Nghiên cứu bào chế viên nén itoprid hydroclorid 150 mg phóng thích kéo dài

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

ĐỒN TẤN HIÊN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ITOPRID HYDROCLORID 150 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

ĐỒN TẤN HIÊN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ITOPRID HYDROCLORID 150 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI
Chun ngành: Công Nghệ Dược Phẩm & Bào Chế Thuốc
Mã số:

8720202

Luận văn Thạc sĩ Dược học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. LÊ HẬU

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong
bất kỳ cơng trình nào khác.

Đồn Tấn Hiên

.

.

Luận văn Thạc sĩ - Khóa: 2017 - 2019
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc

Mã số: 8720202

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ITOPRID HYDROCLORID 150 MG
PHĨNG THÍCH KÉO DÀI
Đoàn Tấn Hiên
Người hướng dẫn: PGS. TS. Lê Hậu
Đặt vấn đề
Bệnh trào ngược dạ dày thực quản, chứng khó tiêu, viêm dạ dày là những bệnh lý phổ
biến xảy ra do rối loạn chức năng vận động của dạ dày. Nhóm thuốc điều hịa nhu
động ruột được chỉ định điều trị. Trong khi metoclopramid, domperidon gây ra nhiều
tác dụng phụ khi sử dụng thì itoprid được ghi nhận an tồn và có nhiều tiềm năng
thay thế. Itoprid được sử dụng với liều dùng 150 mg chia làm 3 lần trong ngày. Nghiên
cứu bào chế dạng thuốc phóng thích kéo dài giúp giảm số lần dùng thuốc trong ngày,
từ đó đảm bảo sự tuân thủ phác đồ điều trị, tối ưu hóa liệu pháp điều trị và nâng cao
sinh khả dụng. Do đó, mục tiêu đề tài là nghiên cứu bào chế viên nén itoprid
hydroclorid 150 mg phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên
đối chiếu Ganaton® OD 150 mg (Abbott).
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng itoprid hydroclorid trong dịch thử độ
hòa tan bằng phương pháp UV và trong chế phẩm bằng phương pháp HPLC. Bào chế
viên nghiên cứu có hệ cấu trúc khung bằng phương pháp dập thẳng. Tiến hành nghiên
cứu tiền công thức và khảo sát các yếu tố loại và tỷ lệ polyme, độ nhớt, tỷ lệ hoạt
chất/polyme ảnh hưởng lên mức độ và động học phóng thích hoạt chất. Từ đó, lựa
chọn loại polyme và tỷ lệ phù hợp cho công thức viên nghiên cứu. Xây dựng tiêu
chuẩn kỹ thuật, nâng cỡ lô và đánh giá theo tiêu chuẩn đã xây dựng.

Kết quả
Quy trình định lượng itoprid hydroclorid bằng phương pháp UV và HPLC đã được
thẩm định đầy đủ. Itoprid hydroclorid cho thấy khơng có sự tương kỵ với HPMC và
EC. Từ kết quả khảo sát các yếu tố công thức ảnh hưởng độ GPHC, xây dựng công
thức viên nén hai lớp gồm lớp phóng thích nhanh (hàm lượng 80 mg) có tỷ lệ hoạt
chất/tổng lượng polyme (2:1), tỷ lệ EC 100/HPMC K4M (3:1) và lớp phóng thích
kéo dài (hàm lượng 70 mg) có tỷ lệ hoạt chất/tổng lượng polyme (1:1,64), tỷ lệ EC
100/HPMC K100M (1:3) có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu
trong ba môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8.
Kết luận
Đã nghiên cứu bào chế thành cơng viên nén itoprid hydroclorid 150 mg phóng thích
kéo dài có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu Ganaton® OD 150 mg.

.


.

Master’s thesis - Academic course: 2017 - 2019
Speciality: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Speciality code: 8720202
FORMULATION OF SUSTAINED RELEASE TABLETS OF ITOPRIDE
HYDROCHLORIDE 150 MG
Doan Tan Hien
Supervisor: Assoc.Prof. Dr. Hau Le
Introduction
Gastro-esophageal reflux disease (GERD), non-ulcer dyspepsia (NUD), gastritis are
commonly encountered, which is caused by disorders of the gastric motility. Prokinetic
drugs indicated for treatment in these disorders. Metoclopramide, domperidone cause
many side effects when used, itopride is recognized as safe and potential alternatives.
The usual dosage for oral use is 150 mg of itopride hydrochloride daily in three

divided doses. Formulation of sustained release tablets can reduce in frequency of
drug administration, thereby improving patient compliance, therapy optimization and
improving bioavailability. Therefore, the aim of this study is formulating of sustained
release tablets of itoprid hydroclorid 150 mg have a similar dissolution profile to
Ganaton® OD 150 mg (Abbott).
Materials and methods
Developing and validating the assay process of itopride hydrochloride in dissolution
media by UV method and in tablet by HPLC method. The tablets are a matrix system
and prepared by direct compression method. Conducting pre-formulation studies and
investigating the effect of type and ratio of polymer, viscosity, the API/polymer ratio
on the level on drug release and kinetic drug release. Based on select the appropriate
type and amount of polymer for the formulation. Developing technical standards,
scaling up and evaluating based on established standards.
Results
The itopride hydrochloride assay process by UV and HPLC method was formulated
and validated. It was concluded that there was no significant API - excipient (HPMC
or EC) interaction found. From the results of the study of the effect formula factors
on the level of drug release, formulated a bilayer tablet including a fast release layer
(content of 80 mg) with the API/total polymer ratio (2:1), EC 100/HPMC K4M ratio
(3:1) and a sustained release layer (content of 70 mg) with the API/total polymer ratio
(1:1,64), EC 100/HPMC K100M ratio (1:3) had a similar dissolution profile to the
reference tablet in three media pH 1,2; pH 4,5 and pH 6,8.
Conclusion
Formula of sustained release tablets of itoprid hydroclorid 150 mg was successfully
established and had a similar dissolution profile to Ganaton® OD 150 mg (Abbott).

