Nghiên cứu bào chế viên nén ebastin 10 mg có độ hòa tan cao

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐINH VŨ YẾN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN EBASTIN 10 mg
CĨ ĐỘ HỊA TAN CAO

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐINH VŨ YẾN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN EBASTIN 10 mg

CĨ ĐỘ HỊA TAN CAO

Ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
Mã số: 8720202

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS. LÊ HẬU
TS. LÊ THỊ THU VÂN

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu
trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng
trình nào khác.

Đinh Vũ Yến

.


.

Luận văn Thạc sĩ Dược học - Khóa học 2017 - 2019

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN EBASTIN 10 mg
CÓ ĐỘ HÒA TAN CAO

Đinh Vũ Yến
Người hướng dẫn: PGS. TS. Lê Hậu, TS. Lê Thị Thu Vân
TÓM TẮT
Mục tiêu
Bào chế được viên nén ebastin 10 mg có độ hịa tan đạt tiêu chuẩn Dược điển Nhật
(JPXVII - 2016).
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Viên nén ebastin 10 mg được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt, sử dụng
poloxamer 407 để cải thiện độ hòa tan của ebastin. Xây dựng và thẩm định quy
trình định lượng ebastin bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại và phương
pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Kết quả và bàn luận
Viên nén ebastin thu được có tỉ lệ phóng thích hoạt chất sau 30 phút khoảng 87%,
cho thấy tá dược poloxamer 407 sử dụng trong cơng thức giúp cải thiện độ hịa tan
của viên nén ebastin. Đề tài đã xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên
nén ebastin 10 mg ở quy mô 5000 viên/lô. Cả 3 lô đều đạt các chỉ tiêu đánh giá và
có tính lặp lại. Quy trình định lượng ebastin bằng phương pháp quang phổ hấp thụ
tử ngoại và phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao đã được thẩm định đầy đủ.
Kết luận
Kết quả từ thực nghiệm cho thấy đã xây dựng được công thức bào chế viên nén
ebastin 10 mg có độ hịa tan đạt tiêu chuẩn Dược điển Nhật (JPXVII - 2016).

.


.

THESIS ABTRACT
Thesis for the Degree of Master Pharmaceutical Sciences – Period 2017 - 2019
ESTABLISHING OF FORMULATION OF EBASTIN 10 mg TABLET
WITH HIGH DISSOLUTION
Dinh Vu Yen
Supervisors: Assoc. Prof. Le Hau, Ph. D.; Le Thi Thu Van, Ph. D.
Objective
The aim of this study was to formulate ebastine 10 mg tablet with dissolution rate
complies to Japanese Pharmacopoeia monograph (JPXVII - 2016).
Materials and Methods
Ebastine 10 mg tablet were prepared via wet granulation process, using poloxamer
407 to enhance the dissolution of ebastine. The ultraviolet spectrophotometry and
high performance liquid chromatography method to determine ebastine content
were developed and fully validated.
Results and discussion
The obtained ebastine tablet could release about 87% of active ingredient after 30
minutes, proving that Poloxamer 407 enhanced the dissolution of ebastine tablets
and, hence, a suitable ingredient in the formula of ebastine tablets. The quality of
products in three 5000 tablet batches were comparable to each other, proving that
the formula and fabrication process are in the control state. The validation data of
the analytical processes proved that the ultraviolet spectrophotometry and high
performance liquid chromatography method were suitable to the study and to
determine the quality of products later on.
Conclusion
Experimental results offered the evidences that formulation of ebastin 10 mg tablet
was successfully developed. The dissolution of products meets the requirement of
ebastine monograph of Japanese Pharmacopoeia (JPXVII - 2016).

.

.i

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .........................................................................v
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. vi
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ viii
LỜI CẢM ƠN ........................................................................................................... ix
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................3
1.1. EBASTIN.........................................................................................................3
1.1.1. Tính chất ...................................................................................................3
1.1.2. Dược lý .....................................................................................................3
1.1.3. Một số chế phẩm chứa ebastin .................................................................5
1.1.4. Phương pháp định lượng ebastin ..............................................................5
1.2. ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HỊA TAN ..........................................................................6
1.2.1. Độ tan .......................................................................................................6
1.2.2. Độ hịa tan.................................................................................................8
1.2.3. Các phương pháp cải thiện độ hòa tan .....................................................9
1.2.4. Một số nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của ebastin ...............................12
1.3. CÁC TÁ DƯỢC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU ................................14
1.3.1. Tá dược độn ............................................................................................14
1.3.2. Chất diện hoạt .........................................................................................15
1.3.3. Tá dược dính ...........................................................................................17
1.3.4. Tá dược rã ...............................................................................................18
1.3.5. Tá dược trơn bóng ..................................................................................19
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............................20
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .......................................................................20
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................23
2.2.1. Thẩm định quy trình định lượng ebastin ................................................23

.


.

2.2.2. Phương pháp thử độ hòa tan ...................................................................30
2.2.3. Xây dựng cơng thức cốm ebastin có độ hịa tan cao ..............................32
2.2.4. Xây dựng cơng thức và quy trình bào chế viên nén ebastin 10 mg .......33
2.2.5. Phương pháp đánh giá cốm ....................................................................33
2.2.6. Đánh giá sự tương tác giữa ebastin và một số tá dược trong công thức 34
2.2.7. Phương pháp đánh giá viên nén .............................................................35
2.2.8. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nén ebastin 10 mg ...............................36
2.2.9. Nâng cấp cỡ lô và đánh giá chất lượng viên nén theo tiêu chuẩn xây
dựng ..................................................................................................................37
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN...............................................................38
3.1. KẾT QUẢ ......................................................................................................38
3.1.1. Thẩm định quy trình định lượng ebastin ................................................38
3.1.2. Xây dựng cơng thức và quy trình bào chế viên nén ebastin 10 mg có độ
hịa tan cao ........................................................................................................50
3.1.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và phương pháp kiểm nghiệm cho viên nén
ebastin 10 mg ....................................................................................................68
3.1.4. Nâng cấp cỡ lô và đánh giá chất lượng viên nén theo tiêu chuẩn xây
dựng ..................................................................................................................73
3.2. BÀN LUẬN ...................................................................................................85
3.2.1. Phương pháp cải thiện độ hòa tan ebastin ..............................................85
3.2.2. Xây dựng cơng thức và quy trình bào chế viên nén ebastin 10 mg có độ
hịa tan cao ........................................................................................................87
3.2.3. Nâng cấp cỡ lô và đánh giá chất lượng viên nén theo tiêu chuẩn xây
dựng ..................................................................................................................88

CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ................................................................89
4.1. KẾT LUẬN....................................................................................................89
4.2. ĐỀ NGHỊ .......................................................................................................90
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Từ
Từ nguyên gốc
viết tắt

Nghĩa tiếng Việt

SAR

Seasonal Allergic Rhinitis

Viêm mũi dị ứng theo mùa

BCS

Biopharmaceutical Classification
System

Hệ thống phân loại sinh dược học

JP

Japanese Pharmacopoeia

Dược điển Nhật

DSC

Differential Scanning Calorimetry

Phương pháp phân tích nhiệt vi sai

FDA

US Food and Drug Administration

Cục quản lý thực phẩm và dược
phẩm Hoa Kỳ

IUPAC

International Union of Pure and
Applied Chemistry

Danh pháp hóa học quốc tế

HLB

Hydrophilic Lipophilic Balance

Hệ số phân bố dầu/nước

HPLC

High Performance Liquid
Chromatography

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

MCC

Microcrystalline Cellulose

Cellulose vi tinh thể

PVP

Polyvinyl Pyrrolidone

Polyvinyl pyrrolidon

RSD

Relatively Standard Deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

SD

Standard Deviation

Độ lệch chuẩn

UV

Ultra Violet

Tử ngoại

PL

Phụ lục

kl/kl

Khối lượng/khối lượng

.


i.

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa ebastin ...................................................................5
Bảng 1.2. Một số phương pháp thử độ hòa tan của viên nén ebastin. ........................9
Bảng 2.3. Danh mục các nguyên liệu, tá dược, hóa chất, dung mơi ........................20
Bảng 2.4. Máy móc, trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu và kiểm nghiệm .......21
Bảng 2.5. Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính phương pháp UV .......................25
Bảng 2.6. Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính phương pháp HPLC ..................29

Bảng 3.7. Độ hấp thu của dung dịch ebastin chuẩn ở các nồng độ khác nhau .........39
Bảng 3.8. Kết quả thẩm định độ lặp lại của 6 mẫu thử ebastin phương pháp UV ...41
Bảng 3.9. Kết quả thẩm định độ đúng phương pháp UV .........................................42
Bảng 3.10. Kết quả thẩm định tính tương thích hệ thống.........................................43
Bảng 3.11. Kết quả thẩm định tính tuyến tính bằng phương pháp HPLC................46
Bảng 3.12. Kết quả thẩm định độ lặp lại của 6 mẫu thử ebastin phương pháp HPLC
...................................................................................................................................48
Bảng 3.13. Kết quả thẩm định độ đúng phương pháp HPLC ...................................49
Bảng 3.14. Kết quả thử độ hòa tan của ebastin nguyên liệu và một số thuốc tham
khảo ...........................................................................................................................50
Bảng 3.15. Thành phần các công thức A1 - A3........................................................51
Bảng 3.16. Kết quả xác định độ ẩm và định lượng ebastin trong cốm A1 - A3 ......52
Bảng 3.17. Kết quả thử độ hòa tan của cốm A1 - A3 ...............................................52
Bảng 3.18. Thành phần các công thức A4 - A9........................................................53
Bảng 3.19. Thành phần các công thức A10 - A15 ...................................................54
Bảng 3.20. Kết quả xác định độ ẩm và định lượng ebastin trong cốm A4 - A9 ......54
Bảng 3.21. Kết quả xác định độ ẩm và định lượng ebastin trong cốm A10 - A15 ..54
Bảng 3.22. Kết quả thử độ hòa tan của cốm A4 - A9 ...............................................55
Bảng 3.23. Kết quả thử độ hòa tan của cốm A10 - A15 ...........................................56

.


.i

Bảng 3.24. Thành phần công thức B1 ......................................................................58
Bảng 3.25. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén B1 .................................58
Bảng 3.26. Kết quả thử độ hòa tan của viên nén công thức B1 ...............................58
Bảng 3.27. Thành phần các công thức viên nén B2 - B7 .........................................60
Bảng 3.28. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén công thức B2 - B7 ........60

Bảng 3.29. Kết quả thử độ hịa tan của viên nén cơng thức B2 - B7 .......................61
Bảng 3.30. Thành phần các công thức viên nén B8 - B13 .......................................62
Bảng 3.31. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén công thức B8 - B13 ......63
Bảng 3.32. Kết quả thử độ hòa tan của viên nén công thức B8 - B13 .....................63
Bảng 3.33. Thành phần công thức B13 cỡ lô 500 viên ............................................66
Bảng 3.34. Kết quả đánh giá một số tính chất của cốm bán thành phẩm .................66
Bảng 3.35. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén .......................................67
Bảng 3.36. Chỉ tiêu chất lượng kĩ thuật viên nén ebastin 10 mg ..............................69
Bảng 3.37. Thành phần công thức lô E001 cỡ lô 5000 viên ....................................73
Bảng 3.38. Độ phân tán hàm lượng cốm giai đoạn trộn khô ....................................76
Bảng 3.39. Độ phân tán hàm lượng cốm giai đoạn trộn hoàn tất .............................76
Bảng 3.40. Kết quả đánh giá một số tính chất của cốm bán thành phẩm .................77
Bảng 3.41. Phân bố kích thước hạt lô E001 .............................................................77
Bảng 3.42. Kết quả đánh giá một số tính chất của cốm bán thành phẩm lô E002 ...78
Bảng 3.43. Phân bố kích thước hạt lô E002 .............................................................79
Bảng 3.44. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén lô E002 .........................80
Bảng 3.45. Thơng số kỹ thuật quy trình bào chế ......................................................80
Bảng 3.46. Kết quả đánh giá một số tính chất của cốm bán thành phẩm lô E002 E004 ..........................................................................................................................82
Bảng 3.47. Phân bố kích thước hạt trung bình của 3 lô E002 - E004 ......................82
Bảng 3.48. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén .......................................83

.


