác như, ung thư biểu mô
tế bào khổng lồ, ung thư biểu mô tế bào sáng [6].
• Sinh học phân tử: [6]
➢ Phân tích một số đột biến gen:
➢ Xét nghiệm PD-L1 (Programmed death-ligand 1): giá trị giúp lựa chọn các thuốc
điều trị thích hợp


• Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u (tumor marker): SCC, Cyfra 21-1, CEA, proGRP
nhằm theo dõi đáp ứng điều trị, phát hiện bệnh tái phát, di căn xa [6].
➢ Chỉ số CEA (CEA là một dấu ấn ung thư glycoprotein, được sản xuất từ các tế bào
màng nhày của nhiều mơ khác nhau, có thể tăng trong các ung thư thể tuyến, được chỉ
định chủ yếu để theo dõi hiệu quả điều trị, tiên lượng và tái phát của ung thư đại
trực tràng, ung thư phổi. CEA huyết tương thường tăng trong ung thư khi tiến triển,
giảm về mức bình thường sau phẫu thuật và điều trị, tăng trở lại nếu tái phát hoặc di
căn) [26].
➢ Chỉ số Cysfra 21-1(Cysfra 21-1 là một dấu ấn có thể được sử dụng để chẩn đoán,
đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tiên lượng ung thư phổi, đặc biệt là
UTPKTBN, thường giảm sau điều trị phẫu thuật hoặc hóa trị liệu UTPKTBN, có thể
tăng trở lại khi ung thư tái phát)[29].
1.1.4. Chẩn đốn
• Chẩn đốn xác định [6]
➢ Dựa vào lâm sàng: Triệu chứng lâm sàng (ho khan, ho máu, đau ngực, khó thở), hội
chứng cận ung thư (đầu ngón tay, ngón chân hình dùi trống, hội chứng nội tiết…).
➢ Cận lâm sàng: X-quang phổi, chụp cắt lớp vi tính ngực...
➢ Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đốn xác định.
• Chẩn đốn phân biệt: với viêm phổi, áp xe phổi, tràn dịch màng phổi [6].
• Chẩn đốn giai đoạn:

Theo phân loại TNM lần thứ 8 của AJCC (American Joint Committee on
Cancer) năm 2017, được đề nghị sử dụng từ tháng 1/2018.
• T: U ngun phát
➢ Tx: Khơng xác định được khối u, có tế bào ác tính trong đờm hoặc dịch rửa phế quản
nhưng khơng nhìn thấy được trên chẩn đốn hình ảnh hay nội soi phế quản.
➢ T0: Khơng có bằng chứng về u ngun phát
➢ Tis: Ung thư biểu mô tại chô


➢ T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi
hoặc lá tạng màng phổi, khơng có bằng chứng về xâm lấn vượt quá đoạn gần của phế
quản thuỳ.; gồm T1a kích thước u ≤ 1cm, T1b kích thước 1cm < u ≤ 2cm và T1c kích
thước u >2 cm nhưng ≤ 3cm.
➢ T2: 3cm< kích thước lớn nhất ≤ 5cm hoặc bất kỳ nhưng: xâm lấn phế quản gốc, cách
ngã ba khí phế quản (carina) ≥ 2cm; xâm lấn lá tạng màng phổi; gây xẹp phổi
hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng chưa lan toàn bộ phổi. Gồm:
-

T2a: 3< kích thước lớn nhất ≤ 4cm;

- T2b: 4< kích thước lớn nhất ≤ 5cm
➢ T3: 5cm < Kích thước lớn nhất ≤ 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần: thành
ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên), cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi
trung thất, màng ngoài tim, xâm lấn phế quản gốc, cách carina gần hơn 2cm nhưng chưa
tới carina, hoặc gây ra xẹp phổi hoặc có các nốt riêng biệt trên cùng một thuỳ phổi.
➢ T4: Khối u ≥ 7cm hoặc u bất kì kích thước nhưng xâm lấn 1 trong các thành phần
sau: cơ hồnh trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược thanh
quản, thực quản, thân đốt sống, carina, các nốt khối u khác ở thuỳ phổi khác cùng
bên.
• N: Hạch vùng

