Đánh giá các yếu tố nguy cơ và hiệu quả điều trị bệnh mảnh ghép chống chủ cấp trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loại tại bệnh viện truyền máu huyết học

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

TRẦN QUANG HƯNG

ĐÁNH GIÁ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
MẢNH GHÉP CHỐNG CHỦ CẤP TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO
GỐC ĐỒNG LOẠI TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

TRẦN QUANG HƯNG

ĐÁNH GIÁ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
MẢNH GHÉP CHỐNG CHỦ CẤP TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO
GỐC ĐỒNG LOẠI TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN MÁU – HUYẾT HỌC
Mã số: NT 62 72 25 01

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. BS. HUỲNH VĂN MẪN

Thành phố Hồ Chí Minh – 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai cơng
bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Tác giả luận án

TRẦN QUANG HƯNG

.

.

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN Y VĂN ......................................................................... 3
1.1. Định nghĩa bệnh ghép chống chủ (GVHD) cấp........................................... 3
1.2. Chẩn đoán .................................................................................................... 4
1.3. Biểu hiện lâm sàng ....................................................................................... 5
1.4. Cơ chế GVHD cấp ..................................................................................... 10
1.5. Tần suất GVHD cấp ................................................................................... 12
1.6. Các yếu tố nguy cơ ................................................................................... 13
1.7. Phân độ và phân grade GVHD cấp ............................................................ 19
1.8. Phòng ngừa GVHD cấp ............................................................................. 21
1.9. Điều trị ....................................................................................................... 25
1.10. Sơ lược về tình hình ghép tế bào gốc đồng loại tại BV TMHH .............. 31
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 33
2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................ 33
2.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................... 33
2.3. Phương pháp tiến hành .............................................................................. 34
.

.

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................. 39
3.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học của mẫu nghiên cứu và BN GVHD cấp ..... 39
3.2. Đặc điểm về yếu tố nguy cơ GVHD cấp ................................................... 48
3.3. Đặc điểm về điều trị GVHD cấp và kết quả ghép ..................................... 54
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................ 59
4.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học của mẫu nghiên cứu và BN GVHD cấp ..... 59
4.2. Đặc điểm về yếu tố nguy cơ GVHD cấp ................................................... 68
4.3. Đặc điểm về điều trị GVHD cấp và kết quả ghép ..................................... 77
KẾT LUẬN ............................................................................................................... 85
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................. 86
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 87
PHỤ LỤC

.


.

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Bảng phân độ GVHD cấp

20

Bảng 1.2. Bảng phân grade theo Glucksberg

20

Bảng 1.3. Bảng phân grade theo IBMTR

21

Bảng 1.4. Khuyến cáo sử dụng corticosteroid tại chỗ cho các bệnh nhân

26

theo hướng dẫn điều trị của BCSH năm 2012
Bảng 1.5. Phân nhóm nguy cơ Minnesota

28

Bảng 2.1. Định nghĩa biến số

36

Bảng 3.1. Các phương pháp ghép của bệnh nhân

42

Bảng 3.2. Thông tin về các yếu tố nguy cơ được xét trong nhóm các

48

bệnh nhân ghép ĐHT phù hợp HLA 10/10
Bảng 3.3. Kết quả phân tích đơn biến

50

Bảng 3.4. Kết quả phân tích đa biến

50

Bảng 3.5. Thơng tin về các yếu tố nguy cơ được xét trong nhóm các

51

bệnh nhân ghép nửa thuận hợp
Bảng 3.6. Hiệu quả điều trị GVHD cấp trong nhóm ghép đồng huyết thống

54

Bảng 4.1. So sánh tỉ lệ GVHD cấp grade II-IV trong các nghiên cứu thực

64

hiện tại các quốc gia khác nhau
Bảng 4.2. So sánh kết quả của chúng tôi với các nghiên cứu khác, xét

65

riêng những trường hợp được dự phòng GVHD với PT-Cy
Bảng 4.3. So sánh tỉ lệ GVHD cấp grade II-IV giữa các chủng tộc khác

67

nhau trong nhóm ghép TBG đồng loại không ĐHT
Bảng 4.4. So sánh hiệu quả điều trị hàng thứ nhất giữa các nghiên cứu

77

Bảng 4.5. So sánh đáp ứng điều trị hàng thứ nhất theo định nghĩa của

78

Murata và cs
Bảng 4.6. So sánh tỉ lệ sống còn toàn bộ của bệnh nhân điều trị hàng thứ

82

hai
Bảng 4.7. So sánh tỉ lệ tái hoạt CMV của bệnh nhân điều trị hàng thứ hai

.

83


.