.
ii

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của ebastin ....................................................................3
Hình 1.2. Công thức cấu tạo poloxamer ...................................................................16

Hình 3.3. Phổ UV của mẫu trắng (a), mẫu placebo (b), mẫu chuẩn (c), mẫu thử (d),
mẫu dịch hòa tan (e) ..................................................................................................38
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn tương quan nồng độ ebastin và độ hấp thu ....................39
Hình 3.5. Sắc ký đồ sáu lần tiêm mẫu tính tương thích hệ thống ............................44
Hình 3.6. Sắc ký đồ của mẫu trắng (a), mẫu placebo (b), mẫu chuẩn (c), mẫu thử
(d) ..............................................................................................................................45
Hình 3.7. Đồ thị tương quan giữa nồng độ và diện tích pic .....................................46
Hình 3.8. Kết quả thử độ hòa tan nguyên liệu ebastin và thuốc tham khảo .............51
Hình 3.9. Đồ thị phóng thích hoạt chất của cốm A1 - A3 ........................................53
Hình 3.10. Đồ thị phóng thích hoạt chất của cốm A4 - A9 ......................................55
Hình 3.11. Đồ thị phóng thích hoạt chất của cốm A10 - A15 ..................................57
Hình 3.12. Đồ thị phóng thích hoạt chất của cốm A14 và viên nén B1 ...................59
Hình 3.13. Đồ thị phóng thích hoạt chất của viên nén cơng thức B2 - B7...............62
Hình 3.14. Đồ thị phóng thích hoạt chất của viên nén công thức B8 - B13 ............64
Hình 3.15. Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai của mẫu: ebastin (a), poloxame (b),
lactose monohydrat (c), cốm công thức B13 (trộn vật lý) (d), cốm công thức B13
(xát hạt ướt) (e)..........................................................................................................65
Hình 3.16. Vị trí lấy mẫu trong máy trộn siêu tốc....................................................74
Hình 3.17. Vị trí lấy mẫu trong máy trộn lập phương ..............................................75
Hình 3.18. Biểu đồ phân bố kích thước hạt lô E001 ................................................78
Hình 3.19. Biểu đồ phân bố kích thước hạt lô E002 ................................................79
Hình 3.20. Lưu đồ bào chế viên nén ebastin 10 mg .................................................81
Hình 3.21. Biểu đồ phân bố kích thước hạt trung bình 3 lơ E002 - E004 ................83

.


.

LỜI CẢM ƠN

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Dược học: “Nghiên cứu bào chế viên nén ebastin 10
mg có độ hịa tan cao” được thực hiện tại bộ mơn Cơng Nghiệp Dược - Khoa Dược
- Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, dưới sự hướng dẫn của Thầy PGS. TS. Lê Hậu
và Cô TS. Lê Thị Thu Vân.
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy PGS. TS. Lê Hậu và Cô TS. Lê Thị
Thu Vân đã tận tình hướng dẫn, chỉ dạy và truyền đạt những kiến thức và kinh
nghiệm quý báu cũng như luôn quan tâm động viên, tạo điều kiện tốt nhất để em có
thể thực hiện và hoàn thành luận văn.
Em chân thành cảm ơn các Thầy Cô Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh đã tận tình
dạy bảo, truyền giảng kiến thức trong suốt thời gian học tập vừa qua. Em chân
thành cảm ơn sự giúp đỡ và tạo điều kiện của Thầy TS. Lê Minh Quân trong suốt
thời gian thực hiện luận văn.
Em chân thành cảm ơn Công ty Trách Nhiệm Hữu Hạn Thương Mại Diên Niên
đã hỗ trợ nguyên liệu và tạo điều kiện để em hoàn thành luận văn.
Em chân thành cảm ơn các Thầy Cô trong Hội đồng chấm luận văn thạc sĩ đã
dành thời gian đánh giá, nhận xét và cho em những ý kiến quý báu để luận văn được
hoàn thiện hơn.
Xin gửi lời cảm ơn đến chị Nguyễn Thị Nhiễn, DS. Nguyễn Văn Thao, DS.
Nguyễn Thị Xuân Nhi, các bạn cùng lớp CH CNDP và BC 2017 -2019, các bạn
và các em đang học tập và nghiên cứu tại Bộ Môn Công Nghiệp Dược đã ln
quan tâm, động viên, chia sẻ và nhiệt tình giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập
cũng như thực hiện luận văn.
Cuối cùng con xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến Bố, Mẹ luôn là chỗ dựa vững
chắc giúp con vượt qua thử thách, khó khăn trong cuộc sống. Cảm ơn Anh và Con
đã luôn là động lực, là nguồn động viên lớn lao nhất trong suốt thời gian em thực
hiện luận văn.
Xin trân trọng cảm ơn!
Tp. Hồ Chí Minh, ngày 26 tháng 9 năm 2019
Đinh Vũ Yến

