Khảo sát tỷ lệ tăng acid uric và các yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH
oo0oo

NGUYỄN THỊ NHẬT XUÂN

KHẢO SÁT TỶ LỆ TĂNG ACID URIC VÀ
CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÍP 2

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

TP. HỒ CHÍ MINH - 2019
.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH
oo0oo

NGUYỄN THỊ NHẬT XUÂN

KHẢO SÁT TỶ LỆ TĂNG ACID URIC VÀ
CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÍP 2

Chuyên ngành: NỘI TIẾT
Mã số: NT 62 72 20 15

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:
TS.BS TRẦN QUANG NAM

TP. HỒ CHÍ MINH - 2019
.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất kỳ cơng trình
nghiên cứu nào khác.

Tp Hồ Chí Minh, ngày 10 tháng 09 năm 2019
Người thực hiện đề tài

Nguyễn Thị Nhật Xuân

.

.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT.................................................................................... i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ................................................................. iv
DANH MỤC BẢNG ..................................................................................................v
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ........................................................................................... vi
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ vii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................4
1.1. Tổng quan về acid uric và bệnh gout ...................................................................4
1.1.1. Chu trình chuyển hóa purin ..........................................................................4
1.1.2. Tăng acid uric và gout ..................................................................................7
1.2. Liên quan giữa tăng acid uric với các bệnh lý tim mạch – chuyển hóa .............13
1.2.1. Mối liên hệ giữa tăng acid uric và bệnh lý tim mạch .................................13
1.2.2. Mối liên hệ giữa tăng acid uric và bệnh thận mạn ......................................15
1.2.3. Mối liên hệ giữa tăng acid uric, hội chứng chuyển hóa và các thành tố hội
chứng chuyển hóa .................................................................................................18
1.3. Tình hình các nghiên cứu về tăng acid uric trên thế giới và ở Việt Nam ..........24
1.3.1. Thế giới .......................................................................................................24
1.3.2. Việt Nam .....................................................................................................25
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................26
2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................26
2.2. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................26
2.2.1. Dân số mục tiêu ..........................................................................................26

2.2.2. Dân số chọn mẫu.........................................................................................26
2.2.3. Tiêu chuẩn chọn mẫu ..................................................................................26
2.2.4. Cỡ mẫu ........................................................................................................27
2.2.5. Phương pháp chọn mẫu ..............................................................................28

.


.

2.3. Biến số ................................................................................................................28
2.3.1. Biến số nhân trắc, tiền căn bệnh lý và tiền căn dùng thuốc ........................28
2.3.2. Biến số lâm sàng .........................................................................................31
2.3.3. Biến số cận lâm sàng ..................................................................................32
2.4. Thu thập dữ liệu .................................................................................................37
2.4.1. Phương pháp ...............................................................................................37
2.4.2. Công cụ .......................................................................................................37
2.4.3. Nhân lực ......................................................................................................37
2.4.4. Địa điểm ......................................................................................................37
2.4.5. Thời gian nghiên cứu ..................................................................................37
2.4.6. Quy trình nghiên cứu ..................................................................................37
2.5. Phân tích dữ liệu .................................................................................................38
2.6. Y đức trong nghiên cứu ......................................................................................39
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................41
3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ..............................................................................41
3.1.1. Về nhân trắc ................................................................................................41
3.1.2. Về tiền căn bệnh lý và sử dụng thuốc .........................................................43
3.1.3. Về lâm sàng ................................................................................................45
3.1.4. Về cận lâm sàng ..........................................................................................46
3.2. Tỷ lệ tăng acid uric trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 ..................................47

3.3. Các yếu tố liên quan đến tình trạng tăng acid uric .............................................48
3.3.1. Về nhân trắc ................................................................................................48
3.3.2. Về tiền căn bệnh lý và sử dụng thuốc .........................................................49
3.3.3. Về lâm sàng ................................................................................................51
3.3.4. Về cận lâm sàng ..........................................................................................51
3.3.5. Các yếu tố liên quan đến tăng acid uric qua mơ hình đa biến ....................52
3.3.6. Mối liên quan giữa hội chứng chuyển hóa và nồng độ acid uric ................57
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................63
4.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ..............................................................................63
4.1.1. Về nhân trắc ................................................................................................63
4.1.2. Về tiền căn bệnh lý và tiền căn dùng thuốc ................................................65

.


.