.


.

MỤC LỤC
MỤC LỤC ....................................................................................................................i
CHỮ VIẾT TẮT ........................................................................................................iv
DANH MỤC CÁC BẢNG..........................................................................................v
DANH MỤC CÁC HÌNH ....................................................................................... viii
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................2
1.1. ITOPRID HYDROCLORID ............................................................................2
1.1.1. Cấu trúc phân tử .................................................................................................. 2
1.1.2. Tính chất lý hóa .................................................................................................. 2
1.1.3. Độ ổn định ........................................................................................................... 2
1.1.4. Tính chất dược lý ................................................................................................ 4
1.1.5. Kiểm nghiệm nguyên liệu itoprid hydroclorid và chế phẩm ........................... 4
1.2. THUỐC PHĨNG THÍCH KÉO DÀI ............................................................... 5
1.2.1. Khái niệm ............................................................................................................ 5
1.2.2. Ưu nhược điểm ................................................................................................... 5
1.2.3. Phân loại .............................................................................................................. 6
1.2.4. Đặc điểm hệ thống có cấu trúc kiểu khung ....................................................... 8
1.2.5. Một số tá dược polyme tạo khung ...................................................................10
1.3. ĐỘNG HỌC PHĨNG THÍCH .......................................................................12
1.4. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG IN VITRO BẰNG THỬ NGHIỆM ĐỘ
HÒA TAN..............................................................................................................14
1.5. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG VIÊN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI
CHỨA ITOPRID HYDROCLORID .....................................................................14
CHƯƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..........18
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, HÓA CHẤT VÀ TRANG THIẾT BỊ ......................18
2.1.1. Nguyên vật liệu, hóa chất .................................................................................18
2.1.2. Trang thiết bị .....................................................................................................19

.


i.

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................20
2.2.1. Xây dựng và thẩm định quy trình phân tích....................................................20
2.2.2. Nghiên cứu tiền cơng thức ...............................................................................26
2.2.3. Khảo sát các yếu tố công thức ảnh hưởng lên mức độ và động học phóng
thích hoạt chất..............................................................................................................27
2.2.4. Xây dựng công thức viên thử nghiệm .............................................................29
2.2.5. Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật cho viên nghiên cứu .......................................32
2.2.6. Nâng cỡ lô 7000 viên........................................................................................32
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................34
3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH PHÂN TÍCH.....34
3.1.1. Thẩm định quy trình định lượng itoprid hydroclorid trong dịch thử độ hòa
tan bằng phương pháp quang phổ UV .......................................................................34
3.1.2. Thẩm định quy trình định lượng itoprid hydroclorid trong chế phẩm
bằng phương pháp HPLC .........................................................................................37
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC ..........................................41
3.2.1. Khảo sát sản phẩm đối chiếu............................................................................41
3.2.2. Khảo sát sàng lọc tính tương thích - tương kỵ của hoạt chất và polyme ......48
3.3. KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ CƠNG THỨC ẢNH HƯỞNG LÊN MỨC ĐỘ
VÀ ĐỘNG HỌC PHĨNG THÍCH CỦA HOẠT CHẤT ......................................49
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ polyme lên độ giải phóng hoạt chất ...49
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của độ nhớt polyme lên độ giải phóng hoạt chất..........53
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ hoạt chất/polyme lên độ giải phóng hoạt chất .56
3.4. XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN THỬ NGHIỆM .....................................60
3.4.1. Viên có cấu trúc khung .....................................................................................60
3.4.2. Viên có cấu trúc hai lớp....................................................................................62

3.5. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT CHO VIÊN NGHIÊN CỨU ......69
3.5.1. Thành phần công thức ......................................................................................69
3.5.2. Tiêu chuẩn sản phẩm ........................................................................................69
3.5.3. Phương pháp kiểm nghiệm ..............................................................................69

.


.

i

3.6. NÂNG CỠ LƠ 7000 VIÊN ............................................................................73
3.6.1. Cơng thức và quy trình pha chế .......................................................................73
3.6.2. Kiểm nghiệm bán thành phẩm và kết quả khảo sát thời gian trộn ................76
3.6.3. Thông số kỹ thuật viên trong quá trình dập viên ............................................78
3.6.4. Kết quả định lượng, thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất và đánh giá tương
đương hòa tan in vitro .................................................................................................80
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................84
4.1. XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH PHÂN TÍCH .......................84
4.2. KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ CƠNG THỨC ẢNH HƯỞNG LÊN MỨC ĐỘ
VÀ ĐỘNG HỌC PHĨNG THÍCH CỦA HOẠT CHẤT ......................................84
4.3. XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN THỬ NGHIỆM .....................................88
4.4. NÂNG CỠ LÔ 7000 VIÊN ............................................................................89
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ................................................................ 91
5.1. KẾT LUẬN ....................................................................................................91
5.2. ĐỀ NGHỊ ........................................................................................................92
TÀI LIỆU THAM KHẢO.........................................................................................93
PHỤ LỤC ..............................................................................................................PL-1

.


.

CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết vắt

Từ nguyên gốc

Nghĩa tiếng Việt

ITO

Itopride hydrocloride

Itoprid hydroclorid

EC

Ethylcellulose

Ethyl cellulose

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

BP

British Pharmacopoeia

Dược điển Anh

EP

European Pharmacopeia

Dược điển Châu Âu

IP

International Pharmacopoeia

Dược điển Quốc tế

JP

Japanese Pharmacopeia

Dược điển Nhật

USP

United States Pharmacopeia

Dược điển Mỹ

DSC

Differential Scanning Calorimetry Phân tích nhiệt quét vi sai
High

HPLC

-

Performance

Liquid

Chromatography

Hydroxypropyl methyl
cellulose

Sắc kí lỏng hiệu năng cao

RSD

Relative Standard Deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

SD

Standard Deviation

Độ lệch chuẩn

UV

Ultraviolet

Tử ngoại

GPHC

Giải phóng hoạt chất

GTTB

Giá trị trung bình

KL

Khối lượng

kl/kl

Khối lượng/khối lượng

Polyme D

Polyme thân dầu

Polyme N

Polyme thân nước

PTKD

Phóng thích kéo dài

.


.

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Sự phân hủy của itoprid trong điều kiện khắc nghiệt ở các môi trường
thử nghiệm ..................................................................................................................3
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn nguyên liệu ITO của nhà sản xuất D.K. Pharmachem ............5
Bảng 1.3. Bậc n của hàm mũ theo mơ hình Korsmeyer-Peppas ............................... 13
Bảng 2.4. Danh mục các ngun liệu........................................................................18
Bảng 2.5. Danh mục hóa chất, dung mơi ..................................................................18
Bảng 2.6. Danh mục thiết bị bào chế ........................................................................19
Bảng 2.7. Danh mục thiết bị kiểm nghiệm ............................................................... 19
Bảng 2.8. Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính (định lượng ITO trong dịch thử độ
hòa tan) ......................................................................................................................22
Bảng 2.9. Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính (định lượng ITO trong chế phẩm) ..25
Bảng 2.10. Công thức khảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ polyme lên độ GPHC ......28
Bảng 2.11. Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy bằng góc nghỉ, chỉ số nén và tỷ số
Hausner .....................................................................................................................31
Bảng 3.12. Kết quả thẩm định tính tuyến tính (định lượng ITO trong dịch thử độ
hòa tan) ......................................................................................................................35
Bảng 3.13. Kết quả xử lý thống kê bằng công cụ Regression ..................................35
Bảng 3.14. Kết quả thẩm định độ chính xác (định lượng ITO trong dịch thử độ
hịa tan) .....................................................................................................................36
Bảng 3.15. Kết quả thẩm định độ đúng (định lượng ITO trong dịch thử độ hòa tan) ...36

Bảng 3.16. Kết quả thẩm định tính tương thích hệ thống .........................................37
Bảng 3.17. Kết quả thẩm định tính tuyến tính (định lượng ITO trong chế phẩm) ...39
Bảng 3.18. Kết quả xử lý thống kê bằng công cụ Regression ..................................39
Bảng 3.19. Kết quả thẩm định độ chính xác (định lượng ITO trong chế phẩm) ......40
Bảng 3.20. Kết quả thẩm định độ đúng (định lượng ITO trong chế phẩm) ..............40
Bảng 3.21. Kết quả khảo sát tính chất viên đối chiếu ...............................................41
Bảng 3.22. Kết quả độ GPHC viên đối chiếu thử nghiệm với thiết bị cánh khuấy ..42
Bảng 3.23. Kết quả độ GPHC viên đối chiếu thử nghiệm với thiết bị giỏ quay.......42

.


i.

Bảng 3.24. Độ tăng phần trăm giải phóng hoạt chất viên đối chiếu sau mỗi 2 giờ ..46
Bảng 3.25. Giá trị R2 theo từng mơ hình động học của viên đối chiếu trong các môi
trường thử nghiệm thiết bị cánh khuấy .....................................................................46
Bảng 3.26. Giá trị R2 theo từng mơ hình động học của viên đối chiếu trong các môi
trường thử nghiệm thiết bị giỏ quay..........................................................................47
Bảng 3.27. Công thức khảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ polyme lên độ giải
phóng hoạt chất .........................................................................................................50
Bảng 3.28. Kết quả kiểm nghiệm cơng thức N01 - N07 ...........................................50
Bảng 3.29. Giá trị R2 theo từng mơ hình động học của cơng thức N01 - N07 .........52
Bảng 3.30. Công thức khảo sát ảnh hưởng của độ nhớt polyme lên độ giải phóng
hoạt chất ....................................................................................................................53
Bảng 3.31. Kết quả kiểm nghiệm công thức N02, N08 - N10 ..................................54
Bảng 3.32. Giá trị R2 theo từng mơ hình động học của công thức N02, N08 - N10 .....55
Bảng 3.33. Công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ hoạt chất/polyme lên độ giải
phóng hoạt chất .........................................................................................................57
Bảng 3.34. Kết quả kiểm nghiệm công thức N11 - N16 ...........................................57

Bảng 3.35. Giá trị R2 theo từng mơ hình động học của cơng thức N08, N11 - N14 .....59
Bảng 3.36. Công thức viên có cấu trúc khung (cỡ lơ 500 viên) ............................... 60
Bảng 3.37. Kết quả kiểm nghiệm công thức N17 - N20 ...........................................61
Bảng 3.38. Thành phần công thức viên nén 2 lớp (cỡ lô 1000 viên) ........................63
Bảng 3.39. Các thông số cốm công thức N21, N22 trước khi dập viên ...................64
Bảng 3.40. Kết quả kiểm nghiệm công thức N21, N22 ............................................65
Bảng 3.41. Kết quả kiểm nghiệm công thức N23 .....................................................67
Bảng 3.42. Thành phần công thức lô M01 và M02 ..................................................73
Bảng 3.43. Kết quả độ ẩm cốm lô M01 và M02 .......................................................76
Bảng 3.44. Các thông số cốm lô M01 và M02 .........................................................77
Bảng 3.45. Kết quả độ phân tán hàm lượng cốm lô M01 và M02 ............................ 77
Bảng 3.46. Kết quả kiểm tra khối lượng 20 viên trong quá trình dập viên ..............78
Bảng 3.47. Kết quả theo dõi khối lượng từng viên trong quá trình dập viên (n = 20) ..78

.