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viên nén là dạng bào chế chiếm tỉ lệ cao trong các sản phẩm thuốc lưu hành trên thị
trường. Tuy nhiên, đây cũng là dạng bào chế có sinh khả dụng không ổn định. Sinh
khả dụng của viên nén bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như: tính chất của hoạt chất,
tá dược, kỹ thuật bào chế, bao bì, bảo quản… Trong cơ thể, muốn được hấp thu thì
hoạt chất phải được hịa tan trong dịch sinh học, do đó độ hịa tan của hoạt chất có
ảnh hưởng nhiều đến sinh khả dụng. Đối với các hoạt chất kém tan, cải thiện độ hòa
tan là một trong những khâu quan trọng nhằm nâng cao sinh khả dụng của dược
phẩm. Có nhiều phương pháp làm tăng độ hịa tan của hoạt chất nhưng có thể được
chia thành hai nhóm chính: phương pháp biến đổi đặc tính vật lý và phương pháp
biến đổi đặc tính hóa học. Trong đó, một số biện pháp biến đổi đặc tính vật lý
thường được áp dụng là: giảm kích tiểu phân, tạo hệ phân tán rắn, sử dụng chất hoạt
động bề mặt, tạo phức… Việc lựa chọn phương pháp cải thiện độ hòa tan phụ thuộc
vào đặc tính lý hóa của thuốc, vị trí hấp thu và các đặc tính của dạng bào chế. Vì
vậy, việc bào chế viên nén có độ hịa tan cao từ các hoạt chất kém tan trong đó có
ebastin là vấn đề cần giải quyết.
Ebastin là thuốc kháng histamin thế hệ thứ hai điều trị hiệu quả cho các trường hợp
viêm mũi dị ứng theo mùa, viêm mũi dị ứng dai dẳng, mề đay mạn tính, hen
suyễn… Ưu điểm của thuốc là cho tác dụng khởi phát nhanh, kéo dài và khơng gây
buồn ngủ. Tuy nhiên, ebastin có độ tan trong nước rất thấp và tính sơ nước cao.
Theo hệ thống phân loại sinh dược học (BSC), dược chất này thuộc nhóm II có độ
tan kém nhưng tính thấm tốt. Do đó, việc cải thiện độ hịa tan nhằm góp phần nâng
cao sinh khả dụng của ebastin là cần thiết và có ý nghĩa thực tiễn. Trên thế giới đã

có một số nghiên cứu cải thiện độ hịa tan của ebastin, tuy nhiên, tại Việt Nam chưa
tìm thấy nghiên cứu nào được cơng bố. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên
nén ebastin 10 mg có độ hịa tan cao” được thực hiện với mục tiêu như sau:

.


.

2

Mục tiêu tổng quát
Nghiên cứu bào chế viên nén ebastin 10 mg có độ hịa tan đạt tiêu chuẩn Dược Điển
Nhật (JPXVII - 2016)
Mục tiêu cụ thể
1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén ebastin 10 mg có độ hịa tan
cao.
2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nén ebastin 10 mg.
3. Nâng cấp cỡ lô và đánh giá chất lượng của viên nén theo tiêu chuẩn đã xây dựng

.


.

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. EBASTIN
Công thức phân tử: C32H39NO2

Khối lượng phân tử: 469,669 (g/mol)
Danh pháp IUPAC:
1-(4-tert-butylphenyl)-4-[4-(diphenylmethoxy)piperidin-1-yl]butan-1-on [23]

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của ebastin

1.1.1. Tính chất
Ebastin tồn tại ở dạng bột kết tinh màu trắng, dễ tan trong acid acetic, tan trong
methanol, ít tan trong ethanol, gần như khơng tan trong nước (6,47.10-5 mg/ml) và
tính sơ nước cao, với hệ số phân bố dầu nước (LogP) là 7,64. Ebastin có chứa một
nhóm amin bậc 3, với hằng số phân ly (pKa) là 8,8. Ebastin có điểm chảy khoảng
84 - 87 °C [19].
Dược chất ebastin được mô tả trong một số Dược điển như Dược điển Anh 2018
[9], Dược điển Châu Âu 9.0 [15], Dược điển Nhật XVII [23]. Tuy nhiên, chuyên
luận về viên nén ebastin chỉ được mô tả trong Dược điển Nhật.
1.1.2. Dược lý
1.1.2.1. Cơ chế tác dụng
Ebastin là thuốc kháng histamin thế hệ 2, khi chuyển hóa cho chất chuyển hóa có
hoạt tính carebastin. Những nghiên cứu in vitro và in vivo cho thấy ebastin cho tác
dụng kháng histamin và chống dị ứng. Ebastin là thuốc đối kháng histamin ở thụ thể
H1, tác dụng kéo dài và khơng gây buồn ngủ, trên in vivo ebastin có ái lực với các

.


.