4.1.3. Về lâm sàng ................................................................................................66
4.1.4. Về cận lâm sàng ..........................................................................................68
4.2. Tỷ lệ tăng acid uric trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 ..................................69
4.3. Các yếu tố liên quan đến tình trạng tăng acid uric .............................................73
4.3.1. Các yếu tố liên quan đến tăng acid uric qua mơ hình hồi quy....................73
4.3.2. Mối liên quan giữa hội chứng chuyển hóa và nồng độ acid uric ................80
4.4. Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu .............................................................84
4.4.1. Điểm mạnh ..................................................................................................84
4.4.2. Hạn chế .......................................................................................................85
KẾT LUẬN ..............................................................................................................86
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................87
PHỤ LỤC .................................................................................................................98
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT:
TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ
ĐH

Đường huyết

ĐLC

Độ lệch chuẩn

ĐTĐ

Đái tháo đường

HATT

Huyết áp tâm thu

HATTr

Huyết áp tâm trương

HCCH

Hội chứng chuyển hóa

KTPV

Khoảng tứ phân vị

TB

Trung bình

TV

Trung vị

UCB

Ức chế beta

UCC

Ức chế canxi

UCMC/UCTT

Ức chế men chuyển/Ức chế thụ thể

TIẾNG ANH:
TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ
A/C

Albumin/Creatinine

ACR

American College of Rheumatology

ADA

American Diabetes Association

ADP

Adenosine diphosphate

AMP

Adenosine monophosphate

.


.

ii

AntiGAD

Glutamic Acid Decarboxylase Antibodies

APRT

Adenine phosphorybosyltransferase

ATP

Adenosine triphosphate

BMI

Body Mass Index

CKD EPI

Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

DECT

Dual-energy computed tomography

DNA

Deoxyribonucleic acid

eGFR/GFR

Estimated glomerular filtration rate/ Glomerular filtration rate

EULAR

European League Against Rheumatism Collaborative Initiative

EXACT-HF

The Xanthine Oxidase Inhibition for Hyperuricemic Heart Failure
Patients Study

GMP

Guanine monophosphate

HbA1C

Glycosylated Hemoglobin type C

HDL-C

High-Density Lipoprotein Cholesterol

HPRT

Hypoxanthine phosphorybosyl transferase

ICA

Islet-cell antibodies

IDF

International Diabetes Federation

IMP

Inosine monophosphate

LDL-C

Low-Density Lipoprotein Cholesterol

NCEP ATP III

National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III

NHANES 1

First National Health and Nutrition Examination Survey 1

NIH

National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism

NIPPON DATA National Integrated Projects for Prospective Observation of Non80
communicable Diseases and Its Trend in the Aged

.

.

iii

PNP

Purin nucleoside phosphorylase

PRPP

5'-phosphoribosyl-1-pyrophosphate

RNA

Ribonucleic acid

URAT1

Uric acid transporter 1

VIF

Variance inflation factor

WHO

World Health Organization

.

.

iv

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT
TÊN TIẾNG ANH

TÊN TIẾNG VIỆT

American College of Rheumatology

Trường Môn Thấp khớp học Hoa Kỳ

American Diabetes Association

Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ

Body Mass Index

Chỉ số khối cơ thể

Dual-energy computed tomography

CT 2 mức năng lượng

Estimated glomerular filtration rate

Độ lọc cầu thận ước tính

European League Against Rheumatism Hội hợp tác chống thấp khớp Liên minh
Collaborative Initiative
Châu Âu
First National Health and Nutrition Khảo sát kiểm tra sức khỏe và dinh dưỡng
Examination Survey 1
quốc gia đầu tiên
International Diabetes Federation

Liên đồn Đái tháo đường Quốc tế

National
Cholesterol
Education Chương trình giáo dục quốc gia về
Program Adult Treatment Panel III
Cholesterol bản điều trị ở người lớn III
National Institute on Alcohol Abuse Viện Quốc gia về lạm dụng rượu và
and Alcoholism
nghiện rượu
National Integrated Projects for Dự án tích hợp quốc gia về quan sát tiến
Prospective Observation of Non- cứu của các bệnh không lây nhiễm và xu
communicable Diseases and Its Trend hướng của nó trong thời đại
in the Aged
The Xanthine Oxidase Inhibition for Nghiên cứu sự ức chế xanthine oxidase
Hyperuricemic Heart Failure Patients đối với những bệnh nhân suy tim tăng
Study
acid uric
Uric acid transporter 1

Thụ thể vận chuyển acid uric 1

Variance inflation factor

Hệ số phóng đại phương sai

World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới

.


