Luận văn nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay​

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGUYÊN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
HAI LỚP AMOXICILIN GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI VÀ GIẢI PHÓNG NGAY
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI– 2013


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGUYÊN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
HAI LỚP AMOXICILIN GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI VÀ GIẢI PHÓNG NGAY
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn công nghiệp Dược
2. Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia

HÀ NỘI- 2013

LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành tới:
TS. Nguyễn Ngọc Chiến
ThS. Nguyễn Hạnh Thủy
Là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá
trình thực hiện và hồn thành khóa luận tốt nghiệp.
Em cũng xin chân thành cảm ơn:
Ban giám hiệu nhà trường, cùng tồn thể các thầy cơ và cán bộ các phịng
ban Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời
gian học tập tại trường.
Các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Công nghiệp Dược, bộ
môn Bào chế đã giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất để em có thể hồn được khóa luận.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã ln
khích lệ, động viên để em hồn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội ngày 17 tháng 05 năm 2013
Sinh viên
Nguyễn Thị Nguyên.


MỤC LỤC
Danh mục các ký hiêu, chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình ảnh, đồ thị.
ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.................................................................................. 2
1.1. Đại cương về amoxicilin............................................................................. 2
1.1.1. Cơng thức hóa học ............................................................................... 2
1.1.2. Tính chất vật lý .................................................................................... 2
1.1.3. Tính chất hóa học ................................................................................ 3

1.1.4. Phương pháp định lượng ..................................................................... 3
1.1.5. Dược động học .................................................................................... 3
1.1.6. Cơ chế tác dụng ................................................................................... 3
1.1.7. Phổ tác dụng ........................................................................................ 3
1.1.8. Chỉ định ............................................................................................... 4
1.1.9. Chống chỉ định .................................................................................... 4
1.1.10. Tác dụng không mong muốn ............................................................. 4
1.1.11. Liều dùng, cách dùng ........................................................................ 5
1.1.12. Thận trọng ......................................................................................... 5
1.1.13. Tương tác thuốc ................................................................................. 5
1.1.14. Một số chế phẩm chứa amoxicilin trên thị trường ............................ 5
1.2. Đại cương về viên nén nhiều lớp ................................................................ 6
1.2.1. Khái niệm ............................................................................................ 6
1.2.2. Ứng dụng của viên nén nhiều lớp ....................................................... 7
1.2.3. Ưu nhược điểm .................................................................................... 7
1.2.4. Phương pháp bào chế .......................................................................... 7
1.2.5. Nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp............................................ 8
1.3. Thuốc tác dụng kéo dài ............................................................................. 11
1.3.1. Khái niệm .......................................................................................... 11


1.3.2. Ưu nhược điểm .................................................................................. 11
1.3.3. Các hệ tác dụng kéo dài ..................................................................... 11
1.3.4. Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéodài ...... 14
CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU ........................................................................................ 16
2.1. Nguyên liệu, thiết bị ...................................................................................... 16
2.1.1. Nguyên liệu ....................................................................................... 16
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu............................................................................ 16
2.2. Nội dung ........................................................................................................ 17

2.3. Đối tượng nghiên cứu.................................................................................... 17
2.4. Phương pháp nghiên cứu............................................................................... 17
2.4.1. Phương pháp bào chế ........................................................................ 17
2.4.2. Phương pháp xây dựng đường chuẩn amoxicilin .............................. 19
2.4.2.1. Xác định bước sóng cực đại .................................................. 19
2.4.2.2. Xác định mối quan hệ tuyến tính giữa độ hấp thụ và nồng độ
dung dịch amoxicilin ............................................................................... 19
2.4.2.3. Khảo sát độ đúng và độ chính xác của phương pháp định lượng
amoxilin bằng đo quang ....................................................................................... 19
2.4.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên ........................... 20
2.4.3.1. Định lượng ............................................................................. 20
2.4.3.2. Thử độ hòa tan ....................................................................... 21
2.4.4. So sánh hai đồ thị giải phóng ............................................................ 22
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................ 23
3.1. Quét phổ và xây dựng đường chuẩn ............................................................. 23
3.1.1. Quét phổ ............................................................................................ 23
3.1.2. Xây dựng đường chuẩn ..................................................................... 23
3.1.3. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp định lượng amoxicilin bằng
đo quang .................................................................................................. 24


3.3. Khảo sát sự giải phóng amoxicilin từ viên đối chiếu Augmentin SR
1000mg.................................................................................................... 25
3.4. Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố lên sự giải phóng của amoxicilin từ viên
hai lớp...................................................................................................... 27
3.4.1. Khảo sát ảnh hưởng của loại polyme trong lớp giải phóng kéo dài .. 27
3.4.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100LV trong lớp giải phóng kéo
dài ........................................................................................................................ 28
3.4.3. Khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 trong lớp giải phóng kéo dài30
3.4.4. Khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp giải phóng kéo dài31