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Phân loại GVHD cấp và mạn trước và sau định nghĩa của

4

NIH 2005
Hình 1.2. Cách tính diện tích da bị GVHD cấp

7

Hình 1.3. Tần suất xuất hiện GVHD cấp giữa các chủng tộc khác nhau

13

Hình 1.4. Cơ chế tác động của cyclophosphamide sau ghép

25

Hình 1.5. Tỉ lệ bệnh nhân đáp ứng với steroid theo nhóm nguy cơ

29

Hình 3.1. Thời điểm xuất hiện GVHD cấp trong nhóm ghép tế bào gốc

45

ĐHT phù hợp HLA 10/10
Hình 3.2. Thời điểm xuất hiện GVHD cấp trong nhóm ghép nửa thuận

46

hợp
Hình 3.3. Tỉ lệ GVHD cấp cộng dồn trong nhóm ghép tế bào gốc với

51

liều CD34+ > 6,9 x 106/kg và ≤ 6,9 x 106/kg
Hình 3.4. Tỉ lệ sống cịn tồn bộ của các bệnh nhân có GVHD cấp theo
các hàng điều trị khác nhau

.

56


.

DANH MỤC BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1. Điều trị GVHD cấp hàng thứ hai và thứ ba theo BCSH

31

Sơ đồ 2.1. Cách thức tiến hành nghiên cứu

34

Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân ghép tế bào gốc theo giới tính

39

Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân ghép tế bào gốc theo độ tuổi

40

Biểu đồ 3.3. Phân bố các bệnh lý trước ghép

41

Sơ đồ 3.1. Các phương pháp ghép của bệnh nhân trẻ em và người lớn

42

Sơ đồ 3.2. Tóm tắt số trường hợp GVHD cấp theo các phương pháp

43

ghép
Biểu đồ 3.4. Biểu đồ Venn thể hiện tương quan giữa các biểu hiện
GVHD cấp trong nhóm ghép tế bào gốc đồng loại ĐHT

.

46


.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

BV TMHH

Bệnh viện Truyền máu Huyết học

BN

Bệnh nhân

CLS

Cận lâm sàng

cs.

Cộng sự

ĐHT

Đồng huyết thống

LS

Lâm sàng

N

Ngày

TBG

Tế bào gốc

TPHCM

Thành phố Hồ Chí Minh

.

.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

ASBMT

American society of bone marrow transplantation (Hội ghép tế
bào gốc Hoa Kỳ)

BBMT

Biology of blood and marrow transplantation (Sinh học máu
và ghép tủy xương)

BCSH

British Society for Haematology (Hội huyết học Anh Quốc)

CI

Confidence interval (Khoảng tin cậy)

CR

Complete remission (Lui bệnh hoàn toàn)

ECOG PS

Eastern cooperative oncology group performance status (thể
trạng bệnh nhân theo Nhóm hợp tác ung thư học phía Đơng)

GVHD

Graft versus host disease (bệnh mảnh ghép chống chủ)

G-CSF

Granulocyte colony stimulating factor (yếu tố kích thích cụm
bạch cầu hạt)

HCT-CI

Hematopoietic cell transplantation specific comorbidity index
(chỉ số bệnh đồng mắc trước ghép tế bào gốc tạo máu)

HLA

Human leucocyte antigen (kháng nguyên bạch cầu người)

IBMTR

International bone marrow transplantation registry (danh sách
ghép tủy xương quốc tế)

IFN

Interferon

IL

Interleukin

MiHA

Minor histocompatibility antigen (kháng nguyên phù hợp mô
phụ)

.


.

mPSL

Methylprednisolone

NIH

National institute of health (viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ)

NMDP

National Marrow Donor Program (chương trình hiến tủy
xương quốc gia)

NR

Non responder (không đáp ứng)

PD

Progressive disease (bệnh tiến triển)

PR

Partial remission (lui bệnh một phần)

PT-Cy

Post-transplant cyclophosphamide (cyclophosphamide sau
ghép)

Tacro

Tacrolimus

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh mảnh ghép chống chủ (GVHD) là một trong những biến chứng quan
trọng của ghép tế bào gốc. Trước đây GVHD được chia làm 2 nhóm lớn là GVHD
cấp và GVHD mạn, với mốc thời gian để phân biệt giữa 2 nhóm này là thời điểm 100
ngày sau ghép. Tuy nhiên, cùng với sự ra đời của phác đồ điều kiện hóa giảm liều,
người ta ghi nhận những biểu hiện của GVHD cấp có thể xuất hiện sau thời điểm 100
ngày, cũng như những biểu hiện của GVHD mạn có thể xuất hiện trước thời điểm 100
ngày sau ghép. Do đó, vào năm 2005, dựa trên những hiểu biết ngày càng sâu về cơ