.

v

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Đặc điểm dân số về nhân trắc. ..................................................................41
Bảng 3.2: Đặc điểm hút thuốc lá, uống rượu bia ở dân số nghiên cứu và từng phân
nhóm nam, nữ. ...........................................................................................................42
Bảng 3.3: Đặc điểm dân số về tiền căn bệnh lý. .......................................................43
Bảng 3.4: Đặc điểm dân số về tiền căn sử dụng thuốc. ............................................44
Bảng 3.5: Đặc điểm dân số về lâm sàng. ..................................................................45
Bảng 3.6: Đặc điểm dân số về cận lâm sàng. ............................................................46
Bảng 3.7: Đặc điểm nhân trắc liên quan đến tình trạng tăng acid uric. ....................48
Bảng 3.8: So sánh đặc điểm hút thuốc lá, uống rượu bia với tình trạng tăng acid uric
ở phân nhóm nam. .....................................................................................................49
Bảng 3.9: Đặc điểm tiền căn bệnh lý liên quan đến tình trạng tăng acid uric. .........49
Bảng 3.10: Đặc điểm sử dụng thuốc liên quan đến tình trạng tăng acid uric. ..........50
Bảng 3.11: Đặc điểm lâm sàng liên quan đến tình trạng tăng acid uric. ..................51
Bảng 3.12: Đặc điểm cận lâm sàng liên quan tình trạng tăng acid uric. ...................52

Bảng 3.13: Các yếu tố liên quan đến tăng acid uric trong phân tích đa biến. ...........53
Bảng 3.14: Mơ hình B. ..............................................................................................55
Bảng 3.15: Tỷ số số chênh trong mơ hình đa biến D. ...............................................56
Bảng 3.16: Rối loạn hội chứng chuyển hóa ở 2 giới.................................................57
Bảng 3.17: Tỷ lệ hội chứng chuyển hóa ở nhóm tăng và khơng tăng acid uric theo
giới tính. ....................................................................................................................60
Bảng 3.18: Hệ số tương quan của các thành phần hội chứng chuyển hóa với nồng độ
acid uric máu ở dân số chung và phân nhóm nam, nữ. .............................................62
Bảng 4.1: Các đặc điểm cơ bản của dân số qua các nghiên cứu. ..............................64
Bảng 4.2: Tỷ lệ tăng acid uric qua các nghiên cứu nước ngoài. ...............................71
Bảng 4.3: Tỷ lệ tăng acid uric qua các nghiên cứu trong nước. ...............................72
Bảng 4.4: Tỷ lệ hội chứng chuyển hóa qua các nghiên cứu. ....................................81

.


.

vi

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ tăng acid uric trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2. ....................47
Biểu đồ 3.2: Nồng độ acid uric máu trung bình theo nhóm tuổi ở dân số chung,
nhóm nam và nhóm nữ. .............................................................................................47
Biểu đồ 3.3: Tỷ số số chênh hiệu chỉnh của các yếu tố liên quan. ...........................54
Biểu đồ 3.4: Đường cong ROC cho mơ hình đa biến D. ..........................................57
Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ hội chứng chuyển hóa theo nhóm tuổi và giới tính. ....................58
Biểu đồ 3.6: Phân phối tỷ lệ số thành phần hội chứng chuyển hóa ở nhóm tăng acid
uric và không tăng acid uric. .....................................................................................59
Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ từng thành phần hội chứng chuyển hóa theo các khoảng phân vị

≤ 25%, 25% – 75% và ≥ 75% ở nam. .......................................................................61
Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ từng thành phần hội chứng chuyển hóa theo các khoảng phân vị
≤ 25%, 25% – 75% và ≥ 75% ở nữ. ..........................................................................61

.


.

vii

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Chu trình thối giáng purin ở người.............................................................5
Hình 1.2: Chuyển hóa purin. .......................................................................................6
Hình 1.3: Sơ đồ biểu diễn tác động của thuốc lên sự tái hấp thu và bài tiết urate ở
ống lượn gần qua các thụ thể vận chuyển. ................................................................11
Hình 1.4: Các cơ chế giả định theo đó tăng nồng độ acid uric trong huyết thanh có
thể đóng góp vào sự khởi đầu và tiến triển bệnh thận mạn.......................................17
Hình 2.1: Tăng acid uric và các yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2.
...................................................................................................................................36