3.4.5. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ SSG trong lớp giải phóng ngay ........ .32
3.4.6. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất trong hai lớp ...................... 33
3.4.7. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ magnesi stearat trong lớp giải phóng ngay
................................................................................................................. 36
3.4.8. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PH 101 trong lớp giải phóng ngay
................................................................................................................. 37
3.4.9. Khảo sát ảnh hưởng của lực dập ....................................................... 38
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT................................................................................. 40
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt
AT

Amoxicilin trihydrat

CCS

:

Natri croscarmellose

CT

:

Cơng thức

DC

:

Dược chất

EC

:

Ethyl cellulose

GP

:

Giải phóng

GPKD

:

Giải phóng kéo dài

HPC

:

Hydroxypropyl cellulose

HPMC

:

Hydroxypropyl methylcellulose

HSTN

:

Hiệu suất tạo nang

MC

:

Methylcellulose

MCC

:

Cellulose vi tinh thể

Na CMC

:

Natri carboxy methyl cellulose

PVP

:

Polyvinyl pyrolidon

SGOT

:

Glutamic oxaloacetic transaminase trong huyết
thanh

SKD

:

Sinh khả dụng

SSG

:

Natri starch glycolat

TD

:

Tá dược

TDKMM

:

Tác dụng không mong muốn


Danh mục các bảng
Bảng

Tên

Trang

1

Một số chế phẩm có chứa amoxicilin trên thị trường

6

2

Các loại HPMC

13

3

Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm

16

4

5

Nồng độ amoxicilin trong dung dịch đệm pH 6,8 và mật độ
quang tại bước sóng 272 nm.
Kết quả khảo sát độ đúng và độ lặp lại của phương pháp định
lượng amoxicilin bằng đo quang

23

24

6

Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát loại polyme

27

7

Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ HPMC K100LV

29

8

Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101

30

9

Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ magnesi stearat

31

10

Các CT lớp GP ngay dùng để khảo sát tỷ lệ SSG

32

11

Các CT lớp dùng để khảo sát tỷ lệ dược chất giữa hai lớp

34

12

% GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ dược chất giữa hai lớp

34

13

Các CT lớp GP ngay dùng để khảo sát tỷ lệ magnesi stearat

36

14

Các CT lớp GP ngay dùng để khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101

37

15

% GP DC của các CT khảo sát lực dập

38


Danh mục các hình ảnh, đồ thị
Hình

Tên

Trang

1

Mơ hình cấu tạo viên nhiều lớp

6

2

Mơ hình các bước dập viên nén hai lớp

8

3

Mơ hình giải phóng dược chất từ hệ cốt hịa tan

12

4

Cấu trúc phân tử HPMC

13

5

Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPN

17

6

Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPKD

18

7

Sơ đồ quy trình phối hợp hai lớp GPKD và GP ngay

18

8

9

Phổ hấp thụ UV-VIS của dung dịch amoxicilin 100µg/ml trong
đệm phosphat pH 6,8 trong khoảng bước sóng từ 200-400nm.
Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ amoxicilin và độ
hấp thụ của dung dịch tại bước sóng 272 nm

23

24

10

Đồ thị GP DC từ viên Augmentin SR 1000mg theo thời gian.

26

11

Đồ thị GP DC của các CT khảo sát loại polyme

28

12

13

14

Đồ thị GP của các CT khảo sát tỷ lệ HPMC K100LV trong lớp
GPKD
Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 trong
lớp GPKD
Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ magnesi stearat trong
lớp GPKD

29

30

32

15

Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ SSG trong lớp GP ngay

33

16

Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ DC giữa hai lớp

35

17

18
19

Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ magnesi stearat trong
lớp GP ngay.
Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 trong
lớp GP ngay.
Đồ thị GP DC của các CT khảo sát lực dập

36

37
39


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nước ta thuộc vùng có khí hậu nhiệt đới nóng ẩm, bên cạnh đó làchất lượng
cuộc sống chưa cao đã tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của vi sinh vật và sự
lan tràn của các bệnh nhiễm khuẩn. Và kháng sinh là một vũ khí quan trọng trong
điều trị nhiễm khuẩn.
Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp thuộc nhóm β- lactam, có phổ
rộng, được sử dụng trong nhiều trường hợp nhiễm khuẩn như: nhiễm khuẩn đường
hơ hấp, nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, tiết niệu…
Các biểu hiện của bệnh nhiễm khuẩn đa phần là cấp tính và gây khơng ít
những phiền tối cho bệnh nhân. Vì vậy, việc thiết kế sao cho kháng sinh hấp thu

ngay sau khi uống để giảm nhanh các triệu chứng là rất cần thiết. Nhưng mặt khác,
nếu chỉ thiết kế dưới dạng giải phóng ngay thì với thuốc có thời gian bán thải nhìn
chung là ngắn như kháng sinh lại rất khó đạt được nồng độ ổn định trong máu. Vì
khi đó bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, dẫn đến khó tuân thủ và có
thể gây ra kháng thuốc. Do đó, cơng thức bào chế đối với một chế phẩm chứa dược
chất là kháng sinh để làmsao cho vừa giải phóng ngay, cho tác dụng nhanhvà vừa
giải phóng kéo dài để duy trì tác dụng là thiết kế hợp lý.
Vì vậy, chúng tơi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp
amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay” với mục tiêu:
Xây dựng được công thức bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng
kéo dài và giải phóng ngay.