chế sinh lý bệnh của GVHD, Viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ (NIH) đưa ra định nghĩa
mới về GVHD với lần hiệu chỉnh gần nhất là vào năm 2014 [6].
GVHD cấp là một biến chứng có xuất độ tương đối cao sau ghép. Các nhà
nghiên cứu đã đề nghị nhiều phương pháp nhằm giảm thiểu tối đa biến chứng này,
trong đó có việc giảm thiểu lượng tế bào T trong mẫu ghép và sử dụng thuốc phòng
ngừa GVHD. Loại thuốc đầu tiên được đưa vào sử dụng là methotrexate. Những năm
sau đó, những loại thuốc khác cũng được thử nghiệm và bổ sung cùng với
methotrexate như các phác đồ kết hợp methotrexate với cyclosporine hay kết hợp
methotrexate với tacrolimus đã cho thấy những hiệu quả rõ ràng qua các nghiên cứu.
Mặc dù đã có những bước tiến lớn trong việc phòng ngừa GVHD cấp, xuất độ
của biến chứng này vẫn còn cao, gặp trên khoảng 35 – 50% bệnh nhân [7]. Đây là
nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ hai, chỉ sau tái phát bệnh đối với các bệnh nhân
ghép tế bào gốc đồng loại.
Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để khảo sát các yếu tố nguy cơ của GVHD
cấp. Nhiều yếu tố đã được đưa ra như tuổi và tình trạng bệnh trước ghép của bệnh
nhân, phác đồ điều kiện hóa, sự kết hợp giữa phác đồ điều kiện hóa và vị trí huy động
tế bào gốc… Việc hiểu rõ những yếu tố nguy cơ này là rất quan trọng trong việc phòng

1
.


.

ngừa và giảm thiểu nguy cơ GVHD cấp, giúp nâng cao hiệu quả của ghép tế bào gốc
đồng loại.
Từ năm 1995, bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TPHCM bắt đầu áp dụng kỹ
thuật ghép tế bào gốc đồng loại. Cho đến nay đã có hơn 200 ca ghép tế bào gốc đồng
loại được tiến hành. Tuy nhiên vẫn chưa có nghiên cứu nào được thực hiện để khảo
sát các yếu tố nguy cơ của bệnh ghép chống chủ cấp. Vì vậy, tôi thực hiện đề tài:

“Đánh giá các yếu tố nguy cơ và hiệu quả điều trị bệnh mảnh ghép chống chủ cấp trên
bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loại tại bệnh viện Truyền Máu Huyết học” với mong
muốn góp phần trả lời câu hỏi nghiên cứu: Các yếu tố nguy cơ của bệnh mảnh ghép
chống chủ cấp là các yếu tố nào, và hiệu quả điều trị bệnh mảnh ghép chống chủ cấp
tại bệnh viện Truyền Máu Huyết học ra sao? Để thực hiện đề tài này, tôi chia thành
các mục tiêu chuyên biệt như sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân loại các bệnh nhân bệnh ghép chống
chủ cấp.
2. Xác định các yếu tố nguy cơ của bệnh ghép chống chủ cấp trên các bệnh nhân
ghép tế bào gốc đồng loại.
3. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh ghép chống chủ cấp.

2
.


.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN

1.1. Định nghĩa bệnh ghép chống chủ (GHVD) cấp
Trước đây, GVHD được chia làm 2 thể là cấp và mạn, dựa trên mốc thời gian
100 ngày. GVHD cấp xảy ra trong vòng 100 ngày đầu tiên sau ghép, GVHD mạn xảy
ra sau ngày 100. Tuy nhiên, do GVHD cấp có thể xuất hiện trễ nếu bệnh nhân được
điều kiện hóa giảm liều, và những dấu hiệu và triệu chứng của GVHD mạn có thể
xuất hiện trước ngày thứ 100 sau ghép, quan niệm về GVHD cấp đã thay đổi.
Định nghĩa GVHD hiện nay dựa trên các dấu hiệu lâm sàng hơn là các mốc
thời gian đơn thuần, và các triệu chứng tiêu hóa, da, gan của GVHD cấp có thể xảy ra
bất kỳ lúc nào sau ghép. GVHD cấp xảy ra trong vòng 14 ngày đầu tiên sau ghép
thường được gọi là thể tối cấp, xuất hiện sau hơn 100 ngày sau ghép là thể xuất hiện

muộn [8]. GVHD xuất hiện sau hơn 100 ngày sau ghép thường là do giảm liều ức chế
miễn dịch phòng ngừa GHVD.
Nếu các dấu hiệu và triệu chứng của GVHD cấp xuất hiện kết hợp với các dấu
hiệu và triệu chứng của GVHD mạn “điển hình”, người ta gọi đó là hội chứng trùng
lắp giữa GVHD cấp và mạn [8].
Hiện nay, bệnh nhân GVHD được phân thành các dưới nhóm dựa trên triệu
chứng biểu hiện và thời điểm biểu hiện triệu chứng khác nhau. Trong định nghĩa các
dưới nhóm này, dấu hiệu và triệu chứng chẩn đoán là những biểu hiện cho thấy sự
xuất hiện của GVHD mạn, không cần xét nghiệm hay bằng chứng tổn thương cơ quan
gì thêm; dấu hiệu và triệu chứng cần phân biệt là những biểu hiện không thường gặp
trong GVHD cấp, nhưng không đủ thuyết phục để chẩn đoán chắc chắn GVHD mạn.
 GVHD cấp cổ điển: những trường hợp xuất hiện các dấu hiệu của GVHD cấp
trong vòng 100 ngày đầu tiên sau ghép tế bào gốc đồng loại. Khơng có các đặc
điểm chẩn đoán hay cần phân biệt của GVHD mạn.
3
.