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng acid uric là nguyên nhân của các bệnh lắng đọng urate như bệnh viêm khớp

gout và bệnh thận mạn [92]. Tỷ lệ hiện mắc bệnh gout trên toàn thế giới dao động từ
0,1% đến xấp xỉ 10% [47], trong khi đó tỷ lệ tăng acid uric có thể lên đến 18% trong
dân số [54]. Có ít nhất hai phần ba bệnh nhân có tăng acid uric nhưng khơng có triệu
chứng viêm khớp gout [54]. Bên cạnh đó, tăng acid uric là một trong những yếu tố đã
được chứng minh làm gia tăng kết cục tim mạch, cũng như là yếu tố dự báo độc lập
cho diễn tiến của bệnh thận mạn. Một nghiên cứu của Zoppini khảo sát trên đối
tượng bệnh nhân đái tháo đường típ 2 ghi nhận ở nồng độ acid uric cao có liên quan
đến gia tăng 1,27 lần nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch

[96]

. Một nghiên

cứu khác cho thấy, ở những bệnh nhân tăng uric máu, nguy cơ khởi phát bệnh thận
mạn tăng gấp đơi ở cả bệnh nhân có và khơng có đái tháo đường [31]. Theo Hiroyuki
Ito, nhóm tăng acid uric được chứng minh làm tăng nguy cơ bệnh mạch vành mạn
và suy thận ở đối tượng đái tháo đường típ 2 lên lần lượt là 2,8 lần và 2,6 lần

[40]

.

Hơn thế nữa, những năm gần đây, tỷ lệ tăng acid uric ngày càng gia tăng không chỉ
ở các nước đã phát triển mà còn ở các nước đang phát triển. Đặc biệt trên bệnh nhân
đái tháo đường típ 2, tỷ lệ có tăng acid uric và hội chứng chuyển hóa càng cao, tỷ lệ
tăng acid uric đơn độc từ 25,3-33,8%, tỷ lệ chỉ có hội chứng chuyển hóa từ 45,370,1%, [62],[89]. Mối liên quan của nồng độ acid uric cao và sự phát triển của bệnh đái
tháo đường típ 2 đã được đề cập trong một phân tích gộp của 11 nghiên cứu, cho
thấy rằng nồng độ acid uric tăng 1 mg/dL có liên quan với tăng 17% nguy cơ đái
tháo đường

[45]

. Hiện nay có rất nhiều nghiên cứu khảo sát về các yếu tố liên quan

đến tăng acid uric như rối loạn dung nạp đường huyết, tăng huyết áp, rối loạn
chuyển hóa lipid, béo phì [86]. Một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu thực hiện năm 2007
cho thấy tăng acid uric là một yếu tố liên quan độc lập và ảnh hưởng mạnh đến tỷ lệ
mới mắc hội chứng chuyển hóa [81].

.


.

2

Ở Việt Nam, tăng acid uric và hội chứng chuyển hóa cũng rất được các nhà
nghiên cứu quan tâm. Nhiều cơng trình cho thấy tỷ lệ tăng acid uric dao động
khoảng từ 12% đến 33%[10],[12],[13]. Trên các đối tượng bệnh nhân bệnh thận đái tháo
đường hay đái tháo đường típ 2 có hội chứng chuyển hóa, tỷ lệ này tăng cao hơn
[6],[7]

. Song song đó, tác giả Lê Nguyễn Đức Trung Sơn cho kết quả tỷ lệ mắc hội

chứng chuyển hóa trong dân số năm 2003-2008 là khoảng 17%

[9]

, trong khi đó, tỷ

lệ này trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cao hơn gấp 3-4 lần, khoảng 86%, theo
tác giả Nguyễn Thành Cơng [1].
Tóm lại, tăng acid uric đang trở thành vấn đề sức khỏe được chú ý trên toàn thế
giới, khảo sát tỷ lệ tăng acid uric trên đối tượng đái tháo đường khơng có triệu
chứng và biết được những đặc điểm nào có nguy cơ cao tăng acid uric là cần thiết
cho việc can thiệp điều trị cũng như dự phòng các hệ quả về sau. Nhưng cho đến
thời điểm này có rất ít nghiên cứu khảo sát tỷ lệ tăng acid uric và các yếu tố liên
quan đặc biệt là với hội chứng chuyển hóa ở đối tượng bệnh nhân đái tháo đường
típ 2.

.


.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mục tiêu tổng quát
Khảo sát tỷ lệ tăng acid uric và các yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường
típ 2.
2. Mục tiêu cụ thể
•

Khảo sát tỷ lệ tăng acid uric ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2.

•

Khảo sát các yếu tố liên quan đến tình trạng tăng acid uric gồm: yếu tố
nhân trắc, yếu tố tiền căn bệnh lý, yếu tố sử dụng thuốc, yếu tố về lâm

sàng và cận lâm sàng.