2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về amoxicilin
Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm
aminobenzylpenicilin.
Thường sử dụng amoxicilin dạng trihydrat, ngồi ra có thể sử dụng cả dạng
khan và dạng muối natri. [3]
Amoxicilin ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi ẩm và
nhiệt nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt compact.

1.1.1. Cơng thức hóa học:(dạng amoxicilin trihydrat)
-

Công thức phân tử: C16H19N3O5S. 3H2O

-

Khối lượng phân tử: 419,4.

-

Tên khoa học:Acid (2S, 5R, 6R) – 6 – [(R) – 2 – amino – 2 – (4 –

hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 –
azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic [3].
1.1.2. Tính chất vật lý:
-

Dạng bột tinh thể màu trắng, vị đắng.

-

Độ tan: khó tan trong nước (1/370), khó tan trong alcol (1/2000); thực tế

không tan trong ether, cloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm
loãng.Amoxicilin dạng muối natri tan tốt trong nước, ít tan trong ethanol tuyệt đối
và aceton.
-

Điểm chảy: 194°C [3], [14].


3

1.1.3. Tính chất hóa học.
-

Tính chất của amino acid
• Tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm lỗng.
• Phản ứng với thuốc thử Ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling).

-

Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37°C [3].

-

Dung dịch amoxicilin trihydrat 2mg/ml trong nước có pH: 3,5 – 5,5. Dung

dịch 10% trong nước của amoxicilin dạng muối natri có pH 8-10[14].
1.1.4. Phương pháp định lượng.
-

Bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (phụ lục 5) [5].

1.1.5. Dược động học.
-

Bền vững trong môi trường acid dịch vị, hấp thu nhanh và không bị ảnh

hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng(SKD) đường uống cao: 70-90%.
-

Liên kết với protein huyết tương 17- 20%, thể tích phân bố 0,26- 0,31 L/kg,

thuốc phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch

não tủy. Tuy nhiên, khi não bị viêm thì thuốc lại dễ dàng khuếch tán vào.
-

Thời gian bán thải1-1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người

suy thận(khoảng 7 - 20 giờ).
-

Thải trừ chủ yếu qua thận (80%) [2], [6], [14].

1.1.6. Cơ chế tác dụng
- Acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp
peptidoglycan của vách tế bào không thực hiện được, sinh tổng hợp vách tế bào bị
ngừng lại.
-

Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế

bào [2].
1.1.7. Phổ tác dụng:
-

Với vi khuẩn Gram dương: các liên cầu, tụ cầu không sinh β – lactamase.

-

Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, H. pylori, Streptococcus

pneumonia và các Streptococci khác, Haemophilusinfluenzae, E. coli,Proteus
mirabilis, Salmonella, Shigella spp.

4

-

Bị bất hoạt bởi β-lactamase, do đó khơng có tác dụng trên vi khuẩn sinh

enzym này, đặc biệt là các chủng kháng methicilin, các Pseudomonas, phần lớn các
Klebsiella và Enterobacter. Có thể khắc phục bằng cách phối hợp với chất ức chế
β – lactamase như acid clavulanic và sulbactam.
-

Tính đến năm 2000, các chủng đã kháng amoxicilin: Pseudomonas, một số

vi khuẩn đường ruột (E. coli, Salmonella typhi, Shigella, Klebsiella, Enterobacter,
Proteus…) [6], [14], [21].
1.1.8. Chỉ định
-

Nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn nhạy cảm: viêm xoang, viêm tai

giữa, viêm phế quản…và do liên cầu, tụ cầu, phế cầu không sinh β – lactamase.
-

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng.

-

Bệnh lậu.

-

Nhiễm khuẩn đường mật.

-

Nhiễm khuẩn da, cơ do vi khuẩn nhạy cảm [2], [6].
Theo khuyến cáo của GlaxoSmithKline: dạng viên giải phóng kéo dài



(GPKD) chứa amoxicilin 1000mg (Augmentin XR) chỉ nên sử dụng trong 2 trường
hợp: viêm phổi mắc phải tại cộng đồng và viêm xoang cấp do vi khuẩn đã xác định
hoặc nghi ngờ là do tác nhân gây bệnh có sinh β-lactamase. Trường hợp tác nhân
gây ra hai bệnh này là phế cầu, chỉ cần điều trị bằng amoxicilin. Trường hợp tác
nhân có thêm chủng sinh β-lactamase thì mới dùng loại phối hợp với acid
clavulanic [10].
1.1.9. Chống chỉ định
Người bệnh có tiền sử dị ứng với bất kỳ loại penicilin nào [6].
1.1.10. Tác dụng không mong muốn(TDKMM)
-

Thường gặp nhất là ngoại ban (3 – 10%).

-

Ít gặp hơn là tác dụng trên tiêu hóa: buồn nơn, nơn, tiêu chảy; và phản ứng

quá mẫn: ban đỏ, mày đay, hội chứng Stevens - Johnson.