4

thụ thể H1 ở ngoại biên. Thuốc cũng có tác dụng cải thiện rõ rệt trên bệnh nhân

viêm mũi dị ứng theo mùa (SAR) hoặc quanh năm hoặc bị mày đay tự phát mạn
tính [38], [43].
1.1.2.2. Dược động học
Ebastin liên kết chặt chẽ với các protein huyết tương (> 95%) và phần lớn được bài
tiết qua nước tiểu. Sự hấp thu qua đường tiêu hóa khơng thay đổi khi dùng chung
với thức ăn [18].
Hầu hết các thuốc kháng histamin tại thụ thể H1 đều không tích lũy trong mô sau
khi dùng liên tục và có tác dụng cho tới 3 ngày sau khi điều trị ngắn ngày. Ebastin
chuyển hóa mạnh và nhanh để cho chất chuyển hóa carebastin có hoạt tính, thời
gian bán thải khoảng 15 giờ, tác dụng kéo dài ít nhất 24 giờ. Liều điều trị hàng ngày
cho người lớn là 10 đến 20 mg [27].
1.1.2.3. Chỉ định
Dùng ebastin cho bệnh nhân viêm mũi dị ứng hoặc mày đay mạn tính tự phát. Bệnh
nhân viêm mũi dị ứng theo mùa (SAR). Dị ứng ở da do dị nguyên hoặc các thuốc
gây phản ứng dị ứng ở một số người bệnh quá mẫn cảm [30], [38].
1.1.2.4. Chống chỉ định
Người quá mẫn cảm với ebastin và với các thành phần của thuốc.
1.1.2.5. Tác dụng ngoại ý
Tác dụng phụ phổ biến nhất khi dùng ebastin nhức đầu, khô miệng. Hiếm khi: đau
bụng, ăn chậm tiêu, mệt mỏi, viêm họng, chảy máu cam, viêm mũi, viêm xoang,
buồn nôn.
1.1.2.6. Thận trọng
Đối với người cao tuổi, người suy giảm chức năng gan thận cần xem xét sử dụng
liều phù hợp. Mặc dù các nghiên cứu về giấc ngủ và về tâm thần vận động ở người
khỏe mạnh đã chỉ ra rằng ebastin không gây buồn ngủ, nhưng giới hạn an toàn hẹp,

.


.

5

đủ để gây tác dụng ức chế thần kinh trung ương khi đang điều trị. Điều này do tính
mẫn cảm của từng bệnh nhân hoặc do sử dụng liều lượng cao (như thể trọng bệnh
nhân, đáp ứng kém, giảm thanh lọc thuốc…). Khi có phản ứng nhẹ hoặc trung bình
gây an thần, không nhất thiết phải ngừng thuốc, đặc biệt khi trong chế độ điều trị có
thêm thuốc kích thích (ví dụ, trong viêm mũi quanh năm) [38].
1.1.3. Một số chế phẩm chứa ebastin
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa ebastin
Biệt dược

Nhà sản xuất

Dạng bào chế

1

Gefbin

Me Di Sun

Viên nén

10

2

SaVi Ebastin 10

Savipharm

Viên nén bao
phim

10

3

Meyerbastin 10

Meyer - BPC

Viên nén bao
phim

10

4

Ebost

Micro Labs Limited
(Ấn Độ)

Viên nén bao
phim

10

Viên nén

10

Viên nén bao
phim

10

STT

Hàm lượng
(mg)

Sumitomo Dainippon
5

Ebastel

Pharma Co.
(Nhật Bản)

6

Incepta pharmaceuticals
LTD (Bangladesh)

Ebaril

1.1.4. Phương pháp định lượng ebastin

Theo JP XVII, Ebastin được định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng với các điều
kiện sau: cột sắc ký: 15 x 4,6 mm, 5µm; pha động: natri dihydro phosphat dihydrat;
acetonitril; natri lauryl sulfat; tốc độ dòng: điều chỉnh sao cho thời gian lưu của
ebastin khoảng 9 phút; nhiệt độ cột: 40 oC; bước sóng phát hiện: 254 nm.

.


.

6

Một số nghiên cứu về phương pháp định lượng ebastin cũng sử dụng phương pháp
sắc ký lỏng nhưng có thay đổi một số điều kiện như sau:
Dùng cột sắc ký: C18; pha động: acetonitril : acid phosphoric 0,1% pH 3,0 (55:45,
v/v); tốc độ dịng: 1,2 ml/phút; bước sóng phát hiện: 254 nm [7].
Dùng cột sắc ký: C18; pha động: acetonitril : đệm phosphat pH 6,0 (60:40, v/v); tốc
độ dòng: 1,0 ml/phút; bước sóng phát hiện: 255 nm [18].
Dùng cột sắc ký: cột cyano (250x4,0 mm I.D.); pha động: acetonitril - methanol0,012 M đệm ammonium acetat (20:30:48, tt/tt/tt); tốc độ dòng: 1,2 ml/phút; nhiệt
độ cột: 40 oC; bước sóng phát hiện: 254 nm [31].
Dùng cột sắc ký: RP-C18; pha động: methanol - nước (90:10); tốc độ dòng: 1,5
ml/phút; nhiệt độ cột: 25 oC; bước sóng phát hiện: 262 nm [34].
1.2. ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HÒA TAN
1.2.1. Độ tan
Khi nồng độ của chất tan vượt q khả năng hịa tan thì chất tan sẽ kết tủa lại dưới
dạng rắn. Lượng tan tối đa của chất tan trong dung môi xác định được gọi là độ tan.
Độ tan thường được biểu thị bằng số ml dung mơi cần thiết để hịa tan 1g chất tan.
Yếu tố ảnh hưởng đến độ tan:
Bản chất hóa học của chất tan và dung môi là yếu tố quyết định độ tan của một chất
trong dung môi. Trong pha chế phải lựa chọn dung môi phù hợp với hoạt chất hoặc

kết hợp với các yếu tố khác để làm tăng độ tan của hoạt chất.
Nhiệt độ ảnh hưởng làm tăng hoặc giảm độ tan tùy thuộc phản ứng hòa tan thu nhiệt
hoặc tỏa nhiệt.
Yếu tố pH ảnh hưởng quan trọng đến độ tan của hoạt chất khi sự hịa tan liên quan
đến sự ion hóa.
Sự đa hình: tính chất kết tinh có ảnh hưởng rõ rệt đến độ tan. Cấu trúc vơ định hình
dễ tan hơn dạng kết tinh.

.


.