➢
Nx: khơng xác định được hạch vùng
➢ N0: Khơng có di căn hạch vùng
➢ N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phối cùng bên,
bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp.
➢ N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina
➢ N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang cùng
hoặc đối bên, hạch thượng địn.
• M: Di căn xa
➢ Mx: Không xác định được di căn xa
➢ M0: Không có di căn xa


➢ M1: Di căn xa. Gồm:
- M1a: Có kèm theo các nốt khối u ở phổi đối bên, u ở màng phổi hoặc màng tim hoặc
tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính
- M1b: Di căn ngồi ngực ở một cơ quan đơn thuần.
- M1c: di căn nhiều nơi ngoài ngực với chỉ một nốt ở một cơ quan hoặc trong nhiều
cơ quan.
Bảng 1. 1: Phân loại UTPKTBN theo AJCC 2018
Giai đoạn

Tiêu chuẩn

Giai đoạn 0

Tis

N0

M0

Giai đoạn IA

T1a-c

N0

M0

Giai đoạn IB

T2a

N0

M0

Giai đoạn IIA

T2b

N0

M0

Giai đoạn IIB

T1-2

N1

M0

T3

N0

M0

T1-2

N2

M0

T3

N1-2

M0

T4

N0-1

M0

T1-2

N3

M0

T3-4

N2

M0

Giai đoạn IIIC

T3-4

N3

M0

Giai đoạn IVA

T bất kì

N bất kì

M1a, M1b

Giai đoạn IVB

T bất kì

N bất kì

M1c

Giai đoạn IIIA

Giai đoạn IIIB


• Chẩn đốn mơ bệnh học:
➢ Ung thư biểu mơ tuyến
➢ Ung thư biểu mô vảy
➢ Ung thư biểu mô tế bào lớn
➢ Ung thư biểu mô tuyến vảy
➢ Ung thư biểu mô tế bào khổng lồ
➢ Ung thư biểu mô tế bào sáng
1.1.5. Điều trị
Tùy theo giai đoạn bệnh, thể mô bệnh học mà phương pháp điều trị sẽ khác
nhau. Điều trị có thể đơn thuần hoặc kết hợp nhiều phương pháp.
1.1.5.1. Phẫu thuật
Là phương pháp điều trị tốt nhất, được lựa chọn đầu tiên đối với ung thư giai
đoạn còn phẫu thuật được. Thường được chỉ định cho các bệnh nhân ở giai đoạn I, II,
IIIA khi mà thể trạng bệnh nhân cịn tốt, ít đau, chưa có giảm cân và ho máu, tổn
thương khu trú. Các phương pháp phẫu thuật gồm: cắt thùy phổi kèm theo vét hạch rốn
thùy, cắt lá phổi kèm theo vét hạch rốn phổi và trung thất, có thể cắt một phần màng
tim, thành ngực. Phẫu thuật cắt phân thùy trong trường hợp khối u nhỏ, nằm ngoại vi
mà chức năng hô hấp còn hạn chế [8, 22, 33].
1.1.5.2. Xạ trị
Xạ trị là phương pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lượng cao. Đó là các
sóng điện tử (tia X, tia Y…) hoặc các hạt nguyên tử (electron, notron…) để tiêu diệt tế

bào ung thư [6, 13, 28].
1.1.5.3. Hóa trị
Điều trị hóa chất là phương pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân
lên của tế bào ung thư thông qua phản ứng hủy tế bào và độc với tế bào. Phương pháp
này được sử dụng trước hết cho những bệnh nhân mà khối u đã lan rộng hoặc tái
phát: giai đoạn IV, IIIB, IIIA. [2, 12, 13, 33].
• Ngun tắc sử dụng hóa chất:


➢
Chọn thuốc phù hợp với tế bào ung thư nhạy cảm và dùng thuốc với liều
phù hợp, ít độc tính.
➢ Phối hợp các hóa chất để tránh kháng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm
độc tính, nên phối hợp các hóa chất có vị trí và cơ chế tác dụng khác nhau.
➢ Khơng phối hợp nhiều thuốc có cùng độc tính trên cùng một cơ quan.
• Các nhóm điều trị hóa chất:
➢ Điều trị triệu chứng: Nhằm giảm nhẹ các triệu chứng liên quan đến khối u, cải
thiện chất lượng sống và thời gian sống của bệnh nhân UTP giai đoạn muộn.
➢ Điều trị tân bổ trợ: Nhằm mục đích làm giảm bớt khối u, giảm thực hiện các biện
pháp điều trị tại chô dễ dàng hơn hoặc bảo tồn được các cơ quan, bộ phận có khối
u.
➢ Điều trị bổ trợ: Nhằm mục đích tiêu diệt các ổ vi di căn, làm giảm nguy cơ tái
phát, tăng thời gian sống cho bệnh nhân.
➢ Điều trị tại chô tại vùng: Nhằm tăng nồng độ thuốc tại khối u trong khi làm
giảm thiểu được tác dụng độc với toàn thân của thuốc.
• Có nhiều loại hóa chất dược sử dụng trong điều trị UTP, gồm các nhóm sau:
➢ Cisplatin và các muối platin: carboplatin.
➢ Alkaloid của cây dừa cạn: vinblastin, vindesin, vinorelbine
➢ Kháng sinh chống ung thư: mitocycin C.
➢ Epipodophyrotoxin: etoposid, teneposid.

➢ Thuốc chống chuyển hóa: gemcitabine.
➢ Taxan: paclitaxel, docetaxel.
➢ Camptothecin: irinotecan, topotecan.
➢ Các thuốc khác: lomustin
• Một số phác đồ hóa chất trong điều trị UTP [5].
➢ Phác đồ Vinorelbine đơn chất (tiêm hoặc uống)
➢ Phác đồ EP: Cisplatin + Etoposid
➢ Phác đồ PC: Paclitaxel + Cisplatin
➢ Phác đồ gemcitabine + cisplatin


➢ Phác đồ CV: Vinorelbine + Cisplatin
➢ Phác đồ có Docetaxel (Taxoter)
1.1.5.4. Điều trị đích:
Là một phương pháp trị ung thư bằng cách sử dụng thuốc. Nó khác với liệu pháp
hóa trị truyền thống. Thuốc ở đây là một liệu pháp có mục tiêu cụ thể giúp ngăn chặn
sự phát triển và lan rộng của khối u. Chúng hoạt động bằng cách tấn công vào các gen
hay protein chuyên biệt. Những gene và protein này được tìm thấy ở tế bào ung thư
hoặc những tế bào có liên quan đến sự phát triển của khối u. Được chỉ định cho ung
thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn tiến triển tại chơ hoặc di căn có đột biến EGFR
hoạt hóa (epidermal growth factor receptor) dương tính
1.1.5.5. Điều trị miễn dịch:
Liệu pháp miễn dịch là phương pháp điều trị mới được ứng dụng với cơ chế sử
dụng thuốc nhắm vào con đường miễn dịch để tăng cường khả năng nhận biết và tiêu
diệt tế bào khối u của cơ thể
1.2. Tổng quan về Vinorelbine

Hiện tại, vinorelbine có hai đường dùng chính là truyền tĩnh mạch và uống.
Vinorelbine truyền tĩnh mạch có sinh khả dụng cao, tuy nhiên dạng đường dùng này
không thuận tiện cho bệnh nhân khi sử dụng (bệnh nhân phải đến viện để truyền

thuốc), nguy cơ bị sốc thuốc, gây kích ứng tại vị trí tiêm và thốt mạch (sự cố dịch
truyền hay thuốc rị rỉ thốt khỏi tĩnh mạch ra các mơ dưới da hay trong da, có khả
năng gây đau, hoại tử và/hoặc tróc vẩy mơ). Trong khi vinorelbine dạng uống với liều
60 và 80 mg/m2 da có sinh khả dụng tương đương với vinorelbine đường tĩnh mạch
liều 25 và 30 mg/m2 da [32], thuận tiện trong sử dụng (bệnh nhân có thể tự uống tại
nhà), ít có nguy cơ sốc thuốc, tránh được độc tính gây kích ứng tại vị trí tiêm hay
thuốc rị rỉ thốt khỏi tĩnh mạch của dạng truyền tĩnh mạch.
Cả 2 dạng đều được dùng phổ biến trong điều trị UTP, tuy nhiên các nghiên
cứu về vinorelbine chủ yếu trên dạng truyền tĩnh mạch (đơn trị hoặc phối hợp), số
lượng nghiên cứu về vinorelbine dạng uống cịn rất hạn chế. Vì vậy trong đề tài này
chúng tôi chỉ nghiên cứu vinorelbine dạng uống được chỉ định cho bệnh nhân UTP.
1.2.1. Chỉ định
Vinorelbine được chỉ định trong các trường hợp sau [4]:


• UTPKTBN.
• Ung thư vú.
1.2.2. Liều lượng và cách dùng
• Bệnh nhân được chỉ định liều như sau [32]:
Điều trị bắt đầu:
Liều dùng cho ba tuần đầu: 60 mg/m2 diện tích da, dùng một lần/tuần.
Điều trị tiếp tục:
-

Từ tuần thứ tư trở đi liều vinorelbine tăng lên 80 mg/m2 một lần/tuần, trừ khi số lượng
bạch cầu hạt < 500/mm3 hoặc từ 500 - 1000/mm3 hơn một lần trong ba tuần dùng đầu
tiên ở liều 60 mg/m2 da.
Bảng 1. 2: Liều dùng vinorelbine từ tuần thứ tư dựa trên số lượng bạch cầu
Số lượng bạch cầu hạt
Bạch cầu hạt > Bạch cầu hạt từ Bạch cầu hạt từ Bạch cầu

trong 3 tuần đầu dùng liều
1000
500-1000
500-1000 hạt
60 mg/m2/tuần

Liều dùng khuyến cáo từ
tuần thứ 4 trở đi

80

(1 đợt)

(2 đợt)

80

60

< 500

60

•
Điều chỉnh liều
➢ Đối với bệnh nhân có độc tính trên huyết học:
-

Đối với liều 80 mg/m2, nếu số lượng bạch cầu hạt < 500/mm3 hoặc từ 500 - 1000/mm3
hơn 1 lần thì có thể hoãn dùng thuốc cho đến khi số lượng bạch cầu hạt trở về bình

thường và giảm liều từ 80 còn 60 mg/m2/tuần trong ba tuần tiếp theo [32].
➢ Đối với bệnh nhân suy gan:

-

Vinorelbine có thể được dùng với liều tiêu chuẩn 60 mg/m2/tuần ở những bệnh nhân suy
chức năng gan nhẹ (bilirubin < 1,5 lần giới hạn trên bình thường, AST và/hoặc ALT
từ 1,5 - 2,5 giới hạn trên bình thường). Đối với những bệnh nhân suy


chức năng gan vừa (bilirubin 1,5 – 3 lần giới hạn trên bình thường, bất kể mức độ AST
và ALT), vinorelbine nên dùng liều 50 mg/m2/tuần. Chống chỉ định dùng vinorelbine ở
những bệnh nhân suy chức năng gan nặng [4].
➢ Những bệnh nhận suy gan đồng thời có độc tính trên huyết học, liều
vinorelbine nên được điều chỉnh thấp hơn hướng dẫn trên [4].
➢ Đối với bệnh nhân suy thận: Dựa vào sự bài tiết ít qua thận, chưa có bằng chứng
dược động học cho việc giảm liều navelbine ở những bệnh nhân suy thận nặng [4].
• Cách dùng [32]:
➢ Vinorelbine dạng viên phải dùng qua đường uống.
➢ Viên vinorelbine nên được nuốt cùng với nước, không được nhai hay ngậm, được
khuyến cáo dùng chung với thức ăn.
1.3. Độc tính

Tần số các độc tính đã được báo cáo từ các nghiên cứu lâm sàng ở 316 bệnh
nhân (132 bệnh nhân UTPKTBN và 184 bệnh nhân ung thư vú) đã được điều trị phác
đồ khuyến cáo của vinorelbine (ba tuần đầu tiên với liều điều trị 60 mg/m²/tuần, tiếp
theo là liều 80 mg/m²/tuần) như sau [32].
➢ Thường gặp nhất là độc tính ức chế tủy xương (giảm bạch cầu, thiếu máu và
giảm tiểu cầu), độc tính đường tiêu hóa (buồn nơn, nơn, tiêu chảy, viêm miệng và táo
bón). Mệt mỏi và sốt cũng được báo cáo rất thường gặp.