5

-

Hiếm gặp là biểu hiện trên gan: tăng nhẹ SGOT; trên thần kinh trung ương:

kích động, vật vã, lo lắng, mất ngủ, lú lẫn; trên máu: thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm
bạch cầu, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa acid [6].
1.1.11.Liều dùng, cách dùng
-

Người lớn: uống 250-500mg x 3 lần/ngày; tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: 1g/lần x

2-3 lần/ngày, tối đa 6g/ngày.
-

Trẻ em: uống 125-250mg x 3 lần/ngày, tiêm bắp 50-100mg/kg thể

trọng/ngày, chia 3-4 lần.[2]
 Liều khuyến cáo của GlaxoSmithKline với dạng GPKD hàm lượng 1000mg
-

Viêm xoang cấp do vi khuẩn: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 10 ngày.

-

Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 7-10 ngày [10].

1.1.12.Thận trọng.
-

Theo dõi định kỳ chức năng gan thận trong suốt quá trình trị dài ngày.

-

Kiểm tra tiền sử dị ứng, phát hiện và xử lý các phản ứng quá mẫn.

-

Thận trọng với phụ nữ có thai và đang cho con bú [6].

1.1.13.Tương tác thuốc.
-

Nifedipin làm tăng hấp thu amoxicilin.

-

Alopurinol làm tăng khả năng phát ban của amoxicilin.

-

Probenecid làm giảm thải trừ amoxicilin.

-

Đối kháng với các chất kìm khuẩn như cloramphenicol, tetracyclin.

-

Làm giảm thải trừ methotrexat qua thận, gây độc hoặc gây suy thận.

-

Tỷ lệ xuất hiện viêm gan và vàng da ứ mật cao hơn khi dùng amoxicilin phối

hợp với acid clavulanic [6], [14].


6

1.1.14. Một số chế phẩm chứa amoxicilin trên thị trường
Bảng 1: Một số chế phẩm có chứa amoxicilin trên thị trường.
Tên biệt dược
Hagimox
Moxatag

Nhà sản xuất
Công ty cổ phần Dược
Hậu Giang, VN
STADA, Ireland.

Augmentin
Augmentin SR

Hàm lượng

Dạng bào chế

250, 500mg

Viên nang

775mg
250, 500, 875mg

GlaxoSmithKline, UK

1000mg

Viên nén
GPKD

125mg/5ml
Amoxil

GlaxoSmithKline, UK

200mg/5ml,

Bột pha hỗn

250mg/5ml,

dịch

400mg/5ml
Amoxicillin

Ranbaxy

125, 200, 250,

chewable tablet

Pharmaceuticals, US

400mg

Amoxicillin

1.2.

Aurobindo Pharma
Limited, India

200, 400mg

Viên nhai
Viên nén pha
hỗn dịch

Đại cương về viên nén nhiều lớp.

1.2.1. Khái niệm:
-

Là dạng thuốc rắn có chứa dược chất (DC) được nén dưới dạng viên có nhiều

lớp hoặc dạng “viên nén bên trong viên nén”, trong đó viên nén bên trong là nhân,
phần bên ngoài là vỏ [8]. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này sử dụng dạng bào chế là
viên có hai lớp nên chỉ đưa ra một số thơng tin về dạng viên này.

Hình 1. Mơ hình cấu tạo viên nhiều lớp


7

1.2.2. Ứng dụng của viên nén nhiều lớp
-

Trong các liệu pháp điều trị phối hợp.

-

Đưa liều ban đầu và liều kéo dài của một DC hoặc nhiều DC khác nhau.

-

Bào chế viên nổi hai lớp, trong đó một lớp là lớp nổi, lớp còn lại chứa DC.

-

Dùng để đưa hai thuốc có chương trình giải phóng (GP) khác nhau [29].

1.2.3. Ưu nhược điểm
Viên nhiều lớp có một số ưu nhược điểm so với viên nén thông thường.
Ưu điểm


-

Phân tách các thành phần tương kỵ.

-

Tạo ra chế phẩm có tác dụng lặp lại: một lớp chứa liều ban đầu sẽ rã nhanh

trong dạ dày, lớp cịn lại khơng rã trong dạ dày nhưng giải phóng trong ruột.
-

Kết hợp được nhiều chương trình GP khác nhau của cùng một DC hoặc của

nhiều DC khác nhau, thường là một lớp GP ngay và một lớp GPKD.
-

Giảm số thuốc phải dùng trong một lần, tăng sự tuân thủ của bệnh nhân, nên

nâng cao hiệu quả điều trị [24], [29].
Nhược điểm.


-

Thiết bị dập viên phức tạp và đắt tiền.

-

Có thể khơng đạt độ cứng, các lớp tách nhau.

-

Kiểm sốt khối lượng của từng lớp khơng chính xác.

-

Có thể xảy ra nhiễm chéo giữa hai lớp [24], [29].

1.2.4. Phương pháp bào chế:
Giống như viên nén thông thường, viên nhiều lớp cũng có thể được bào chế
bằng 3 phương pháp: dập thẳng, tạo hạt khô và tạo hạt ướt, được tiến hành qua các
bước được mô tả trong hình 2.