.


.

4

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về acid uric và bệnh gout
1.1.1. Chu trình chuyển hóa purin
Purin là một hợp chất hữu cơ thơm dị vòng, bao gồm một vòng pyrimidin hợp
nhất với một vòng imidazole, gồm adenin và guanin. Purin thực hiện các chức năng
quan trọng trong tế bào, là đơn vị cấu tạo nên acid nucleic DNA và RNA. Purin còn
là thành phần cấu trúc của nhiều coenzym, nhờ đó tham gia vào các hoạt động
chuyển hóa năng lượng, dẫn truyền tín hiệu và đóng vai trò thiết yếu trong sinh lý
tiểu cầu, cơ và dẫn truyền thần kinh. Ở người, hợp chất cuối cùng của q trình
chuyển hóa purin là acid uric. Ở tất cả các lồi động vật có vú khác, enzym uricase
chuyển hóa acid uric thành allantoin và được thải qua nước tiểu [55].
Acid uric là một hợp chất hữu cơ dị vòng, C5H4N4O3 (7,9-dihydro-1H-purine2,6,8 (3H) -trione), với trọng lượng phân tử là 168 dalton. Acid uric có độ hịa tan
trong nước tương đối thấp. Kết quả là khi nồng độ urate vượt q giới hạn độ hịa
tan của nó trong dịch ngoại bào (ở nồng độ 6,8 mg/dl, hoặc 0,40mM), nó có thể tạo
thành các tinh thể giống như kim sắc nhọn, những tinh thể này lắng đọng trong các
khớp, thận và mô mềm. Sự lắng đọng urate này là trung gian hầu hết các đặc tính
lâm sàng và sinh lý bệnh của bệnh gout [66].
Nhiều enzyme tham gia vào việc chuyển đổi hai purin acid nucleic, adenin và
guanin thành acid uric. Ban đầu, adenosine monophosphate (AMP) được chuyển
đổi thành inosin qua hai cơ chế khác nhau. Con đường thứ nhất, loại bỏ một nhóm
amin bằng enzym deaminase để tạo thành inosine monophosphate (IMP), sau đó bởi

sự khử phosphoryl hóa với nucleotidase để hình thành inosin. Con đường thứ hai,
loại bỏ một nhóm phosphate bằng nucleotidase trước để tạo thành adenosine, tiếp
theo nhờ enzym deamination để tạo thành inosine. Guanine monophosphate (GMP)
được chuyển thành guanosine bởi nucleotidase. Các nucleoside, inosine và
guanosine, được tiếp tục chuyển thành base purin, lần lượt là hypoxanthine và

.


.

5

guanine, bởi enzym purin nucleoside phosphorylase (PNP). Hypoxanthine sau đó
được oxy hóa để tạo thành xanthine bởi enzym xanthine-oxidase (XO), và guanine
được loại bỏ amin để tạo thành xanthine bởi enzym guanine deaminase. Xanthine
lại bị oxy hóa một lần nữa bởi xanthine oxidase để tạo thành sản phầm cuối cùng là
acid uric [55] (Hình 1.1).

Hình 1.1 Chu trình thối giáng purin ở người.
(Nguồn: Maiuolo J, Oppedisano F, et al. (2016). "Regulation of uric acid metabolism and
excretion". Int J Cardiol, 213)

Lượng acid uric trong cơ thể 1/3 có từ nguồn purin ngoại sinh là chế độ ăn uống,
2/3 có từ quá trình chuyển hóa purin nucleotid nội sinh [29]. Q trình tổng hợp purin
nucleotid gồm 2 con đường: trực tiếp từ base purin được điều hòa bởi hai enzym
hypoxanthine phosphorybosyl transferase (HPRT) và adenine phosphorybosyl
transferase (APRT) hoặc tân tạo từ những tiền chất không phải purin (Ribose 5 Phosphate) thông qua enzym 5' – phosphoribosyl – 1 - pyrophosphate (PRPP)
amidotransferase. Sự tổng hợp purin nucleotid từ ribose 5 - Phosphate xảy ra qua

.


.