➢ Viên nang mềm vinorelbine kết hợp với các hóa chất khác thường có độc tính
như: rối loạn về máu và hệ bạch huyết, rối loạn tiêu hóa, nhiễm trùng, rối loạn
tồn thân và tại đường dùng thuốc.
Độc tính của Vinorelbine được trình bày chi tiết trong phụ lục 3.
1.4. Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về Vinorelbine

Ngoài nước:
Theo Glidelli và cộng sự khi nghiên cứu trên 56 bệnh nhân cao tuổi được chẩn
đoán UTPKTBN và điều trị bằng vinorelbine uống đưa ra khuyến cáo nên sử dụng


vinorelbine dạng uống cho nhóm bệnh nhân này. Kết quả đáp ứng lâm sàng: khơng có
bệnh nhân nào đáp ứng hoàn toàn, 11% đáp ứng một phần, 45% ổn định, 55% bệnh
nhân kiểm sốt được bệnh. Về độc tính trên huyết học, 38% bệnh nhân thiếu máu, 63%
bệnh nhân giảm bạch cầu, 5% bệnh nhân giảm tiểu cầu. Độc tính khác ngồi huyết học
như: mệt mỏi (30%), buồn nơn (54%), nôn (25%), tiêu chảy (38%), nhiễm trùng (2%),
huyết khối (2%), các triệu chứng thần kinh (5%), táo bón (25%) [16].
Trong một nghiên cứu khác của Glidelli và cộng sự trên 698 bệnh nhân được
chẩn đốn UTPKTBN, trong đó 233 bệnh nhân được điều trị bằng vinorelbine, 233 với
gemcitabine, 232 với vinorelbine + gemcitabine cho kết quả: so với môi loại thuốc duy
nhất, điều trị kết hợp không cải thiện sự sống còn, tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân điều trị
kết hợp vinorelbine + gemcitabine /vinorelbine là 1,17 và với gemcitabine là 1,02. Mặc
dù chất lượng cuộc sống cũng tương tự giữa ba nhánh điều trị, các điều trị kết hợp có
nhiều độc tính so với hai loại thuốc cho đơn lẻ. Sự kết hợp của vinorelbine cộng với
gemcitabine là không hiệu quả hơn chỉ dùng vinorelbine hay gemcitabine trong điều trị
bệnh nhân UTP cao tuổi [17].
Theo Helbekkmo và cộng sự trong nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị và độc
tính của phác đồ phối hợp giữa vinorelbine/carboplatin (VC) và gemcitabine/carboplatin
(GC) trong điều trung UTPKTBN. Thử nghiệm ngẫu nhiên trên 444 bệnh nhân từ 13
bệnh viện trong đó có 222 bệnh nhân nhận phác đồ điều trị VC (với liều lượng

vinorelbine 25mg/m2 vào ngày thứ 1 và ngày thứ 8) và 222 bệnh nhân nhận phác đồ
GC (gemcitabine 1000mg/m2 và ngày thứ 1 và thứ 8), cả 2 phác đồ nhận carboplatin
vào ngày thứ 1 và ngày thứ 8 trong ba tuần. Kết quả: giữa 2 phác đồ VC và GC trong
điều trị UTPKTBN có hiệu quả tương đương nhau trong cải thiện tình trạng bệnh cũng
như kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân nhưng độc tính của GC có tần suất nhiều
hơn VC. Để giảm thiểu gánh nặng độc tính liên quan đến thuốc điều trị cho bệnh
nhân, sự kết hợp VC là sự lựa chọn thích hợp cho điều trị UTPKTBN [20].
Trong nước:
Theo Phạm Văn Trường khi nghiên cứu trên 41 bệnh nhân được chẩn đoán
UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV và điều trị bằng phác đồ vinorelbine – cisplatin cho thấy