8

Hình 2: Mơ hình các bước dập viên nén hai lớp.
Trong đó:
a: Đưa lớp thứ nhất vào cối

d: Đưa tiếp lớp thứ hai vào cối

b: Nén sơ bộ lớp thứ nhất

e: Nén viên.

c: Nâng chày trên

f: Giải nén, đẩy viên ra khỏi cối.

1.2.5. Nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp.
Đã có nhiều nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp, với nhiều mục đích và
phương pháp khác nhau. Dưới đây là một số ví dụ.


Nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp chỉ chứa một DC: thường được

thiết kế với mục đích tạo ra nhiều kiểu GP khác nhau, đáp ứng yêu cầu điều trị.
 Lê Thu Hương [7] nghiên cứubào chế viên nén paracetamol hai lớp GP
nhanh và GPKD, được so sánh với viên đối chiếu Tylenol.Lớp GPKD được khảo
sát sử dụng hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) K4M ở các tỷ lệ 5, 10, 15, 20,
25%. Kết quả cho thấy viên chứa 10% polyme cho DC GP hết sau 2 giờ, gần với
mơ hình giải phóng của viên đối chiếu. Sử dụng 2% natri starch glycolat (SSG)
trong lớp giải phóng nhanh cho DC giải phóng > 50% sau 5 phút, phù hợp với viên
đối chiếu. Viên cũng được khảo sát lực dập và phương pháp bào chế. Kết quả khi
lớp thứ nhất được dập sơ bộ với lực 0,5 tấn, toàn bộ viên được dập lực 3 tấn cho đồ
thị giải phóng gần viên đối chiếu nhất. Mặt khác lớp GPKD được khảo sát sử dụng
hai phương pháp bào chế là dập thẳng và tạo hạt ướt. Kết quả phương pháp tạo hạt
ướt cho DC giải phóng chậm hơn và hệ số f2thấp hơn phương pháp dập thẳng.
 Chandira R.M. và cộng sự [9] nghiên cứu công thức và đánh giá viên nổi hai
lớp chứa metformin hydroclorid. Lớp GP nhanh chứa metformin hàm lượng 125mg,


9

được khảo sát tỷ lệ SSG. Dùng 9% SSG cho lớp rã hết trong 1,45 phút, và được
dùng để tiếp tục phối hợp với lớp GPKD. Lớp GPKD chứa 375mg DC, sử dụng TD
sủi bọt là NaHCO3 và acid citric, được khảo sát ảnh hưởng của hai polyme là

HPMC K4M và HPMC K100M. Các khảo sát đưa đến kết luận lượng TD sủi bọt
ảnh hưởng đến thời gian tiền nổi, còn lượng polyme ảnh hưởng đến thời gian nổi
của viên. Công thức (CT) lớp GPKD chứa HPMC K4M và HPMC K100M tỷ lệ
4:1, 8% NaHCO3, 2% acid citric cho viên có thời gian tiền nổi ngắn nhất, thời gian
nổi dài nhất, % giải phóng tốt nhất (98,59%).
 Patel V.M. và cộng sự [19] nghiên cứu viên hai lớp kết dính niêm mạc miệng
chứa propanolol hydroclorid. Lớp thứ nhất có chứa DC, polyme kết dính và một số
TD khác. Lớp cịn lại chỉ chứa ethyl cellulose (EC), là lớp không thấm nước, ngăn
cản DC khuếch tán theo nhiều hướng. Nghiên cứu khảo sát các tỷ lệ phối hợp của
hai polyme kết dính là natri alginat và Carbopol 934P. Kết quả viên chứa natri
alginat và Carbopol với tỷ lệ 5:1 có lớn nhất và viên không rã trong 12 giờ. Chỉ số
trương nở của viên tỷ lệ thuận với lượng alginat và tỷ lệ nghịch với lượng Carbopol.
CT tối ưu có chứa tỷ lệ alginat và Carbopol là 3:1cho viên kết dính tốt nhất, kéo dài
việc thấm thuốc qua niêm mạc và khơng gây kích ứng niêm mạc.


Viên nhiều lớp chứa nhiều DC: thường để tránh tương kỵ giữa các DC, kết

hợp các thuốc với nhiều chương trình GP khác nhau.
 Jaber A.Kh.B.[12] đã nghiên cứu ảnh hưởng của acid stearic đến độ ổn định
và độ hòa tan của viên nhai 3 lớp phối hợp amoxicilin và acid clavulanic. Các
CTđược khảo sát gồm: CT1 là viên dập bao có 3 lớp: nhân chứa acid clavulanic, lớp
giữa chứa acid stearic, lớp ngoài là amoxicilin. CT2 tương tự CT1,thay acid stearic
bằng Avicel. Viên đối chiếu là các chế phẩm trên thị trường có thành phần tương tự
như trên nhưng là viên một lớp. Nghiên cứu cho thấy acid stearic đóng vai trị như
màng bao sơ nước tránh tác động của ẩm lên acid clavulanic. Khảo sát độ ổn định ở
độ ẩm 45% và 96% của các CT cho thấy tại cùng thời điểm CT1 cho hàm lượng
acid clavulanic còn lại là cao nhất