.

 GVHD cấp xuất hiện trễ, tái phát, dai dẳng: những trường hợp xuất hiện các
dấu hiệu của GVHD cấp sau ngày thứ 100 sau ghép tế bào gốc đồng loại.
Khơng có các đặc điểm để chẩn đốn hay để phân biệt với GVHD mạn.
 GVHD mạn cổ điển: những trường hợp có đặc điểm để chẩn đốn hay để phân
biệt với GVHD mạn, vào bất cứ thời điểm nào sau ghép. Khơng có các đặc
điểm của GVHD cấp.
 Hội chứng trùng lắp: những trường hợp có đặc điểm của cả GVHD cấp và mạn,
vào bất cứ thời điểm nào sau ghép. Đơi khi hội chứng này cịn được gọi là
GVHD cấp trên nền mạn.

Hình 1.1. Phân loại GVHD cấp và mạn trước và sau định nghĩa của NIH 2005 [8].
1.2. Chẩn đoán
Chẩn đoán GVHD cần phải được nghĩ đến trên các bệnh nhân ghép tế bào gốc
đồng loại. GVHD cấp có thể xảy ra vào bất kỳ thời điểm nào sau ghép, nhưng thường
nhất là trong vòng vài tháng đầu tiên sau ghép hay khi bắt đầu giảm liều thuốc ức chế
miễn dịch. Chẩn đốn GVHD cấp có thể được đưa ra dựa trên những triệu chứng và
dấu hiệu lâm sàng, đặc biệt là trên những bệnh nhân có biểu hiện điển hình như phát
ban trên da, đau bụng quặn cơn kèm theo tiêu chảy và tăng bilirubin trong vòng 100
ngày đầu tiên sau ghép.
Trong hầu hết các trường hợp, chẩn đoán GVHD cấp là chẩn đoán loại trừ. Cần
phải xét đến các chẩn đoán phân biệt khác trước khi đưa ra kết luận cuối cùng.

4
.


.

Để có thể chẩn đốn chắc chắn GVHD cấp, những triệu chứng đặc trưng hoặc
triệu chứng cần phân biệt với GVHD mạn phải âm tính. Những bệnh nhân vừa có
triệu chứng của GVHD cấp và mạn sẽ được xếp vào nhóm hội chứng trùng lắp.
1.3. Biểu hiện lâm sàng
Ba vị trí thường biểu hiện triệu chứng của GVHD cấp nhất là da, gan, và đường
tiêu hóa.
 Biểu hiện trên đường tiêu hóa
GVHD cấp thường ảnh hưởng cả đường tiêu hóa trên và dưới. GVHD đường
tiêu hóa thường biểu hiện bằng đau bụng và tiêu chảy, nhưng cũng có thể biểu hiện
bằng buồn nơn, nơn, chán ăn. Có thể xác nhận chẩn đốn bằng cách sinh thiết đường
tiêu hóa, bao gồm sinh thiết khi nội soi đường tiêu hóa trên, sinh thiết đại tràng hay
trực tràng.

Trong một nghiên cứu hồi cứu, 27 bệnh nhân nghi ngờ GVHD cấp đường tiêu
hóa được nội soi kèm sinh thiết đường tiêu hóa trên và dưới [9]. 18 bệnh nhân được
xác nhận GVHD (chiếm 67%) với 15 bệnh nhân có thấy tổn thương lan tỏa cả đường
tiêu hóa trên và dưới. Sinh thiết trực tràng giúp phát hiện hầu hết các ca GVHD đường
tiêu hóa (16 trên tổng số 18 bệnh nhân) [9].
Nghiên cứu này và một số nghiên cứu khác cho thấy rằng có thể chẩn đốn
GVHD cấp đường tiêu hóa trên hầu hết các ca bệnh bằng sinh thiết trực tràng
[9],[10],[11]. Tuy nhiên nếu kết quả sinh thiết trực tràng bình thường cũng không loại
trừ được bệnh. Nên tiến hành nội soi dạ dày tá tràng và nội soi đại tràng nếu có nghi
ngờ trên lâm sàng và kết quả sinh thiết trực tràng bình thường.
Phân độ GVHD đường tiêu hóa dựa vào biểu hiện tiêu chảy của bệnh nhân [7]:


Độ 1 – Tiêu chảy 500 – 1.000mL/ngày



Độ 2 – Tiêu chảy 1.000 – 1.500mL/ngày



Độ 3 – Tiêu chảy 1.500 – 2.000mL/ngày
5
.


.