7

Sự hiện diện của chất khác: có những chất làm tăng độ tan các chất khác do làm
trung gian liên kết chất tan và dung mơi. Ngược lại có những chất làm giảm độ tan
của chất khác, gây tủa… [39].
Dựa vào đặc điểm về độ tan và tính thấm, các thuốc được phân thành 4 nhóm theo
hệ thống phân loại sinh dược học BCS (Biopharmaceutics Classification System):
Nhóm I: tan trong nước và có sinh khả dụng cao. Các thuốc này dễ thấm qua lớp
khuếch tán và có đủ tính thân dầu để thấm qua màng dạ dày ruột.
Nhóm II: có độ tan thấp, tính thấm cao. Sự hấp thu qua đường uống bị giới hạn bởi
độ tan và tốc độ hịa tan thuốc.
Nhóm III: tan trong nước nhưng khó thấm qua màng sinh học. Đối với các thuốc
này yếu tố giới hạn tốc độ hấp thu là khả năng thấm qua màng.
Nhóm IV: có độ tan thấp và tính thấm thấp, bao gồm các chất có cấu trúc dạng ion
lưỡng tính khơng tan trong nước hoặc các phân tử thân dầu tương đối lớn.
Tính tan cao theo BCS là khi lượng hoạt chất tương ứng với liều sử dụng cao nhất
hịa tan hồn tồn trong tối đa 250 ml nước có pH từ 1 đến 7,5 [6] hoặc pH từ 1,2

đến 6,8 [13].
Theo hệ thống phân loại sinh dược học BCS, ebastin thuộc nhóm II (dược chất có
độ tan thấp và tính thấm qua màng sinh học cao) [28]. Việc dược chất kém tan sẽ
làm giảm sinh khả dụng đường uống của thuốc. Vấn đề này có thể được cải thiện
bằng cách sử dụng các kỹ thuật nâng cao độ hịa tan.
Độ tan của ebastin có thể tăng khi pH giảm. LogD (pH 5,5) là 4,63. LogD (pH 7,4)
là 6,32. Trong một thử nghiệm về độ hòa tan (thiết bị cánh khuấy, 900 ml môi
trường) của viên nén ebastin 5 mg, kết quả thu được phần trăm hoạt chất giải phóng
trong pH 1,2 gần 100%, nhưng giảm xuống cịn khoảng 80% ở pH 5,0 và nhỏ hơn
5% ở pH 6,8 [41].
Tính thấm cao theo BCS là khi sự hấp thu qua ruột non bằng hoặc lớn hơn 90% với
điều kiện hoạt chất không bị mất ổn định trong ống tiêu hóa.

.


.

8

1.2.2. Độ hòa tan
Độ hòa tan là tỉ lệ phần trăm hoạt chất hịa tan vào mơi trường thử so với hàm lượng
ghi trên nhãn. Đây là một trong các chỉ tiêu dùng để đánh giá mức độ và tốc độ giải
phóng hoạt chất từ các dạng thuốc rắn như viên nén, viên nang, cốm...
Thử nghiệm hòa tan là thử nghiệm dùng để đánh giá chất lượng dược phẩm trong
nhiều Dược điển, là phép thử quan trọng trong nghiên cứu phát triển, cũng như
kiểm soát chất lượng thuốc trong sản xuất.
Trong thử nghiệm hịa tan, các điều kiện mơi trường thử được thiết kế sao cho gần
với điều kiện trong cơ thể như nhiệt độ, môi trường pH, tốc độ khuấy... để đảm bảo
tới mức tối thiểu sự khác biệt giữa in vitro và in vivo. Thiết bị sử dụng có thể là giỏ

quay thường dùng cho viên nang, cánh khuấy thường dùng cho viên nén.
Trong bào chế có nhiều q trình ảnh hưởng đến độ giải phóng hoạt chất, đó là tính
thấm của dung mơi vào dạng thuốc rắn, khả năng thâm nhập của mơi trường hịa
tan, sức căng bề mặt, sự tan rã, sự kết tụ... do sử dụng các tá dược. Việc thêm các
chất diện hoạt vào trong cơng thức thuốc có tác dụng làm cải thiện độ giải phóng
hoạt chất.
Từ đó có thể giải thích được tại sao cùng dạng thuốc, cùng hoạt chất, hàm lượng
nhưng độ giải phóng hoạt chất lại khác nhau giữa các nhà sản xuất khác nhau.
Độ hòa tan là một trong các chỉ tiêu đánh giá tính sinh khả dụng của thuốc. Trong
thử nghiệm in vitro, độ hòa tan là lượng hoạt chất được phóng thích ra từ thuốc vào
mơi trường nhất định trong khoảng thời gian nhất định và trong điều kiện xác định.
Độ hòa tan của viên nén phụ thuộc vào tính chất của hoạt chất, các tá dược, kĩ thuật
bào chế…
Q trình phóng thích hoạt chất từ viên nén gồm: q trình rã, hịa tan và hấp thu

VIÊN
NÉN

RÃ

.

TIỂU
PHÂN

HỊA TAN

HOẠT
CHẤT
HÒA TAN

HẤP THU

HOẠT
CHẤT
TRONG
MÁU


.

9

Một thuốc đạt chỉ tiêu về độ rã nhưng không thể hịa tan, hoạt chất sẽ khơng thể hấp
thu vào máu, vì vậy thử độ hịa tan là một cách gần nhất để đánh giá sinh khả dụng
của một thuốc.
Độ hòa tan là thử nghiệm in vitro quan trọng, phản ánh động học phóng thích hoạt
chất của viên và khả năng sẵn sàng cho thuốc hấp thu khi sử dụng, do đó được xem
là thử nghiệm đánh giá sinh khả dụng in vitro và trong những điều kiện nhất định
được chấp thuận thay thế cho thử nghiệm in vivo [3], [4].
Một số phương pháp thử độ hòa tan viên nén ebastin được trình bày trong Bảng 1.2.
Bảng 1.2. Một số phương pháp thử độ hòa tan của viên nén ebastin.
Điều kiện

Phương pháp 1 [23] Phương pháp 2 [7]

Phương pháp 3 [16]