10

 Modi F.P. và cộng sự [15] nghiên cứu viên hai lớp chứa artesunat và
amodiaquin điều trị sốt rét. Viên được thiết kế GP ngay, tạo hai lớp để tránh tương
kỵ giữa các DC và được bao phim để tránh tác động của ẩm. Lớp chứa artesunat
được khảo sát tỷ lệ natri croscarmellose (CCS) và CaCO3 sử dụng phần mềm tối ưu,
cho cơng thức có độ bở nhỏ nhất và khả năng giải phóng DC lớn nhất chứa 2%
CCS, 20% CaCO3. Lớp amodiaquin được khảo sát loại TD dính, loại cellulose vi
tinh thể (MCC), tỷ lệ Aerosil đến độ mài mòn, độ trơn chảy, % GP DC. Được CT
tốt nhất chứa 2% PVP K30, MCC (Avicel), Aerosil 1,5%. Ngoài ra, tác giả cịn
khảo sát tối ưu các thơng số q trình bao: tốc độ thổi gió, nhiệt độ đầu vào nhờ
phần mềm tối ưu hóa.
 Nagaraju R. và cộng sự [16] nghiên cứu CT và đánh giá viên nén hai lớp
GPKD chứa salbutamol và theophylin. Lớp GP ngay chứa salbutamol, lớp GPKD
chứa đồng thời salbutamol và theophylin. Yêu cầu: theophylin GP từ 3 – 15% trong
giờ đầu và không dưới 80% sau 8 giờ, salbutamol GP khoảng 50% trong giờ đầu và
hết sau 8 giờ. Lớp GPKD được khảo sát các tỷ lệ khác nhau của các polyme như
HPMC K4M, HPMC K100M, gôm xanthan, EC và hydroxypropyl methylcellulose
phtalat (HPMC-P) và tỷ lệ CCS. Lớp GP ngay được khảo sát tỷ lệ HPMC K4M và
tỷ lệ tinh bột. Kết quả CT chứa khoảng 18% HPMC-P, 0,5% CCS trong lớp GPKD
và 50% HPMC K4M, 25% tinh bột trong lớp GP ngay cho viên đạt yêu cầu.
 Vedhavathi S.V. [29] khảo sát ảnh hưởng của một số loại tá dược tới viên hai
lớp điều trị tăng đường huyết có chứa metformin và acarbose. Lớp GPKD có chứa
metformin bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt với PVP K30 và được khảo sát
ảnh hưởng của loại và tỷ lệ các polyme. Lớp GP nhanh chứa acarbose được dập
thẳng và khảo sát ảnh hưởng của TD rã. Kết quả cơng thức tốt nhất có lớp GPKD:
5,9% HPMC K4M, 23,66 % natri carboxymethyl cellulose (Na CMC), và thêm
1,77% chất tạo kênh HPMC 15cps, lớp GP nhanh: 7,5% SSG, 5% L-hydroxypropyl
cellulose (L-HPC), và 3% CCS.

11

Thuốc tác dụng kéo dài

1.3.

1.3.1. Khái niệm
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài q trình giải phóng

-

và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu,
trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số
lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu
quả điều trị của thuốc [1].
1.3.2. Ưu nhược điểm
Ưu điểm

-

• Duy trì nồng độ DC trong máu trong vùng điều trị, giảm dao động nồng độ
thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh-đáy) giảm TDKMM.
• Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo sự tuân thủ của bệnh nhân, nâng cao hiệu
quả điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân mãn tính, phải điều trị dài ngày.
• Nâng cao SKD do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để [1].
Nhược điểm

-

• Nếu có hiện tượng ngộ độc,TDKMM hay khơng chịu thuốc thì khơng thải
trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được.
• Là dạng bào chế địi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống, q trình GP DC trong
đường tiêu hóa phụ thuộc nhiều yếu tố, nên sự sai sót trong kỹ thuật bào chế và sự
thay đổi sinh học của bệnh nhân có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng.
• Khơng phải dược chất nào cũng chế được dưới dạng GPKD [1].
1.3.3.

Các hệ tác dụng kéo dài

-

Hệ màng bao: màng bao khuếch tán, màng bao hòa tan.

-

Hệ thẩm thấu.

-

Nhựa trao đổi ion.

-

Hệ cốt: cốt khuếch tán, cốt hòa tan (cốt thân nước) và cốt ăn mòn [1], [18].


12

Cốt hòa tan.

-

Cấu tạo: dược chất được phân tán trong một polyme thân nước đóng vai trị

như một cốt mang thuốc. Cơ chế giải phóng DC từ cốt hịa tan:
• Cốt thấm nước và hòa tan DC trên bề mặt cốt.
• Polyme trương nở tạo hàng rào gel kiểm sốt giải phóng.
• Mơi trường khuếch tán qua gel, thấm vào cốt, hịa tan DC và cốt.
• Cuối cùng DC được khuếch tán qua gel ra mơi trường bên ngồi.