đáp ứng cơ năng (75,6%), đáp ứng thực thể (29,3%), đáp ứng ở giai đoạn IIIB cao hơn
giai đoạn IV (50% so với 16%), đáp ứng ở bệnh nhân điều trị 6 chu kì cao hơn khơng
điều trị đủ 6 chu kì, đáp ứng ở nhóm khơng di căn cao hơn nhóm di căn, kéo dài thời
gian sống thêm (8,3 - 11,1 tháng) và tỉ lệ sống thêm (1 năm là 24,4%). Một số độc tính
của phác đồ trên hệ tạo huyết: giảm bạch cầu hạt gặp (46,2%), khơng có giảm tiểu cầu,
giảm huyết sắc tố (26,8%), giảm bạch cầu (34,1%). Ngồi hệ tạo huyết: buồn nơn và
nơn (52,1%), tiêu chảy (7,3%), (12,2%) tăng creatinin, (7,3%) tăng men gan ở mức độ
nhẹ [37].
Tại Việt Nam, cịn rất ít nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine
trong điều trị ung thư phổi, do đó chúng tơi tiến hành đề tài này.


CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, IV có chỉ
định dùng vinorelbine, được lựa chọn từ toàn bộ bệnh nhân điều trị tại Trung tâm Y
Học Hạt Nhân và Ung Bướu - Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng
1/2018 đến tháng 11/2019, thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

như sau:
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• Bệnh nhân được chẩn đốn xác định bằng mơ bệnh học là UTPKTBN, giai đoạn III
hoặc IV.
• Bệnh nhân được dùng vinorelbine trong thời gian nghiên cứu.
• Bệnh nhân có hồ sơ đầy đủ.
• Bệnh nhân điều trị ít nhất 3 chu kì.
• Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• Bệnh nhân <18 tuổi.
• Bệnh nhân khơng đồng ý tham gia vào nghiên cứu.
• Bệnh nhân khơng tham gia điều trị đầy đủ theo chỉ định.
• Bệnh nhân đang tham gia thử nghiệm lâm sàng khác.
Trong nghiên cứu của chúng tơi có bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và
tiêu chuẩn loại trừ, được thu nhận vào nghiên cứu.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu đối với bệnh nhân đã sử dụng vinorelbine trước thời
điểm nghiên cứu (tháng 11/2019).


2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Toàn bộ bệnh nhân sử dụng vinorelbine điều trị UTPKTBN trong khoảng thời
gian nghiên cứu từ tháng 1/2018 đến tháng hết tháng 11/2019.
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu
• Sơ đồ nghiên cứu được trình bày trong hình 2.1 dưới đây:
Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, IV có hoặc chưa điều trị trước đó

Sau 3,6,9,12 chu kì

Thu thập thơng tin về tình hình điều trị vinorelbine

Đánh giá đáp ứng

Đánh giá độc tính

Hình 2. 1: Sơ đồ nghiên cứu
2.2.4. Nội dung nghiên cứu
• Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:
- Thơng tin hành chính của bệnh nhân: tên, tuổi, giới tính.
- Chẩn đốn bệnh, giai đoạn, mơ bệnh học, tình trạng di căn.
- Tiền sử bệnh, thói quen hút thuốc và các yếu tố nguy cơ khác của bệnh nhân.


• Đặc điểm sử dụng thuốc:
- Các phương pháp đã điều trị: các phương pháp đã điều trị trước đó cho bệnh
nhân.
- Các phác đồ hóa chất và thuốc sử dụng điều trị UTPKTBN: tần suất sử dụng các
phác đồ hóa chất và thuốc điều trị UTPKTBN theo giai đoạn bệnh.
- Liều dùng: tần suất bệnh nhân được hiệu chỉnh liều và không hiệu chỉnh liều theo
khuyến cáo.
- Các thuốc phối hợp trong điều trị.
- Các độc tính gặp phải trong quá trình điều trị.
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine
2.3.1.1. Đặc điểm về nhóm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị
• Tuổi
• Giới
• Chiều cao, cân nặng, diện tích da
• Chẩn đốn bệnh

• Mơ bệnh học, tình trạng đột biến gen EGFR, tình trạng bộc lộ dấu ấn miễn dịch
PD-L1
• Giai đoạn ung thư phổi
• Đánh giá chức năng phổi
• Các yếu tố nguy cơ
• Triệu chứng lâm sàng
• Cơ quan di căn
• Bệnh lý kèm theo
• Các biện pháp điều trị trước đó.