Thiết bị

Cánh khuấy

Cánh khuấy

Cánh khuấy

Tốc độ

50 vịng/phút

75 vịng/phút

100 vịng/phút

Mơi trường

Dung dịch pH 1,2

Dung dịch HCl

Dung dịch HCl

0,01 M

0,01 M

Thể tích

900 ml

900 ml

1000 ml

Nhiệt độ

37,0 ± 0,5 oC

37,0 ± 0,5 oC

37,0 ± 0,5 oC

Thời gian lấy mẫu 30 phút

30 phút

45 phút

Phương pháp định đo phổ UV tại bước

đo phổ UV tại bước

đo phổ UV tại bước

lượng

sóng 258 nm

sóng 256 nm

sóng 258 nm

1.2.3. Các phương pháp cải thiện độ hòa tan
1.2.3.1. Giảm kích thước tiểu phân
Khi kích thước tiểu phân càng nhỏ thì tổng diện tích bề mặt càng lớn, do đó sự
tương tác với dung môi tăng lên làm tăng khả năng hòa tan. Các phương pháp làm
giảm kích thước tiểu phân thông thường dựa trên lực tác động cơ học như nghiền
tán, phun sấy. Các phương pháp này khó làm tăng độ tan của các chất hầu như
không tan trong nước (độ tan < 0,1 mg/ml).
Micro hóa (micronization) là một kĩ thuật khác làm giảm kích thước tiểu phân, thực
hiện bởi các máy nghiền jet mill, máy nghiền colloid mill… Phương pháp này

.


.

10

khơng phù hợp với hoạt chất có cỡ liều lớn vì nó khơng làm tăng độ tan bão hịa của
hoạt chất. Trong trường hợp đưa hoạt chất về kích cỡ nano, micro nếu khơng có các
chất mang hoặc mơi trường thích hợp, hoạt chất dễ bị kết tụ, kết tinh lại thành tiểu
phân to hơn trong quá trình bảo quản, dẫn tới giảm độ tan [39].
Một số nguyên liệu micro hóa: ebastin (Ebastel) [26], fenofibrat [45], griseofulvin,
progesteron, spironolacton, diosmin [11].
1.2.3.2. Tạo hệ phân tán rắn
Thuật ngữ “phân tán rắn” đề cập đến sự phân tán đồng nhất của một hay nhiều hoạt
chất trong chất mang trơ hoặc khung ở trạng thái rắn. Các phương pháp điều chế
thường dùng: phương pháp đun chảy, phương pháp dung môi, phương pháp kết
hợp. Các chất mang ưa nước thường sử dụng cho phân tán rắn gồm polivinyl

pyrolidon (PVP), các polyethylen glycol (PEG), dẫn xuất của cellulose, một số loại
đường [33], [39].
Ứng dụng tạo hệ phân tán rắn trong cải thiện độ hòa tan của một số dược chất:
carbamazepine, griseofulvin, celecoxib, ritonavir [20].
1.2.3.3. Tạo phức
Phân tử thường được dùng để tạo phức là các cyclodextrin (cyclodextrin là các
oligomer vòng được tạo thành bằng cách thủy phân tinh bột dưới tác động của
enzyme cyclodextrin - glycosyltransferase). Đây là các oligosaccharid tan trong
nước chứa các monomer là glucose có khoang kỵ nước bên trong và bề mặt thân
nước bên ngoài. Hoạt chất kỵ nước được bao bọc trong khoang rỗng của
cyclodextrin làm thay đổi các đặc tính lý hóa của phân tử hoạt chất như thay đổi độ
tan, độ ổn định, khả năng phân tán… Dựa vào cấu trúc và đặc tính của hoạt chất, có
thể hình thành phức hợp hoạt chất - cyclodextrin theo tỷ lệ 1:1 hoặc 1:2. Các
phương pháp hình thành phức hợp hoạt chất - cyclodextrin thường được sử dụng là:
phương pháp trộn vật lý, nghiền ướt, bay hơi dung môi… [39].

.


.

11

Ứng dụng phương pháp tạo phức với cyclodextrin trong cải thiện độ hòa tan của
một số dược chất: glipizide, rofecoxib, piroxicam, carvedilol [20].
1.2.3.4. Tạo hệ tự nhũ
Hệ tự nhũ (Self - Emulsion Drug Delivery System - SEDDS) là một hỗn hợp đẳng
hướng của dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt. Hệ có khả năng tự vi nhũ tương
hóa khi nhỏ vào nước và khuấy nhẹ nhàng để tạo ra nhũ tương dầu/nước. Khi phân
tán trong đường tiêu hóa, dưới tác động co bóp của dạ dày và ruột hệ hình thành nên

các giọt nhũ tương. Kích thước giọt nhũ tương càng nhỏ, khả năng cải thiện sinh
khả dụng càng cao.
Ưu điểm của hệ tự nhũ là tăng khả năng hòa tan và thấm qua màng giúp làm tăng
sinh khả dụng; nhiệt động học ổn định, khả năng tải hoạt chất tốt, dễ bảo quản;
giảm liều sử dụng của thuốc. Tuy nhiên tỷ lệ chất diện hoạt cao, khó xác định chính
xác tỷ lệ thành phần công thức [12].
1.2.3.5. Sử dụng chất diện hoạt
Một yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các chất tan đó là khả năng thấm ướt bề mặt.
Điều này liên quan đến sức căng bề mặt giữa chất tan và dung môi. Sức căng bề mặt
càng cao thì chất tan càng khó tan. Vì vậy để làm tăng độ tan của chất khó tan,
nhiều tác giả sử dụng chất diện hoạt, dùng hỗn hợp dung môi đồng tan với nước
hoặc sử dụng cả hai phương pháp trên.
Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứa các phần
thân dầu và phần thân nước có khả năng hấp phụ lên bề mặt hoạt chất hay bề mặt
phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này. Cơ chế làm tăng độ tan của
chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm sự kết tập của các tiểu
phân hoạt chất, do làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân hoạt chất với
môi trường hòa tan. Ở nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả năng hình thành các
phức dạng keo trong dung dịch (được gọi là các micelle). Nồng độ các chất diện
hoạt mà tại đó xuất hiện các micelle được gọi là nồng độ micelle tới hạn. Các

.