Hình 3:Mơ hình giải phóng dược chất từ hệ cốt hịa tan
 Sự giải phóng DC chủ yếu phụ thuộc bản chất polyme và tỷ lệ DC – TD
-

Phương pháp bào chế: dập thẳng, tạo hạt ướt, tạo hạt khơ.

-

Ưu nhược điểm:
• Ưu điểm: lực dập ít ảnh hưởng đến giải phóng DC
• Nhược điểm: khó đạt giải phóng theo dược động học bậc 0, bị ảnh hưởng

bởi pH và hệ enzym đường tiêu hóa [1].
-

Các polyme tạo cốt: là các tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hịa tan

trong nước, gồm:
 Dẫn xuất cellulose: methylcellulose (MC), HPC, HPMC, NaCMC, tùy thuộc
vào các nhóm thế trên khung cellulose mà có các dẫn xuất với các đặc tính khác

nhau. Dưới đây trình bày một số đặc điểm của HPMC.


13

HPMC
• Là polyme bán tổng hợp, dẫn xuất khơng ion hóa của ether cellulose, ổn
định trong khoảng pH từ 3 - 11.
• Là một hỗn hợp của alkyl hydroxyalkyl ether cellulose, trong đó có chứa
nhóm thế methoxy và hydroxypropyl. Bản chất và tỷ lệ các nhóm thế trên khung
polyme sẽ quyết định tỷ lệ hydrat hóa HPMC và loại HPMC.

Hình 4: Cấu trúc phân tử HPMC
Phân loại HPMC theo tỷ lệ hai nhóm thế được trình bày ở bảng 2.
Bảng 2: Các loại HPMC
Loại HPMC

Methoxy (%)

Hydroxypropyl (%)

K

19 - 24

4- 12

E

28 - 30

7 - 12

F

27 - 30

4 – 7,5

• Khả năng hydat hóa và tạo gel tăng theo chiều loại F < loại E < loại K.
• Mỗi loại HPMC lại được chia ra thành nhiều loại nhỏ hơn phụ thuộc vào độ
nhớt của dung dịch tạo ra. Ví dụ: HPMC loại K được chia ra K100LV, K4M,
K15M, K100M, theo chiều này độ nhớt tăng dần.
• Tan trong nước lạnh, trương nở tạo dung dịch nhớt,khó tan trong nước
nóng.
• HPMC thường được sử dụng làm TD tạo cốt trong viên nén, TD tạo màng
bao phim và TD dính.
 Polyme bán tổng hợp hoặc polyme thiên nhiên không phải dẫn xuất của
cellulose: thạch, gơm, alginat, chitosan, tinh bột biến tính.
 Polyme của acid acrylic (Carbopol) [17].


14

1.3.4. Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài.
 Storm K.H. và cộng sự [25] nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp, có màng
bao, chứa amoxicilin và acid clavulanic. Tác giả khảo sát các tỷ lệ amoxicilin/kali
clavulanat trong viên, tỷ lệ amoxicilin trong hai lớp, lựa chọn các tá dược và tỷ lệ
thích hợp cho CT. Tác giả đề xuất một số CT đã nghiên cứu, trong đó có cơng thức
chứa amoxicilin và acid clavulanic hàm lượng lần lượt là 1000mg và 62,5mg. Lớp

GP ngay có khối lượng 900mg chứa kali clavulanat (tương đương với 62,5mg acid
clavulanic) và amoxicilin trihydrat (tương đương 562,5mg amoxicilin), TD siêu
rãSSG với tỷ lệ 2%. Lớp GPKD có khối lượng 700mg chứa amoxicilin ở dạng muối
natri (tương đương 437,5mg amoxicilin), sử dụng gôm xanthan (2%) và acid citric
(11%) giúp kéo dài GP dược chất. Cả hai lớp được bào chế bằng phương pháp tạo
hạt khơ. Viên sau đó được bao, với TD tạo màng là HPMC phối hợp loại 6 cps và
15 cps, chất hóa dẻo polyethylen glycol (PEG).
 Sahasathian T. và cộng sự [22] đã khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố đến
hiệu suất tạo nang (HSTN), khả năng nổi, kết dính, % giải phóng DC của nang
alginat nổi, kết dính, GPKD chứa amoxicilin. Nghiên cứu chỉ ra:tạo nang bằng dung
dịch amoxicilin trong alginat cho HSTN cao hơn dạng hỗn dịch, nang được bao với
chitosan cho HSTN cao hơn khi khơng bao. Sự có mặt của gelatin trong nang và
nồng độ chitosan cao (1%) cũng làm tăng HSTN tuy nhiên làm cho nang không cầu.
Nang được bao chitosan thì nổi tốt, tốt nhất khi nồng độ chitosan là 0,5%. Gelatin
làm giảm khả năng nổi. Tăng lượng amoxicilin không ảnh hưởng đến khả năng nổi
nhưng làm giảm độ kết dính của nang. CT tốt nhất dùng chitosan 0,5 %, khơng có
gelatin có thể kéo dài GP dược chất tới 6 giờ trong dịch vị.
 Tokumura T. và cộng sự [27] đã khảo sátảnh hưởng của thành phần, phương
pháp bào chế tới thới gian nổi và khả năng GP của amoxicilin từ viên nén nổi trong
dạ dày. Viên chứa amoxicilin, acid citric (17,2mg), NaHCO3 (22,8mg) và HPC-H
để đảm bảo khối lượng viên là 300mg. Khi thử độ hòa tan, viên chứa 5mg DC GP
được khoảng 45%, giữ được hình dạng và vẫn nổi trên bề mặt mơi trường hịa tan
sau 6 giờ. Khi DC tăng, thời gian nổi của viên giảm, viên bị phá vỡ cấu trúc, độ hòa