.

i

Bảng 3.48. Kết quả khảo sát độ cứng trong quá trình dập viên (n = 10) ..................79
Bảng 3.49. Kết quả theo dõi độ mài mịn viên trong q trình dập viên ..................79
Bảng 3.50. Kết quả độ GPHC lô M01 trong các môi trường....................................80
Bảng 3.51. Kết quả độ GPHC lô M02 trong các môi trường....................................81

.


.

ii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của itoprid hydroclorid..................................................2
Hình 1.2. Sản phẩm phân hủy của itoprid trong các điều kiện khác nhau ..................3
Hình 1.3. Cơng thức cấu tạo của HPMC...................................................................10
Hình 1.4. Cơng thức cấu tạo của ethyl cellulose .......................................................11
Hình 2.5. Lưu đồ bào chế viên khảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ polyme lên độ
GPHC ........................................................................................................................28
Hình 3.6. Phổ UV của các mẫu: (i) - mẫu trắng, (ii) - mẫu placebo, (iii) - mẫu
chuẩn, (iv) - mẫu thử .................................................................................................34
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của ITO ...35
Hình 3.8. Sắc ký đồ của các mẫu: (i) - mẫu trắng, (ii) - mẫu placebo, (iii) - mẫu
chuẩn, (iv) - mẫu thử .................................................................................................38
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tích pic ...............39
Hình 3.10. Đồ thị GPHC viên đối chiếu thử nghiệm với thiết bị cánh khuấy và giỏ
quay trong các môi trường: (i) - nước cất; (ii) - pH 1,2; (iii) - pH 4,5; (iv) - pH 6,8 ....44
Hình 3.11. Đồ thị GPHC viên đối chiếu thử nghiệm với thiết bị giỏ quay trong các
mơi trường .................................................................................................................45
Hình 3.12. Nhiệt đồ DSC của các mẫu khảo sát là hoạt chất và HPMC K100M .....48
Hình 3.13. Nhiệt đồ DSC của các mẫu khảo sát là hoạt chất và EC 100..................48
Hình 3.14. Đồ thị GPHC của cơng thức N01 - N07 .................................................51
Hình 3.15. Đồ thị GPHC của cơng thức N02, N08 - N10 ........................................55
Hình 3.16. Đồ thị GPHC của công thức N08, N11 - N16 ........................................58
Hình 3.17. Đồ thị GPHC của cơng thức N17 - N20 và Ganaton® OD 150 mg ........61
Hình 3.18. Lưu đồ bào chế chung cho cốm lớp 1 và lớp 2 .......................................64
Hình 3.19. Đồ thị GPHC của cơng thức N21, N22 ...................................................66
Hình 3.20. Đồ thị GPHC của cơng thức N22, N23 trong mơi trường nước .............66
Hình 3.21. Đồ thị GPHC của công thức N23 và viên đối chiếu trong các môi
trường: (i) - nước cất; (ii) - pH 1,2; (iii) - pH 4,5; (iv) - pH 6,8 ............................... 68

Hình 3.22. Sơ đồ pha chế cốm viên hai lớp .............................................................. 74

.


.

Hình 3.23. Sơ đồ lấy mẫu cốm kiểm độ phân tán hàm lượng ...................................75
Hình 3.24. Sơ đồ lấy mẫu cốm đo độ ẩm ..................................................................76
Hình 3.25. Đồ thị GPHC của lơ M01, M02 và viên đối chiếu trong mơi trường
nước cất.....................................................................................................................81
Hình 3.26. Đồ thị GPHC của lô M01, M02 và viên đối chiếu trong mơi trường
HCl 0,1N (pH 1,2) ....................................................................................................82
Hình 3.27. Đồ thị GPHC lô M01, M02 và viên đối chiếu trong mơi trường pH 4,5 .....82
Hình 3.28. Đồ thị GPHC lô M01, M02 và viên đối chiếu trong môi trường pH 6,8 ....83

.


.

MỞ ĐẦU
Hiện nay, trào ngược dạ dày thực quản, chứng khó tiêu và viêm dạ dày là các bệnh lý
khá phổ biến ở Việt Nam, xảy ra do rối loạn chức năng vận động của dạ dày. Bệnh
có các triệu chứng lâm sàng như cảm giác chướng bụng, đau bụng trên, chán ăn, ợ
nóng, buồn nơn và nơn. Nhằm giúp làm giảm các các triệu chứng của bệnh, nhóm
thuốc điều hòa nhu động ruột được chỉ định sử dụng. Các thuốc đã được sử dụng như
metoclopramid, domperidon, itoprid. Trong khi metoclopramid và domperidon gây ra
nhiều tác dụng phụ trên thần kinh, tim mạch và được khuyến cáo hạn chế sử dụng, itoprid
được ghi nhận an toàn khi sử dụng cho bệnh nhân. Điều này cho thấy itoprid là một thuốc