6

một q trình nhiều bước địi hỏi sự đóng góp của bốn aminoacids, một PRPP, hai
folate và ba adenosine triphosphate (ATP) để tổng hợp một phân tử IMP. HPRT xúc
tác tổng hợp IMP và GMP từ các base purine, hypoxanthine và guanine tương ứng,
sử dụng PRPP như một chất nền (Hình 1.2)

[84]

. Q trình chuyển hóa purin xảy ra

chủ yếu ở gan. Sau đó, 2/3 thải trừ acid uric qua thận (bao gồm lọc, tiết và tái hấp
thu), còn lại bài xuất ra khỏi cơ thể qua phân

[55]

. Mặc dù gần như hoàn toàn urate

được lọc ở cầu thận, độ thanh thải acid uric trung bình chỉ bằng 8-12% của inulin
hoặc creatinine, phản ánh sự tái hấp thu trở lại acid uric khoảng 90% lượng được
lọc trước đó. Mơ hình đa thành phần cho quá trình xử lý acid uric ở thận gồm sự lọc
ở cầu thận, ở ống gần (đoạn S1) sự tái hấp thu hầu như tất cả urat được lọc trước đó,
sự tiết 45-50% lượng urate được tái hấp thu ở đoạn S1 và S2 của ống gần; và cuối
cùng là điều hòa tái hấp thu lượng urate đã được tiết ra xảy ra ở đoạn S3 của ống
lượn gần [82]. Ba thụ thể vận chuyển urat, URAT1/SLC22A12, GLUT9/SLC2A9 và

ABCG2/BCRP, được báo cáo đóng vai trị quan trọng trong điều hòa acid uric và sự
suy chức năng gây ra các hội chứng rối loạn vận chuyển urat [55].

Hình 1.2: Chuyển hóa purin.
(Nguồn: Torres R J, Puig J G (2007). "Hypoxanthine-guanine phosophoribosyl transferase
(HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome". Orphanet J Rare Dis, 2)

.


.

7

1.1.2. Tăng acid uric và gout
1.1.2.1. Định nghĩa tăng acid uric và gout
Khơng có định nghĩa được chấp nhận tồn cầu về tăng acid uric nếu chỉ dựa vào
nồng độ acid uric máu. Chúng ta tạm chấp nhận tăng acid uric được định nghĩa là
nồng độ acid uric máu lớn hơn hoặc bằng 416,4 mcmol/L (7 mg/dL) đối với nam,
và 356,9 mcmol/L (6 mg/dL) đối với nữ. Những điểm cắt này được chọn vì chúng
thường được sử dụng trong các thí nghiệm lâm sàng

[63],[81]

và cũng được đề xuất

trong một nghiên cứu được xuất bản trước đây nhằm xác định mức tăng acid uric
máu có ý nghĩa làm tăng nguy cơ mới mắc tăng huyết áp trên đối tượng bệnh nhân
không đái tháo đường/rối loạn dung nạp đường huyết và hội chứng chuyển hóa [46].
Tiêu chuẩn chẩn đốn gout: theo Hiệp hội khớp học đại học Hoa Kỳ/ Hiệp hội

hợp tác chống thấp khớp Liên minh Châu Âu (ACR/EULAR 2015) [65].
Bƣớc 1: Tiêu chuẩn đầu vào:
≥ 1 đợt sưng, đau, đỏ ở 1 khớp ngoại vi hay bao hoạt dịch (bao thanh dịch).
Bƣớc 2: Tiêu chuẩn vàng:
Phát hiện tinh thể urat ở khớp có triệu chứng hay bao hoạt dịch (tức là, trong dịch
khớp) hoặc nốt tophy.
Bƣớc 3: Nếu không phát hiện được tinh thể urat thì khảo sát các tính chất sau. Chẩn
đoán gout khi tổng điểm ≥ 8 điểm.
Lâm sàng:
1. Đặc điểm của tổn thương khớp hay bao hoạt dịch trong đợt viêm có triệu chứng:
+ Khớp cổ chân hay giữa bàn chân (ngoại trừ khớp bàn ngón chân cái) (1đ)
+ Khớp bàn ngón chân cái (2đ)
2. Tính chất đợt viêm cấp
- Đỏ khớp (bệnh nhân miêu tả hay bác sĩ quan sát).

.


.

8

- Không chịu được lực ép hoặc sờ vào khớp viêm.
- Khó khăn khi đi lại hay vận động khớp viêm.
+ 1 tính chất (1đ)
+ 2 tính chất (2đ)
+ 3 tính chất (3đ)
3. Đặc điểm thời gian của đợt cấp điển hình (có ≥ 2 đặc tính dưới đây, bất kể có sử
dụng thuốc kháng viêm hay khơng):
- Thời gian đau tối đa < 24h.