Độ 4 – Tiêu chảy > 2.000mL/ngày hay đau bụng nhiều, có hoặc khơng

có tắc ruột
GVHD đường tiêu hóa dưới thường nghiêm trọng, biểu hiện bởi tiêu chảy, đau
quặn bụng, có kèm hoặc khơng có kèm máu theo phân. Tiêu chảy là một biểu hiện
thường gặp sau ghép. Nếu không liên quan đến GVHD cấp, tiêu chảy có thể liên quan
đến phác đồ điều kiện hóa, kháng sinh tĩnh mạch, hay nhiễm trùng. Trong bệnh cảnh
GVHD, bệnh nhân có thể tiêu chảy nặng, đơi khi hơn 10L/ngày. Phân thường tồn
nước vào thời điểm ban đầu, nhưng sau đó có thể có máu. Việc giữ cân bằng dịch trên
những bệnh nhân này là vơ cùng khó khăn. Có thể có các triệu chứng của tình trạng
thiếu máu do mất máu đáng kể. Tiêu chảy có thể đi kèm với đau quặn bụng.
Các xét nghiệm hình ảnh học khơng giúp chẩn đốn GVHD cấp, tuy nhiên có
thể cho thấy một số hình ảnh gợi ý tắc ruột trong bệnh cảnh GVHD [11].
 Biểu hiện trên da
GVHD da cấp thường khởi đầu với các sẩn hồng ban đỏ, biến mất khi đè, xuất
hiện ở tai, lòng bàn tay, lòng bàn chân. Vùng cổ bên, vùng cằm, phần trên của lưng
cũng thường bị ảnh hưởng. Khi GVHD da cấp tiến triển, các sang thương da lan rộng,
có hình dạng giống với hồng ban trong bệnh sởi. Trong các trường hợp nặng, có thể
xuất hiện đỏ da tồn thân, bóng nước hay đóng vảy.
Bệnh nhân GVHD cấp có thể than phiền về cảm giác ngứa hay bỏng rát trên
da tại các vị trí bị ảnh hưởng. Trong một số các trường hợp, cảm giác ngứa hay bỏng
rát có thể xuất hiện trước khi thấy được sang thương da.
Dưới đây là thang phân độ tổn thương da trên lâm sàng trong GVHD cấp [7]:
 Độ 1 – Phát ban dạng dát sẩn < 25% diện tích cơ thể
 Độ 2 – Phát ban dạng dát sẩn 25 – 50% diện tích cơ thể
 Độ 3 – Phát ban dạng dát sẩn > 50% diện tích cơ thể
 Độ 4 – Đỏ da tồn thân với bóng nước
6
.

.

Hình 1.2. Cách tính diện tích da bị GVHD cấp [7]
Dấu hiệu mơ bệnh học chính trong GVHD cấp bao gồm viêm da bề mặt (tạo
không bào tại màng đáy của lớp biểu bì và thâm nhiễm tế bào lympho ở lớp bì nơng)
và tế bào sừng chết theo chu trình ở lớp biểu bì [12]. Có thể thấy các tế bào sừng chết
theo chu trình ở nang biểu bì.
Thâm nhiễm tế bào lympho có thể thưa thớt hay dày đặc quanh vị trí mạch
máu. Sự di trú của các tế bào lympho vào lớp biểu bì tương đối thường gặp. Sự xuất
hiện của các tế bào hoại tử vệ tinh (hai hay nhiều tế bào lympho xung quanh một tế
bào sừng chết theo chu trình) cũng gợi ý chẩn đoán GVHD cấp.
Dưới đây là tiêu chuẩn thường được sử dụng để phân độ các dấu hiệu mô học
trong GVHD cấp [12]:
 Độ 0 – da bình thường hoặc thay đổi ở da không liên quan đến GVHD
 Độ 1 – tạo không bào ở màng đáy, tại ranh giới của lớp bì và biểu bì
7
.


.

 Độ 2 – tạo không bào ở màng đáy, tế bào biểu bì hoại tử, thâm nhiễm tế bào
lympho
 Độ 3 – Thay đổi như độ 2 kèm xuất hiện các kẽ nứt ở ranh giới bì và biểu bì
 Độ 4 – Thay đổi như độ 2 kèm phân tách lớp bì ra khỏi lớp biểu bì
Độ nhạy và độ đặc hiệu của sinh thiết da để chẩn đoán GVHD cấp vẫn chưa
được xác lập qua các nghiên cứu. Thơng thường, chẩn đốn GVHD da cấp được củng
cố bởi sự xuất hiện của hồng ban trên da vào thời điểm phù hợp, ứng với khi các tế
bào lympho trở lại máu ngoại biên và thay đổi ít nhất là độ 2 trên hình ảnh giải phẫu