có nhiều tiềm năng thay thế trong điều trị các bệnh trên.
Itoprid hydroclorid (ITO) được sử dụng trong điều trị rối loạn chức năng tiêu hóa và
trào ngược dạ dày thực quản với liều dùng 150 mg chia làm 3 lần trong ngày. Việc
sử dụng nhiều lần trong ngày có thể ảnh hưởng đến sự tuân thủ phác đồ điều trị của
bệnh nhân. Dạng bào chế phóng thích kéo dài giúp khắc phục nhược điểm trên và
mang lại nhiều ưu điểm như nồng độ thuốc trong máu ổn định, tối ưu hóa liệu pháp
điều trị và nâng cao sinh khả dụng. Bên cạnh đó, trên thị trường Việt Nam chỉ có viên
itoprid hydroclorid 50 mg phóng thích tức thời mà chưa có viên phóng thích kéo dài.
Từ thực tế đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén itoprid hydroclorid 150 mg
phóng thích kéo dài” được thực hiện nhằm bào chế dạng thuốc phóng thích kéo dài
chứa ITO hàm lượng 150 mg có nguồn gốc trong nước, đáp ứng nhu cầu điều trị và
làm phong phú thêm thị trường dược phẩm nước ta. Các mục tiêu cụ thể bao gồm:
1. Xây dựng và thẩm định được quy trình định lượng itoprid hydroclorid trong dịch
thử độ hòa tan bằng phương pháp UV và trong chế phẩm bằng phương pháp HPLC.
2. Nghiên cứu xây dựng được cơng thức và quy trình bào chế viên nén phóng thích
kéo dài itoprid hydroclorid 150 mg.
3. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén nghiên cứu.
4. Tiến hành được cỡ lô 7000 viên và đánh giá viên nghiên cứu theo tiêu chuẩn
xây dựng.
5. Đánh giá được tương đương hịa tan so với chế phẩm Ganaton® OD 150 mg.

.


.

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ITOPRID HYDROCLORID
1.1.1. Cấu trúc phân tử
Tên khoa học: N-[[4-[2-(dimetylamino)ethoxy]phenyl]metyl]-3,4dimethoxybenzamid hydrochlorid.

Công thức phân tử: C20H27ClN2O4
Số CAS: 122892-31-3
Khối lượng phân tử: 394,896 g/mol [20].

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của itoprid hydroclorid
1.1.2. Tính chất lý hóa
Cảm quan: ITO là bột kết tinh màu trắng đến vàng nhạt, khơng mùi và có vị đắng [20].
Nhiệt độ nóng chảy: 191 - 195 oC
Độ tan: ITO dễ tan trong nước, methanol và acid acetic băng. Độ tan của ITO khơng
phụ thuộc vào pH [4], [32].
pKa: ITO có tính acid với pKa = 8,72 [21].
Hệ số phân bố dầu/nước: logP = 2,32 [29].
Phân loại BCS (The Biopharmaceutics Classification System): theo hệ thống phân
loại sinh dược học BCS, ITO được xếp vào nhóm I: dược chất có độ tan tốt, tính thấm
qua màng sinh học cao [34].
1.1.3. Độ ổn định
ITO ổn định ở điều kiện bảo quản thông thường. Tuy nhiên, ITO có cấu trúc
benzamid, liên kết amid và ete trong phân tử thuốc do đó có thể khơng ổn định và

.


.

phát sinh tạp chất trong các điều kiện khắc nghiệt. Theo nghiên cứu thì itoprid khơng
bền với acid, kiềm và tác nhân oxy hóa ở điều kiện khắc nghiệt [18].
Bảng 1.1. Sự phân hủy của itoprid trong điều kiện khắc nghiệt ở các mơi trường
thử nghiệm
Điều kiện thí nghiệm

Phân hủy

Acid

HCl 1N

80 oC

4 giờ

14%

Base

NaOH 1N

80 oC

4 giờ

19,85%

Trung tính

Nước

80 oC

12 giờ

Bền

15% H2O2

70 oC

4 giờ

13,6%

30% H2O2

70 oC

4 giờ

28,6%

Oxy hóa
Ánh sáng

1,2 x 106 lux h huỳnh quang và 200 Wh/m2 UV

Không đáng kể

Nhiệt

Nhiệt khô, nhiệt ẩm 100 oC trong 24, 72, 168 giờ

Bền

Hình 1.2. Sản phẩm phân hủy của itoprid trong các điều kiện khác nhau

.


.

1.1.4. Tính chất dược lý
Cơ chế tác động
Itoprid hydrochlorid kích thích hoạt động đường tiêu hóa do hoạt tính đối kháng
dopamin D2 và hoạt tính ức chế acetylcholinesterase. ITO kích hoạt phóng thích
acetylcholin và ức chế sự phân hủy của nó.
Dược động học
Hấp thu: sau khi uống, ITO được hấp thu nhanh và gần như hồn tồn ở đường tiêu
hóa, nồng độ đỉnh xuất hiện sớm nhất sau 35 phút. Sinh khả dụng 60%. Thức ăn gần
như không ảnh hưởng đến độ hấp thu.
Phân bố: tỷ lệ liên kết protein huyết thanh là 96%. ITO phân bố rộng rãi trong các cơ
quan. Tuy nhiên, thuốc không đi qua được hàng rào máu não.
Chuyển hóa: ITO chuyển hóa ở gan thành nhiều chất và bài tiết qua nước tiểu. Chuyển
hóa khơng liên quan đến hệ thống enzym cytochrom P450.
Thải trừ: thuốc được bài xuất chính qua nước tiểu. Phần nhỏ liều uống được bài xuất
dưới dạng không biến đổi và phần còn lại được bài xuất qua nước tiểu dưới dạng chất
chuyển hóa. Thời gian bán thải khoảng 6 giờ.
Chỉ định
Được dùng để điều trị các triệu chứng liên quan đến chức năng của đường ruột, suy
giảm nhu động thực quản, rối loạn làm rỗng dạ dày, viêm dạ dày mạn tính, trào ngược
dạ dày thực quản, cảm giác chướng bụng và buồn nôn.
Liều dùng
Người lớn: liều 50 mg x 3 lần/ ngày uống trước bữa ăn [14], [28].

1.1.5. Kiểm nghiệm nguyên liệu itoprid hydroclorid và chế phẩm
1.1.5.1. Kiểm nghiệm nguyên liệu
Khơng có chun luận ngun liệu ITO trong các Dược điển hiện hành (Dược điển
Việt Nam V, USP 42, EP 9.8, BP 2019, JP 17, IP 2018). Do vậy, trong nghiên cứu
có thể tham khảo tiêu chuẩn kiểm nghiệm của nhà sản xuất D.K. Pharmachem
(Ấn Độ).