- Khỏi triệu chứng đau ≤ 14 ngày.
- Khỏi hoàn toàn giữa các đợt cấp.
+ 1 đợt điển hình (1đ)
+ Nhiều đợt tái phát điển hình (2đ)
4. Nốt tophy với hình dạng: những nốt dưới da khô hoặc giống như phấn nằm dưới
nền da mỏng trong suốt, thường thấy mạch máu phía dưới; vị trí cổ điển: các khớp,
tai, bao hoạt dịch mỏm khuyả, miếng đệm ngón tay, gân (ví dụ: gân Achilles).
+ Khơng (0đ)
+ Có (4đ)
Cận lâm sàng
1. Xét nghiệm acid uric máu
+ < 240 mcmol/L (< 4 mg/dL) (-4đ)
+ 240 - < 360 mcmol/L (4 - < 6 mg/dL) (0đ)
+ 360 - < 480 mcmol/L (6 - < 8 mg/dL) (2đ)
+ 480 - < 600 mcmol/L (8 - < 10 mg/dL) (3đ)
+ ≥ 600 mcmol/L (≥ 10 mg/dL) (4đ)

.


.

9

2. Xét nghiệm dịch khớp
+ Phân tích dịch khớp của khớp viêm không phát hiện tinh thể urat (-2đ)
3. Chẩn đốn hình ảnh
- Có bằng chứng lắng đọng urate tại khớp/bao hoạt dịch bị viêm: trên siêu âm là dấu
hiệu đường đơi, trên hình ảnh chụp CT 2 mức năng lượng (DECT) thấy bắt màu
urate đặc biệt.

+ Có 1 trong 2 bằng chứng (4đ)
- Hình ảnh bào mịn xương trên X-Quang bàn tay hay bàn chân.
+ Có (4đ)

1.1.2.2. Nguyên nhân tăng acid uric
Tăng acid uric là kết quả của sự tăng tổng hợp acid uric, suy chức năng tiết acid
uric ở thận hoặc kết hợp cả hai nguyên nhân [55].
a). Tăng acid uric do nguyên nhân tăng tổng hợp:
Bệnh nhân có sản xuất q mức acid uric chiếm ít hơn 10% những người mắc
bệnh gout [66].
Các nguyên nhân di truyền [84]:
-

Thiếu men glucose 6-phosphase (G6PT) dẫn đến tăng chuyển hóa đường
theo con đường pentose phosphate, từ đó gia tăng sản phẩm chính của con
đường này là pentose 5-phosphate, kích hoạt quá trình tổng hợp enzym
PRPP.

-

Gia tăng hoạt động PRPP, từ đó gia tăng tổng hợp purin nucleotic quá mức
cần thiết của cơ thể, kết quả tăng acid uric.

-

Các khiếm khuyết HPRT, thường được biết đến với hội chứng Lesch-Nyhan,
dẫn đến sự tích tụ các chất nền của nó, hypoxanthine và guanine, từ đó gia
tăng chuyển đổi thành acid uric thơng qua enzym xanthine oxidase.

.

.

10

-

Gia tăng hoạt động APRT cũng có thể góp phần vào việc sản xuất quá mức
purine.

Tăng nguồn nhập acid uric: chế độ ăn giàu purin (thịt đỏ, hải sản) hoặc frutose
hoặc uống nhiều rượu. Frutose là phân tử đường duy nhất nhanh chóng phân cắt các
phân tử ATP thành ADP và AMP, tiền chất của acid uric, từ đó tăng sản xuất acid
uric

[41]

. Rượu tăng sản xuất acid uric qua cơ chế tăng tái tạo nucleotic adenin, bên

cạnh đó gây giảm tiết acid uric ở thận mà một phần do sự tạo thành acid lactic [76].
Tăng tái tạo tế bào: các bệnh tăng sinh tủy (leukemia, Hodgkin, myeloma...), tăng
sinh tế bào lympho [69].
Hội chứng ly giải khối u do hóa trị liệu: tỷ lệ chết các tế bào ung thư cao tạo ra sự
gia tăng lớn phân tử urat [69].
b). Tăng acid uric do nguyên nhân giảm bài tiết qua thận
Trong 90% trường hợp bệnh gout, giảm bài tiết urat ở thận là cơ chế chính chịu
trách nhiệm về tăng acid uric máu [66].
Các nguyên nhân di truyền: bệnh nang tủy thận típ 2, bệnh thận tăng acid uric ở
thanh thiếu niên có tính gia đình…[61]