.

12

micelle có khả năng hịa tan các chất thân dầu, thân nước và lưỡng tính. Do vậy độ
hòa tan của chất ít tan tăng mạnh trong các dung dịch micelle [5].

Dựa vào cấu trúc phân tử, chất diện hoạt dùng trong dược phẩm được phân loại
thành 4 nhóm chính:
- Chất diện hoạt anion: khi phân ly trong nước tạo một anion lưỡng tính và một
cation, được sử dụng khá phổ biến như natri lauryl sulfat, alkyl benzen sulfonat…
- Chất diện hoạt cation: khi phân ly trong nước tạo một cation lưỡng tính và một
anion, các chất nhóm này thường được sử dụng trong khử trùng và bảo quản vì có
khả năng diệt khuẩn tốt, đặc biệt các hợp chất ammonium bậc 4 như benzalkonium
clorid...
- Chất diện hoạt lưỡng tính: các chất này có thể là anion hoặc cation hoặc khơng ion
hóa, phụ thuộc vào pH của nước. Một số chất diện hoạt lưỡng tính như N-dodecyl
betain, N-dimethyl betain...
- Chất diện hoạt khơng ion hóa: các chất này khơng phân ly trong dung dịch nước, ít
gây kích ứng hơn các chất diện hoạt anion và cation. Các chất diện hoạt không ion
hóa thường được sử dụng nhất là polysorbat 80, poloxamer… [5], [10].
Ứng dụng phương pháp sử dụng chất diện hoạt để cải thiện độ hòa tan của một số
dược chất: gliclazide, glyburide, glimepiride, glipizide, repaglinide, pioglitazone
[40], amphotericin B [36], ibuprofen [14], paclitaxel [25].
1.2.4. Một số nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của ebastin
Phương pháp tạo hệ phân tán rắn ebastin với chất mang là chất diện hoạt khơng ion
hóa được nghiên cứu bởi Jordi Roma Millan và cộng sự (2009). Trong nghiên cứu
này chất diện hoạt khơng ion hóa có HLB trong khoảng 10 - 20 và điểm chảy
khoảng 30 - 70 oC được tiến hành khảo sát với các tỉ lệ từ 10 - 90% ebastin (kl/kl)
và 10 - 90% chất diện hoạt khơng ion hóa (kl/kl). Sau khi đun chảy chất diện hoạt,
ebastin được thêm vào, khuấy đều, làm lạnh, nghiền và rây. Phương pháp này giúp

.


.

13

cải thiện độ hòa tan, sinh khả dụng và sự ổn định của thuốc. Trong đó phức ebastine
- gelucire với tỉ lệ 57/43 (%, kl/kl) cho kết quả tốt nhất ở môi trường pH 2,0 [32].
Theo bằng sáng chế EP1716848, các tác giả đã chứng minh hiệu quả khi sử dụng
các chất diện hoạt khơng ion hóa trong các chế phẩm rắn có chứa ebastin. Chất diện
hoạt khơng ion hóa được sử dụng là polysorbat 80. Nhóm nghiên cứu cũng đã kết
luận rằng các chất diện hoạt khơng ion hóa cho kết quả độ hòa tan tốt hơn so với
các chất diện hoạt anion hoặc lưỡng tính như natri lauryl sulfat, lecithin, natri
docusat… [16].
Phương pháp tạo phức với β-cyclodextrin đã được T. Maddens và cộng sự (2010)
áp dụng để cải thiện độ hòa của ebastin. Các nghiên cứu độ hòa tan bao gồm hai
phần: một là sử dụng nồng độ thấp cyclodextrin để thăm dò sự tạo phức bao sao cho
độ hịa tan ebastin tăng tuyến tính với sự gia tăng nồng độ β-cyclodextrin. Từ đó,
khảo sát nồng độ β-cyclodextrin với mục tiêu cải thiện độ hòa tan ebastin đủ để xếp
phức tạo thành vào Nhóm I của BCS, tương ứng lượng ebastin trong liều sử dụng
cao nhất (20 mg) tan hồn tồn trong 250 ml nước có pH từ 1,2 - 6,8 [13], với kết
quả nồng độ cyclodextrin thu được là 3,0 x 10-2 M [28].
P.V. Bankar, O.P. Mahatma (2013) cũng sử dụng hydroxypropyl - β - cyclodextrin
để tạo phức bao với ebastin điều chế bằng phương pháp đông khô đã cải thiện độ
tan của ebastin. Mục đích của nghiên cứu này là để tăng độ hòa tan và tỷ lệ hịa tan
của ebastin bằng cách hình thành phức bao với hydroxypropyl - β - cyclodextrin
(HP-β-CD). Ebastin tạo thành một phức bao với hydroxypropyl - β - cyclodextrin cả
trong dung dịch nước và trạng thái rắn. Các phức chất rắn được điều chế bằng các
phương pháp khác nhau như trộn vật lý, phương pháp đồng nghiền và phương pháp
đông khô theo tỷ lệ 1:1 và 1:2, được đánh giá bởi phương pháp phân tích nhiệt vi
sai (DSC) và nhiễu xạ tia X (X-RD).
Dữ liệu hòa tan của các phức chất rắn điều chế bằng phương pháp đông khô được
xác định và so sánh với ebastin và phức được tạo thành bằng phương pháp trộn vật
lý trong các môi trường khác nhau như dịch dạ dày mô phỏng (pH 1,2) và dịch ruột

.