.


.

Bảng 1.2. Tiêu chuẩn nguyên liệu ITO của nhà sản xuất D.K. Pharmachem
Tiêu chuẩn cơ sở

Chỉ tiêu

Bột tinh thể màu trắng đến trắng ngà

Cảm quan

Phổ hấp thu IR

Định tính

Phản ứng với Cl-

Nhiệt độ nóng chảy

191 - 195 oC

pH

3,5 - 5,5

Cảm quan của dung dịch

Trong và không màu

Tạp chất liên quan

Tổng tạp ≤ 1,0%

Kim loại nặng

≤ 0,001%

Mất khối lượng do làm khô

≤ 0,5%

Tro sulfat

≤ 0,1%

Hàm lượng

98,5 - 101,5%

1.1.5.2. Kiểm nghiệm chế phẩm

Chưa có chuyên luận viên PTKD itoprid hydrochlorid trong Dược điển Việt Nam V,
USP 42, BP 2019, JP 17 nên cần xây dựng tiêu chuẩn cơ sở.

1.2. THUỐC PHĨNG THÍCH KÉO DÀI
1.2.1. Khái niệm
Thuốc phóng thích kéo dài là dạng thuốc có khả năng phóng thích dược chất một cách
liên tục hoặc gián đoạn theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi
điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm giảm bớt số lần dùng thuốc, nâng cao hiệu
quả điều trị, giảm bớt tác dụng không mong muốn [1].
1.2.2. Ưu nhược điểm
Ưu điểm:
- Giảm tác dụng phụ, độc tính tại chỗ và tồn thân, giảm kích ứng đường tiêu hóa.
- Giảm tần suất sử dụng thuốc, tạo thuận lợi và tránh phiền phức, cải thiện sự tuân
thủ phác đồ điều trị của bệnh nhân.
- Cải thiện hiệu quả trị liệu, tối ưu hóa phương pháp điều trị.
- Giảm sự biến động nồng độ thuốc do đó cho đáp ứng dược lý đồng đều hơn.

.


.

- Cải thiện sinh khả dụng của một số thuốc.
- Mặc dù chi phí ban đầu của thuốc phóng thích kéo dài cao hơn so với thuốc thông
thường nhưng chi phí điều trị trong thời gian dài có thể ít hơn.
Nhược điểm:
- Dược chất phải có những tính chất thích hợp cho thiết kế và sử dụng dưới hình thức
phóng thích kéo dài và có tác dụng kéo dài.
- Sự phóng thích ồ ạt dược chất dẫn đến tình trạng quá liều đối với bệnh nhân khi có
sai sót về kỹ thuật hay sử dụng không đúng cách.

- Yêu cầu trình độ cơng nghệ và trang thiết bị hiện đại phù hợp, đảm bảo sự thiết kế
chính xác, tốc độ phóng thích dược chất ổn định, đồng đều giữa các lô [1], [35].
1.2.3. Phân loại
Hầu hết các công thức viên phóng thích kéo dài kết hợp một hay nhiều cấu trúc sau:
Hệ thống có cấu trúc kiểu khung
Đây là hệ thống phổ biến nhất. Hệ thống này bao gồm một hay nhiều loại vật liệu
kiểm sốt sự phóng thích cùng với một hay nhiều hoạt chất được phân tán đồng nhất
trong khung. Có hai kiểu được sử dụng, tùy thuộc vào bản chất vật liệu kiểm sốt sự
phóng thích.
- Khung thân nước: hoạt chất được phân tán trong khung polyme thân nước, thuốc
được phóng thích bằng cách hịa tan hoạt chất, khuếch tán qua lớp gel được hình
thành khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa hoặc qua sự xói mịn khung. Tá dược được sử
dụng để tạo khung hòa tan thường là những chất được dùng để tạo lớp màng hịa tan.
- Khung khơng tan trong nước (thân dầu): các hạt thuốc có thể được kết hợp trong
khung khơng tan, thuốc được phóng thích khi dịch tiêu hóa thấm vào khung hòa tan
hoạt chất và khuếch tán qua các lỗ. Kiểu khung này khơng thích hợp giải phóng các
hoạt chất khơng tan hay khó tan trong nước. Tá dược được sử dụng trong điều chế
khung khơng hịa tan bao gồm các polyme kỵ nước, chẳng hạn như polyvinyl acetat,
ethyl cellulose và một số loại sáp [8], [27].

.


.

Hệ thống kiểu bể chứa
Viên nhân chứa hoạt chất được bao phủ bởi một lớp bao polyme. Để thuốc khuếch
tán ra ngồi, màng trở nên thấm do sự hydrat hóa với nước có trong đường tiêu hóa
hoặc thuốc hịa tan trong thành phần của màng, như chất hóa dẻo. Khơng giống như
hệ thống khung hịa tan, polyme màng khơng trương nở lên và khơng bị xói mịn. Sự