bệnh sinh thiết da. Sinh thiết da được thực hiện sớm khi mới bắt đầu GVHD có thể
khơng giúp cung cấp thêm thơng tin gì hữu ích. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên
40 mẫu sinh thiết từ 38 bệnh nhân phát ban trên da từ ngày 3 đến ngày 21 sau ghép,
những dấu hiệu giải phẫu bệnh tỏ ra không đặc hiệu [13].
Thêm vào đó, giá trị của sinh thiết da cũng chưa rõ ràng trong việc quyết định
điều trị hay không, hay dấu hiệu giải phẫu bệnh có tương ứng với tiên lượng của bệnh
nhân hay khơng. Do đó, vai trị của sinh thiết da, đặc biệt là trong giai đoạn sớm khi
GVHD cấp mới xuất hiện vẫn còn tranh cãi [14],[15]. Một số tác giả đã tiến hành
nghiên cứu khảo sát vai trò của sinh thiết da. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 187
bệnh nhân được di ghép, kết quả sinh thiết da không làm thay đổi quyết định điều trị
[14]. Kết quả sinh thiết da cũng không tương ứng với độ nặng trên lâm sàng của sang
thương da. Trong một nghiên cứu hồi cứu khác, 98 mẫu sinh thiết da từ 71 bệnh nhân
GVHD từ grade II trở lên được so sánh với 81 mẫu sinh thiết da từ 66 bệnh nhân
khơng có biểu hiện GVHD có ý nghĩa trên lâm sàng [15]. Khơng có dấu hiệu giải
phẫu bệnh đơn độc nào đủ độ tin cậy trở thành dấu hiệu chẩn đoán GVHD. Các tác
giả của nghiên cứu này kết luận rằng kết quả giải phẫu bệnh của mơ da có ít ý nghĩa
trong việc xác định bệnh nhân nào sẽ tiến triển đến grade II hoặc hơn [15].

8
.


.

 Biểu hiện tại gan
Biểu hiện tại gan thường chỉ xuất hiện kèm các biểu hiện tại da/đường tiêu hóa
[16]. Rất hiếm khi chỉ có biểu hiện tại gan từ mức trung bình đến nặng mà khơng kèm
các biểu hiện tại các cơ quan khác. Mặc dù tổn thương tại gan được gợi ý bởi bất
thường của các xét nghiệm chức năng gan xuất hiện kèm với biểu hiện GVHD tại da
hay đường tiêu hóa, sinh thiết gan là cần thiết để chẩn đoán GVHD tại gan.

GVHD tại gan được biểu hiện bởi xét nghiệm chức năng gan bất thường, với
dấu hiệu sớm và thường gặp nhất là tăng bilirubin trực tiếp và phosphatase kiềm.
Cholesterol huyết thanh thường tăng, trong khi rối loạn đông máu và tăng NH3 máu
chỉ xuất hiện trong các trường hợp nặng. Bệnh nhân có thể than phiền các triệu chứng
liên quan đến gan to đau, nước tiểu sậm màu, phân nhạt màu, phù và ngứa. Sốt, chán
ăn và buồn nôn là các triệu chứng không điển hình thường gặp.
Bất thường trong xét nghiệm chức năng gan phản ánh sinh bệnh học trong
GVHD tại gan: tổn thương tiểu quản mật, dẫn đến ứ mật. Do đó, có thể gặp tình trạng
giãn tạm thời của ống mật chung. Sự tăng bilirubin hay phosphatase kiềm là không
đặc hiệu cho GVHD. Với các bất thường xét nghiệm này, có thể nhầm lẫn với hội
chứng tắc tĩnh mạch xoang gan, viêm gan siêu vi, tổn thương gan do phác đồ điều
kiện hóa, độc tính thuốc (bao gồm cả thuốc phịng ngừa GVHD).
Mặc dù sự xuất hiện cùng lúc của ban đỏ trên da có thể giúp gợi ý chẩn đốn,
sinh thiết gan là phương pháp chắc chắn để chẩn đoán GVHD gan. Tuy nhiên, thủ
thuật này đi kèm với nguy cơ xuất huyết, đặc biệt là khi số lượng tiểu cầu của bệnh
nhân vẫn chưa hồi phục sau ghép tế bào gốc đồng loại. Sinh thiết gan qua tĩnh mạch
cảnh là phương pháp ít xâm lấn, ít gây nguy cơ xuất huyết và có thể cân nhắc thực
hiện nếu cần sinh thiết mô gan.
Độ nặng của GVHD gan được đánh giá theo mức tăng của bilirubin [7]:
 Độ 1 – Bilirubin từ 2,0 đến 3,0 mg/dL
 Độ 2 – Bilirubin từ 3,1 đến 6,0 mg/dL
9
.


.

 Độ 3 – Bilirubin từ 6,1 đến 15,0 mg/dL
 Độ 4 – Bilirubin > 15,0 mg/dL
 Biểu hiện tại một số cơ quan khác