Bệnh thận mạn: Tăng acid uric máu có thể là kết quả của việc giảm độ lọc cầu
thận (GFR), phản ánh tình trạng thiếu oxy mô hoặc ly giải tế bào liên quan đến bệnh
thận. Tỷ lệ tăng acid uric tăng song song với sự suy giảm eGFR, hiện diện trong
40% đến 60% bệnh nhân có bệnh thận mạn giai đoạn I đến III và 70% bệnh nhân
bệnh thận mạn giai đoạn IV hoặc giai đoạn V. Ở những bệnh nhân được lọc máu, tỷ
lệ tăng acid uric cũng tăng lên song song với thẩm tách cổ điển [73].
Thuốc:
-

Sự tái hấp thu urate ở màng đỉnh được điều hòa bởi thụ thể URAT1. Thụ thể
vận chuyển anion hữu cơ URAT1 trao đổi urate ở ngoài ống thận với bên
trong tế bào biểu mô ống thận gần. Các chất kích thích phân cực của q
trình trao đổi bao gồm các ion hữu cơ nội bào như lactate, nicotinate và các

.


.

11

chất chuyển hóa monocarboxylate của thuốc kháng lao họ pyrazinimide.
Chính vì vậy những tình trạng toan chuyển hóa như nhiễm toan lactate, toan
ceton trong đái tháo đường, toan ceton trong nghiện rượu hay đói cũng như
các thuốc pyrazinamide, nicotinic acid có thể gây tăng acid uric

[61]

(Hình

1.3).

Hình 1.3: Sơ đồ biểu diễn tác động của thuốc lên sự tái hấp thu và bài tiết urate ở
ống lượn gần qua các thụ thể vận chuyển.
(Nguồn: Moriwaki Y (2014). "Effects on Uric Acid Metabolism of the Drugs except the
Antihyperuricemics". Journal of Bioequivalence & Bioavailability, 06)

.


.

12

-

Thuốc lợi tiểu làm giảm bài tiết acid uric cả trực tiếp lẫn gián tiếp làm tăng
tái hấp thu acid uric và giảm tiết acid uric. Các nghiên cứu gần đây về các
thụ thể vận chuyển acid uric tiết lộ rằng protein liên quan đến đề kháng đa
kháng sinh 4 (MRP4), protein vận chuyển phosphate phụ thuộc natri 4
(NPT4), và các thụ thể vận chuyển anion hữu cơ (OAT) có liên quan đến
tăng acid uric máu do thuốc lợi tiểu [60].

-

Ngoài ra một số thuốc khác cũng gây tăng acid uric do giảm tiết acid uric
qua thận như cyclosporin A, tacrolimus, ethambutol, testosterone [60].

-

Một số thuốc như losartan, fenofibrate, estrogen làm giảm nồng độ acid uric
bằng cách ức chế thụ thể URAT1, giảm tái hấp thu acid uric. Chính vì vậy,
nồng độ acid uric ở nữ thấp hơn nam cùng tuổi, mãn kinh có liên quan đến
tăng acid uric và sử dụng thuốc thay thế nội tiết tố làm giảm nồng độ acid
uric. Sau khi dùng 100mg losartan, nồng độ acid uric giảm lần lượt 8%, 16%
sau 1,5 giờ, 2,5 giờ. Fenofibrate (300 mg/ngày) trong 12 tuần làm giảm nồng
độ acid uric huyết thanh 36% và tăng độ thanh thải acid uric 62%.
Atorvastatin (40mg/ngày), rosuvastatin (10mg/ngày) giảm nồng độ acid uric,
cơ chế chưa rõ [60].

-

Đối với acid salicylic và các dẫn xuất của nó là thuốc giảm đau, kháng viêm
thường được chỉ định nhất, ở liều dưới 2,5g/ngày, salicylat gây giữ acid uric
bằng cách ngăn cản sự tiết acid uric ở ống thận, trong khi ở liều cao hơn
3g/ngày, chúng làm tăng bài tiết acid uric qua nước tiểu. Một nghiên cứu cho
thấy aspirin với liều 75mg/ngày, cũng gây ra giảm bài tiết acid uric từ đó
tăng nồng độ acid uric huyết thanh [56]. "Hiệu ứng nghịch" của salicylate có
thể được giải thích bởi hai chế độ tương tác salicylate với URAT1: (1) hoạt
động như một chất nền trao đổi để tạo điều kiện tái hấp thu acid uric, và (2)
hoạt động như một chất ức chế tái hấp thu acid uric [60].

-

Các thuốc ức chế canxi, các thuốc ức chế men chuyển, ức chế thụ thể khác
có gây ảnh hưởng làm giảm nồng độ acid uric hay khơng cịn tranh cãi [60].

.