khác biệt cơ bản của hệ thống kiểu bể chứa và cấu trúc kiểu khung là màng polyme
chỉ hydrat ở bề mặt của hệ thống đối với hệ thống kiểu bể chứa, cấu trúc kiểu khung
thì sự hydrat hóa polyme diễn ra trong tồn bộ hệ thống. Hệ thống kiểu bể chứa có
thể được thiết kế ở dạng viên nén, viên nén nhỏ hoặc pellet. Hai kiểu bể chứa được
sử dụng phổ biến là:
- Hệ thống khuếch tán đơn giản: viên nhân được bao phủ bởi một lớp polyme không
tan. Thuốc được giải phóng bằng cách khuếch tán qua lớp bao. Viên nhân của viên
phóng thích kéo dài về cơ bản giống như viên nén thơng thường nhưng khơng rã mà
hịa tan, viên phải cho nước xâm nhập vào và hòa tan thuốc để q trình khuếch tán
xảy ra. Chất độn thích hợp cho viên nhân bao gồm lactose, cellulose vi tinh thể,
dextrose, sucrose, polyol. Các polyme thường sử dụng như ethyl cellulose, acrylic
polyme (như Eudragit® RL 30D, Eudragit® RS 30D) và polyvinyl acetat (Kollicoat®
SR 30D).
- Hệ thống bơm thẩm thấu: viên nhân sẽ chứa các chất thẩm thấu (các muối, chất điện
giải), thuốc sẽ phóng thích qua lỗ trên lớp bao do gradient áp suất thẩm thấu được tạo
ra khi dịch tiêu hóa thấm vào nhân. Nhân được bao bởi một màng bán thấm khơng
tan, được đục lỗ bằng tia laser có kích thước rất nhỏ và chính xác. Ưu điểm chính của
hệ thống thẩm thấu là dựa vào áp suất thẩm thấu để kiểm sốt tốc độ phóng thích, do
đó sự phóng thích thuốc khỏi hệ thống độc lập với pH của mơi trường. Sự giải phóng
hoạt chất khơng bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi pH xảy ra khi sản phẩm di chuyển
qua đường tiêu hóa. Hệ thống này cũng ít bị tác động bởi thức ăn trong đường tiêu
hóa [8], [27].

.


.

1.2.4. Đặc điểm hệ thống có cấu trúc kiểu khung
Đây là phương pháp đơn giản và hiệu quả nhất để điều chế dạng bào chế phóng thích

kéo dài. Hầu hết các chế phẩm thương mại dạng viên nén thường có cấu trúc kiểu
khung và sản xuất tương tự viên nén thơng thường, bao gồm các bước cơ bản của q
trình dập thẳng hay tạo hạt. Cơng thức của viên phóng thích kéo dài kiểu khung điển
hình thường có hoạt chất, polyme làm trì hỗn sự phóng thích (thân nước hay kỵ nước
hoặc phối hợp cả hai), tá dược độn, tá dược trơn chảy và có thể có các tá dược chức
năng khác như chất đệm, chất ổn định, chất hoạt động bề mặt để cải thiện nhằm tối
ưu hóa hiệu suất phóng thích hoặc độ ổn định của hệ thống.
Khung thân nước
Đây là phương pháp tạo hệ phóng thích kéo dài được sử dụng phổ biến nhất do cách
thực hiện đơn giản và hiệu quả về chi phí sản xuất, khả năng đáp ứng sự phóng thích
như mong muốn với nhiều thuốc. Nhiều loại polyme tự nhiên và bán tổng hợp được
nghiên cứu để điều chế khung thân nước như hypromellose (HPMC), hydroxypropyl
cellulose (HPC), natri carboxy methyl cellulose (Na CMC), natri alginat, gôm
xanthan, carbopol… Khi tiếp xúc với nước hoặc dịch tiêu hóa, các polyme ưa nước
trong hệ thống khung nhanh chóng hydrat hóa để tạo thành một lớp gel nhớt. Khi
hình thành lớp gel khơng đồng nhất có thể dẫn đến phóng thích thuốc nhanh hơn. Sự
khuếch tán của thuốc xuyên qua lớp polyme ngậm nước kiểm soát tốc độ phóng thích
của hoạt chất.
Mặc dù thuốc có thể phóng thích nhanh ở bề mặt bên ngồi viên, sự kiểm sốt phóng
thích thuốc chủ yếu bằng cơ chế khuếch tán xun qua lớp gel hoặc do sự xói mịn
dần dần của gel. Sự khuếch tán là cơ chế chi phối kiểm sốt phóng thích các loại
thuốc hịa tan trong nước trong khi các loại thuốc không tan trong nước được phóng
thích chủ yếu bởi sự xói mịn của lớp gel. Thực tế, phóng thích thuốc thường xảy ra
bởi sự kết hợp của sự hịa tan, khuếch tán, xói mịn và theo động học bậc nhất. Sự
phóng thích thuốc ổn định địi hỏi sự hydrat hóa polyme và hình thành lớp gel nhanh
chóng. Các loại polyme có độ nhớt khác nhau được dùng để điều chỉnh sự phóng
thích thuốc nhanh hay chậm. Ví dụ như HPMC độ nhớt thấp thường được sử dụng

.

.

cho các thuốc có độ tan kém, tuy nhiên các chất có độ tan cao cần lớp gel mạnh hơn,
địi hỏi sử dụng HPMC có độ nhớt cao. Ngồi ra, phối hợp giữa HPMC và các polyme
thân nước khác như carbomer, natri carboxy methyl cellulose hoặc natri alginat tạo
ra liên kết hydro giữa nhóm carboxy và hydroxy của HPMC với các polyme khác làm
chậm sự phóng thích thuốc [35].
Khung khơng tan trong nước
- Các khung điều chế từ sáp được tạo thành bằng cách phối hợp thuốc vào sáp nóng
chảy, sau đó được làm mát để đơng đặc, tạo hạt rồi dập viên. Các acid béo, alcol béo,
sáp (carnauba, glycerol palmitostearat, sáp ong, glyceryl dibehenat, nhôm
monostearat và monostearat glycerol) ở dạng rắn trong điều kiện nhiệt độ phịng và
khơng chảy lỏng ở nhiệt độ cơ thể được dùng cho hệ thống phân phối này. Thuốc
được phóng thích khi dịch tiêu hóa thấm qua các lỗ của khung, thuốc được hịa tan
và khuếch tán qua các lỗ.
- Nhựa trao đổi ion có thể tạo phức với các dược chất ion hóa bằng cách tiếp xúc liên
tục và lặp lại hoặc liên tục với nhựa mang điện tích trái dấu, phức hợp nhựa và thuốc
được hình thành chứa một hàm lượng thuốc nhất định. Trong ống tràng vị, ion thuốc
được phóng thích tự do nhờ sự tái trao đổi ion giữa nhựa và các ion điện giải trong
môi trường dịch thể. Giải phóng hoạt chất từ các hệ thống này phụ thuộc vào pH và
chất điện phân. Các hệ thống này có thể được bao bằng các màng khuếch tán để làm
chậm q trình phóng thích thuốc.
- Khung trơ có thể được bào chế bằng phương pháp dập thẳng hoặc xát hạt ướt thuốc
với các polyme không tan trong nước như ethyl cellulose, metyl acrylat, metyl
metacrylat, polyvinyl clorua hoặc polyetylen acetat. Thuốc phóng thích khỏi hệ
khung theo cơ chế dịch thấm vào bên trong khung thông qua các hệ thống kênh và
lỗ, hịa tan thuốc và khuếch tán ra bên ngồi. Tỷ lệ phóng thích hoạt chất khỏi khung
có thể được thay đổi bằng cách thay đổi độ xốp của khung. Sự gia tăng độ xốp dẫn
đến việc phóng thích hoạt chất nhanh hơn. Lực nén cao trong quá trình dập viên có