GVHD cấp cũng có thể biểu hiện tại một số cơ quan khác như hệ tạo máu, mắt,
thận, và phổi. Tuy nhiên, triệu chứng tại các hệ cơ quan này khơng được sử dụng để
chẩn đốn GVHD cấp.
 Ảnh hưởng lên hệ tạo máu có thể dẫn đến teo tuyến ức, giảm số lượng tế bào
máu (đặc biệt là giảm tiểu cầu), và giảm gammaglobulin máu (thường gặp nhất
là thiếu hụt IgA).
 Ảnh hưởng lên mắt có thể dẫn đến sợ ánh sáng, viêm kết mạc xuất huyết, và
hở mi (tật khơng nhắm kín mắt được).
 Ảnh hưởng lên thận có thể biểu hiện thành viêm thận hay hội chứng thận hư
(bệnh thận màng).
 Ảnh hưởng lên phổi có thể biểu hiện thành viêm phổi mơ kẽ.
1.4. Cơ chế GHVD cấp
Với những hiểu biết mới về cơ chế sinh bệnh học, quá trình GVHD cấp được
chia thành 5 giai đoạn [17]:
 Giai đoạn 1: Mồi phản ứng miễn dịch
Đây là giai đoạn sớm nhất của GVHD, bắt đầu từ giai đoạn hóa trị điều kiện
hóa. Tổn thương mơ phóng thích những cytokines tiền viêm như yếu tố hoại tử khối
u (TNF) và interleukin-1. Những hóa chất tiền viêm này làm tăng biểu hiện của các
phân tử kết dính, các phân tử đồng kích thích, phức hợp phù hợp mơ chính, và gradient
của chemokines. Sự tăng biểu hiện này đóng vai trị là “báo động đỏ” kích hoạt các tế
bào trình diện kháng nguyên. Trong quá trình này, đường tiêu hóa cũng bị ảnh hưởng
bởi hóa trị điều kiện hóa. Điều này giữ vai trị quan trọng trong sinh bệnh học vì nó

10
.


.

cho phép lipopolysaccharide di chuyển khắp nơi trong cơ thể và sau đó hoạt hóa các

tế bào trình diện kháng nguyên.
 Giai đoạn 2: Hoạt hóa tế bào T và đồng kích thích
Giai đoạn này đóng vai trị chủ chốt trong sinh bệnh học của GVHD. Tế bào T
của người cho tăng sinh và biệt hóa, đáp ứng lại với các tế bào trình diện kháng nguyên
của ký chủ. “Báo động đỏ” trong giai đoạn 1 tiếp tục gia tăng hoạt hóa các tế bào trình
diện kháng ngun. Người nhận mảnh ghép hồn tồn phù hợp về HLA vẫn có khả
năng bị GVHD cấp do những khác biệt trong vật chất di truyền nằm ngồi vị trí của
phức hợp phù hợp mơ chính và mã hóa các protein được biết đến với tên gọi là kháng
nguyên phù hợp mô phụ (MiHAs).
 Giai đoạn 3: Sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào T dị miễn dịch
Nhiều loại tế bào T có liên quan đến GVHD. Những nghiên cứu trên động vật
cho thấy các tế bào T có thể trải qua quá trình tăng sinh mạnh và sớm tại các hạch
lympho và mảng Payer.
 Giai đoạn 4: Các tế bào T di trú
Khi GVHD cấp bắt đầu, tế bào T của người cho đầu tiên sẽ đi đến lách và mô
lympho ngoại biên. Các tế bào T chưa cảm ứng miễn dịch (naïve) của người cho sẽ
cư trú trong các mơ lympho. Trong khi đó, các tế bào lympho T dị miễn dịch sẽ nhận
tín hiệu kích hoạt từ các tế bào trình diện kháng ngun và sau đó di trú đến các cơ
quan đích đặc hiệu trong GVHD. Tất cả mơ của người nhận đều có biểu hiện kháng
nguyên, tuy nhiên, GVHD chỉ thường giới hạn tại ruột, gan, da, các mô lympho thứ
cấp và tuyến ức.
 Giai đoạn 5: Các tế bào T hiệu ứng phá hủy các mơ đích
Một khi các tế bào T hiệu ứng đã di chuyển đến mơ đích, chúng bắt đầu phá
hủy mô, thông qua tác dụng gây độc tế bào và hoạt hóa thêm nhiều tế bào bạch cầu
khác. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng GVHD cấp là phản ứng loại Th1/T độc tế bào (IL11
.


.