15

tan tăng. Để cải thiện, tác giả tiến hành bao viên chứa 50mg và 100mg DC với dung
dịch HPC-H 2% trong ethanol. Kết quả viên chứa 50mg DC giữ nguyên hình dạng
và vẫn nổi sau 24 giờ, viên chứa 100mg DC bị mất cấu trúc viên, thời gian nổi

ngắn. Tác giả tiếp tục khắc phục bằng cách tạo hạt có kích thước 300-500µm của
amoxicilin với HPC-L, trộn với TD đã nêu trên, dập viên rồi bao bằng HPC-H 2%.
Kết quả viên nổi, giữ nguyên hình dạng, dược chất GP được khoảng 70% sau 24
giờ.
 Songsurang K. và cộng sự [23] đã nghiên cứu ảnh hưởng của EC, chitosan
và β-cyclodextrin đến độ hịa tan và một số đặc tính lý hóa của viên nén GPKD
chứa amoxicilin. DC được tạo hạt với EC, hạt được phân ra ba nhóm kích thước:
<75, 75-100, >100µm, rồi trộn với chitosan và các TD khác, dập viên và đánh giá
độ hòa tan. Kết quả cho thấy EC ít ảnh hưởng tới giải phóng DC nhưng sử dụng hạt
có kích thước 75-100µm giúp DC GP kéo dài hơn. Ba tỷ lệ DC và EC được khảo
sát là 1:2, 1:1 và 2:1 cho độ hòa tan khác biệt không lớn, tuy nhiên tỷ lệ 1:1 cho GP
tốt nhất được sử dụng để tiếp tục khảo sát. Khảo sát chitosan dùng riêng hoặc phối
hợp với β-cyclodextrinvới các tỷ lệ khác nhau cho kết luận β-cyclodextrin không
giúp kéo dài GP đối với amoxicilin.
 Ranade A.N. và cộng sự [20] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của polyme và
TD sủi bọt đến thời gian tiền nổi, thời gian nổi, khả năng GP DC và một số đặc tính
lý hóa khác của viên nổi hai lớp chứa amoxicilin và bột Aloe vera. Lớp chứa Aloe
vera được giữ cố định và khảo sát ảnh hưởng của TD lên lớp amoxicilin. Hai
polyme HPMC K4M và HPMC K100M được khảo sát ở các tỷ lệ 90:10, 85:15,
80:20, 70:30. Tá dược sủi bọt gồm NaHCO3 và acid citric được khảo sát ở các tỷ lệ
3:1 và 4:1. Ngoài ra, tỷ lệ giữa polyme và TD sủi bọt cũng được nghiên cứu. Kết
quả cho thấy viên chứa tỷ lệ 85:15 của HPMC K4M và HPMC K100M cùng với tỷ
lệ các TD sủi bọt là 4:1 cho viên có thời gian tiền nổi là 25±2 giây, thời gian nổi
trên 8 giờ và amoxicilin giải phóng được 97% sau 8 giờ là CT tốt nhất.


16

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.

Nguyên liệu, thiết bị

2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 3: Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm.
Nguyên liệu

STT

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Amoxicilin trihydrat

TQ

TCNSX

3

Natri starch glycolat

TQ

TCNSX

4

HPMC K100LV

Mỹ

USP

5

HPMC K4M

Mỹ

USP

6

HPMC K15M

Mỹ

USP

7

HPMC K100M

Mỹ

USP

8

Avicel PH101

TQ

TCNSX

9

Magnesi stearat

TQ

TCNSX

10

Aerosil

TQ

TCNSX

11

Natri hydroxyd

TQ

TCNSX

12

Kali dihydrophosphat

TQ

TCNSX

13

Methanol

Đức

BP

14

Kali clavulanat chuẩn

Mỹ

USP

2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
-

Máy dập viên tâm sai KORSCH (Đức).

-

Cân phân tíchSartorius TE 3102S (Đức).

-

Cân kĩ thuật Sartorius TE 3102S (Đức).

-

Máy đo độ cứng PTB-511E (Đức).

-

Máy đo quang Hitachi U-1900 (Nhật Bản).

-

Hệ thống máy HPLC Agilent Technologies 1260 Infinitive (Mỹ).

-

Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 60 và DT 600 (Đức).

-

Máy đo pH Sartorius TE 412 (Đức).

-

Chậu siêu âm Ultrasonic LC 60H, bình định mức, rây, pipet.