thể dẫn đến độ xốp thấp hơn, do đó phóng thích thuốc chậm hơn [8].

.


0.

1.2.5. Một số tá dược polyme tạo khung
1.2.5.1. Hydroxypropyl methyl cellulose
Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) là một dẫn xuất cellulose bán tổng hợp, có
cơng thức như trình bày ở hình 1.3. HPMC có nhiều loại, khác nhau về độ nhớt và
mức độ thay thế các nhóm methoxy và hydroxypropyl. Có tính chất tan trong nước,
khơng ion hóa, tạo gel khi tiếp xúc với nước và ổn định ở pH 3,0 - 11,0.

R = H, CH3, CH3CH(OH)CH2
Hình 1.3. Cơng thức cấu tạo của HPMC
HPMC được sử dụng rộng rãi trong các dạng thuốc đường uống, nhãn khoa, mũi và
thuốc bơi ngồi da. Trong dạng thuốc đường uống, HPMC chủ yếu được sử dụng làm
tá dược dính, tá dược bao phim và tá dược tạo khung cho viên phóng thích kéo dài.
Dễ dàng sử dụng tạo viên khung bằng phương pháp dập thẳng hoặc tạo hạt ướt. Các
loại HPMC có độ nhớt cao có thể được sử dụng để làm chậm q trình phóng thích
thuốc khỏi khung xốp ở mức 10 - 80% kl/kl trong viên nén và viên nang [30].
Hệ khung thân nước sử dụng HPMC phổ biến và có ứng dụng rộng rãi cho viên
PTKD. Các yếu tố như loại HPMC, tỷ lệ sử dụng, độ nhớt và kích thước hạt có ảnh
hưởng đến sự giải phóng hoạt chất [23]. Cơ chế giải phóng hoạt chất từ khung HPMC
phụ thuộc vào thiết kế (thành phần và cấu trúc hình học) của hệ thống phân phối. Khi
tiếp xúc với môi trường lỏng, HPMC xảy ra sự hydrat hóa và trương nở, hình thành
một lớp gel bao bọc xung quanh viên, từ đó điều chỉnh sự xâm nhập của chất lỏng
vào khung xốp và hòa tan thuốc từ bên trong viên thuốc. Sự giải phóng hoạt chất từ
khung HPMC đạt được theo cơ chế khuếch tán, xói mịn hoặc kết hợp cả hai quá trình.

.


1.

Liều phóng thích ban đầu xảy ra với khung xốp HPMC do lượng polyme khơng đủ
bao phủ tồn bộ bề mặt viên, dễ dàng cho thuốc thốt ra ngồi. Tốc độ trương nở của
polyme quyết định sự giải phóng hoạt chất ban đầu, do lớp gel hình thành như rào
cản thuốc phóng thích ra bên ngồi. Lớp gel hình thành càng chậm thì sự phóng thích
thuốc ban đầu càng nhiều [23], [33].
1.2.5.2. Ethyl cellulose
Ethyl cellulose (EC) là một dẫn xuất của cellulose, trong đó một số nhóm hydroxyl
chuyển đổi thành nhóm ethyl ete, có cấu trúc lặp lại cơ bản của các đơn vị βanhydroglucose, liên kết với nhau bằng liên kết acetal. Cơng thức như trình bày ở
hình 1.4.

Hình 1.4. Công thức cấu tạo của ethyl cellulose
EC là một polyme không tan trong nước với nhiều loại khác nhau về khối lượng phân
tử, độ nhớt và kích cỡ hạt. Tá dược này được sử dụng rộng rãi và ứng dụng làm tá
dược bao phim cho hạt, viên bao phim thông thường. EC cũng được dùng tạo khung
xốp hoặc lớp bao phim cho dạng thuốc phóng thích có kiểm sốt. Với loại kích cỡ hạt
nhỏ, tạo viên có độ đặc cao (tăng chiều dài đoạn khuếch tán) nhưng tỷ lệ lớn trong
cơng thức có ảnh hưởng đến khả năng chảy của cốm [27], [30].
Nhiều nghiên cứu đã sử dụng EC tạo khung xốp cho viên PTKD chứa các hoạt chất tan
tốt trong nước như propranolol hydroclorid, pseudoephedrine hydrochloride…Kết quả
thu được cho thấy tốc độ phóng thích hoạt chất phụ thuộc vào lượng polyme EC sử
dụng, kích cỡ hạt, độ nhớt polyme và cả yếu tố lực nén viên khi dập viên [11], [19].

.