12, IL-2, và IFN-γ), dựa trên ưu thế của các tế bào T độc tế bào và tăng sản xuất các
cytokines loại Th1. Thời điểm và lượng cytokine phóng thích vào cơ quan đích đóng
vai trị quan trọng trong sinh bệnh học của GVHD.
1.5. Tỉ lệ GHVD cấp
Tần suất xuất hiện GVHD cấp không đồng nhất giữa các nghiên cứu. Thông
số này thay đổi tùy theo phương pháp ghép, nguồn tế bào gốc, bệnh lý trước ghép, và
cả chủng tộc của các bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu.
Jagasia và cộng sự tổng hợp dữ liệu từ 5561 bệnh nhân trong danh sách ghép
tủy xương quốc tế (IBMTR) và chương trình hiến tủy xương quốc gia (NMDP) ghi
nhận rằng tỉ lệ GVHD cấp grade B-D (theo phân loại của IBMTR) trong nhóm ghép
tế bào gốc đồng loại đồng huyết thống (ĐHT) và ghép tế bào gốc đồng loại không
ĐHT lần lượt là 39% (95% CI, 37%-41%) và 59% (95% CI, 57%-61%) [18]. YakoubAgha và các cộng sự khi tiến hành nghiên cứu tiến cứu trên các bệnh nhân ghép Pháp
ghi nhận rằng tỉ lệ GVHD cấp grade II – IV (theo phân loại của Glucksberg) trong
nhóm ghép tế bào gốc đồng loại ĐHT và ghép tế bào gốc đồng loại không ĐHT lần
lượt là 46% và 60% [19].
Tần suất xuất hiện của GVHD cấp tại các nước châu Á thấp hơn so với các dữ
liệu thu được tại Mỹ và châu Âu. Một nghiên cứu tại Hồng Kông trên các bệnh nhân
ghép tế bào gốc đồng loại từ anh chị em cho thấy tần suất GVHD cấp grade II-IV chỉ
là 29% [20]. Yasuo Monishima tiến hành nghiên cứu tại Nhật trên các bệnh nhân và
ghi nhận tần suất GVHD cấp grade II – IV là 21% [21]. Một nghiên cứu sau đó tại
Nhật cũng ghi nhận tần suất tương tự [22].
Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tần suất xuất hiện GVHD cấp giữa các
chủng tộc khác nhau được thể hiện qua hình 1.3.

12
.


.

Hình 1.3. Tần suất xuất hiện GVHD cấp giữa các chủng tộc khác nhau [22].
1.6. Các yếu tố nguy cơ
Qua nhiều nghiên cứu, nhiều yếu tố nguy cơ GVHD cấp đã được ghi nhận, như
tuổi của bệnh nhân, tình trạng bệnh trước ghép, sự bất tương hợp về HLA và giới tính
giữa người cho và bệnh nhân... Tuy vậy, kết quả thu được từ các nghiên cứu này
không phải lúc nào cũng thống nhất với nhau.
 Tuổi bệnh nhân và người cho
Hahn ghi nhận rằng nếu bệnh nhân được ghép với tế bào gốc từ tủy xương,
bệnh nhân từ 40 tuổi trở lên sẽ có nguy cơ GVHD cấp tăng 44% so với bệnh nhân từ
18 đến 39 tuổi (P = 0,0005) [23]. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân được ghép tế bào gốc từ
máu ngoại vi, tuổi bệnh nhân không có liên quan đến nguy cơ GVHD cấp.
Nghiên cứu của Flower và cộng sự cũng không ghi nhận mối liên hệ giữa độ
tuổi người bệnh và nguy cơ GVHD cấp [24]. Tác giả Jagasia, khi tiến hành nghiên
cứu hồi cứu trên 5.561 bệnh nhân trong chương trình ghép tủy quốc tế (CIBMTR),
cũng ghi nhận kết quả tương tự [18].
13
.


.

Tuy nhiên, nghiên cứu của Lee tại Hàn Quốc vào năm 2013 [25] lại ghi nhận
rằng nhóm các bệnh nhân trẻ tuổi lại có tỉ lệ GVHD cấp cao hơn nhóm các bệnh nhân
lớn tuổi. Lý giải về sự khác biệt này, Lee cho rằng trong nghiên cứu của ông và cộng
sự, nhóm bệnh nhân trẻ tuổi thường được điều kiện hóa bằng phác đồ diệt tủy hơn, do
đó tỉ lệ GVHD cấp cũng cao hơn. Fan Fang và cộng sự [26], khi tiến hành nghiên cứu
tại Trung Quốc cũng ghi nhận rằng các bệnh nhân bị GVHD có độ tuổi trung bình trẻ
hơn so với nhóm khơng bị GVHD cấp (p = 0,033).
Mối liên hệ giữa tuổi người cho tế bào gốc và nguy cơ GVHD cấp không rõ
ràng. Hầu hết các nghiên cứu không ghi nhận mối liên hệ giữa độ tuổi người cho và

GVHD cấp.
 Sự khác biệt về giới tính giữa người cho tế bào gốc và người bệnh
Sự khác biệt về giới tính giữa người cho tế bào gốc và bệnh nhân, đặc biệt là
trường hợp người cho tế bào gốc là nữ và bệnh nhân là nam được ghi nhận là làm tăng
nguy cơ GVHD cấp [24].
Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại không ghi nhận mối liên hệ này
[25],[26].
 Nguồn tế bào gốc
Tế bào gốc có thể được thu thập từ tủy xương hoặc từ máu ngoại vi của người
cho. Rất ít nghiên cứu ghi nhận mối liên hệ giữa nguồn tế bào gốc và nguy cơ GVHD
cấp.
Anesseti và cộng sự ghi nhận rằng việc sử dụng tế bào gốc từ máu ngoại vi làm
nguy cơ GVHD mạn tăng lên 16%, tuy nhiên không làm thay đổi tỉ lệ GVHD cấp
[27]. Các nghiên cứu khác, khi khảo sát các yếu tố nguy cơ của GVHD cũng ghi nhận
điều tương tự.

14
.