NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN KẾT HỢP PARACETAMOL, ASPIRIN, CAFEIN

<span class='text_page_counter'>(1)</span>Nguyễn Duy Thư và Đtg. Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ. 177(01): 233 - 237. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN KẾT HỢP PARACETAMOL, ASPIRIN, CAFEIN Nguyễn Duy Thư*, Nguyễn Thu Quỳnh Trường Đại học Y Dược - ĐH Thái Nguyên. TÓM TẮT Hiện nay, trên thị trường dược phẩm có rất nhiều biệt dược chứa paracetamol và chế phẩm kết hợp paracetamol với các hoạt chất khác như nhóm hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống dị ứng,... Ờ Việt Nam, chưa có công trình nghiên cứu nào kết hợp paracetamol, aspirin và cafein nhằm mục đích tăng hiệu quả giảm đau, đặc biệt trong đau do căng thẳng và đau nửa đầu. Viên nén kết hợp paracetamol, aspirin, cafein đã được nghiên cứu bào chế bằng phương pháp dập thẳng. Viên bào chế đã được đánh giá ảnh hưởng của các thành phần công thức tới đặc tính của viên, khả năng giải phóng dược chất từ viên và độ ổn định. Trong đó, loại và lượng tá dược dính và tá dược rã có ảnh hưởng nhiều nhất đến tính chất và khả năng giải phóng dược chất của viên. Từ khóa: paracetamol, aspirin, cafein, viên nén, phân tán, kết hợp. ĐẶT VẤN ĐỀ* Đau nửa đầu là đau nhức đầu, có thể đau tăng nặng và kéo dài trong nhiều giờ hoặc thậm chí cả ngày. Mặc dù nhiều trường hợp bị chứng đau nửa đầu không rõ nguyên nhân, nhưng trong đó có vai trò của di truyền và yếu tố môi trường [5]. Một loạt các loại thuốc đặc biệt đã được thiết kế để điều trị đau nửa đầu. Như trong điều trị cấp tính các thuốc giảm đau được chỉ định trong các cơn đau nửa đầu để ngăn chặn các triệu chứng đã bắt đầu. Thuốc chống viêm phi steroid (NSAIDs) như ibuprofen hoặc aspirin, có thể giúp giảm chứng đau nửa đầu nhẹ. Hiệu lực giảm đau của NSAID mạnh hơn so với paracetamol, đặc biệt đối với những cơn đau có kèm theo viêm. Acetaminophen, aspirin, cafein là thuốc kết hợp giảm đau và hạ sốt, hoạt động bằng cách ngăn chặn các chất trong cơ thể gây đau và viêm. Cafein được biết đến với khả năng làm tăng hiệu quả của nhiều loại thuốc giảm đau. Vì vậy, trong một số thuốc giảm đau có chứa thành phần caffein với lượng phù hợp [1], [6], [8]. Một số thuốc giảm đau là sự kết hợp của nhiều thuốc khác nhau giúp giảm cơn đau nửa đầu nghiêm trọng. Ngoài ra, có những thuốc phối hợp giữa paracetamol và một thuốc giảm đau khác nhằm làm tăng hiệu lực giảm đau *. Tel: 0945 576557. như thuốc kết hợp các butalbital an thần với aspirin hoặc acetaminophen (Butapap, Phrenlin Forte) hoặc paracetamol với codein (Esgic-Plus, Fioricet) đôi khi được dùng để điều trị cơn đau nửa đầu. Tuy nhiên có nguy cơ cao là các triệu chứng đau đầu tăng trở lại khi ngừng sử dụng thuốc. Theo một nghiên cứu được trình bày tại Hội nghị lần thứ 14 của Hiệp hội Đau đầu Quốc tế, sự kết hợp của acetaminophen, aspirin và cafein giúp giảm đau nửa đầu đáng kể so với giả dược và thuốc phù hợp bất kể tuổi tác, giới tính, hoặc chủng tộc [3], [4], [6], [7], [8]. Hiện nay, trên thị trường dược phẩm có rất nhiều biệt dược chứa paracetamol và chế phẩm kết hợp paracetamol với các hoạt chất khác như nhóm hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống dị ứng,... Nhưng ở Việt Nam, chưa có công trình nghiên cứu nào có nghiên cứu bào chế kết hợp paracetamol, aspirin và cafein nhằm mục đích tăng hiệu quả giảm đau, đặc biệt trong đau do căng thẳng và đau nửa đầu. Vì vậy, nhằm mục đích nâng cao hiệu quả giảm đau trong đau nửa đầu, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén kết hợp paracetamol, aspirin, cafein” NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP Nguyên liệu, thiết bị - Nguyên liệu: Paracetamol, aspirin, cafein, NaCMC, HPMC E6, PVP K30, avicel, Na crosscarmelose, lactose, tinh bột, 233.

<span class='text_page_counter'>(2)</span> Nguyễn Duy Thư và Đtg. Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ. dicalciphosphat (DCP), HCl, NaOH, nước tinh khiết. - Thiết bị: Chày cối, máy dập viên tâm sai, máy thử độ rã, máy đo độ cứng, máy đo độ trơn chảy, máy thử hòa tan, máy đo pH, máy HPLC Hitachi và các dụng cụ thủy tinh. Phương pháp nghiên cứu Phương pháp bào chế Bào chế viên nén viên nén kết hợp paracetamol, aspirin, cafein ở qui mô phòng thí nghiệm bằng phương pháp dập thẳng như sau: Nghiền dược chất, tá dược, rây qua rây 0,25 mm, trộn 3 dược chất với các tá dược như tá dược dính khô (NaCMC, HPMC E6 hoặc PVP K30), tá dược rã (avicel, ), tá dược độn (lactose, tinh bột, DCP), tá dược trơn (talc, magie stearat). Dập viên bằng máy dập viên tâm sai, chày bằng, đường kính 10 mm. Phương pháp đánh giá - Định lượng paracetamol, aspirin, cafein trong chế phẩm: Phương pháp HPLC UV: bước song 245 nm, cột C18 (4,6 mm,250 mm,5 µm), pha động: Nước/methanol/acetic acid (69:28:3), thể tích tiêm mẫu: 20 µl, tốc độ dòng 1,0 ml/phút. Thời gian phân tích 12 phút. - Đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén theo quy định của Dược điển Việt Nam (DĐVN) IV: Độ mài mòn, độ rã, độ cứng, độ đồng đều hàm lượng, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan, hàm lượng. - Thử nghiệm hòa tan in vitro: Theo chuyên luận đánh giá độ hòa tan theo DĐVN IV để đánh giá mức độ và tốc độ giải phóng dược chất từ chế phẩm bằng hệ thống thử độ hòa tan, với các thông số: Thiết bị: Cánh khuấy. Tốc độ khuấy: 50 ± 2 vòng/phút. Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch HCl 0,1 N. Nhiệt độ môi trường: 37± 0,50C. Sau 15, 30, 45 phút, lấy 5,0 ml mẫu, lọc, định lượng và tính kết quả bằng phương pháp HPLC. - Phân tích số liệu: Phần mềm Excel. 234. 177(01): 233 - 237. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Để đánh giá ảnh hưởng của thành phần trong công thức tới tính chất của viên và khả năng giải phóng dược chất từ viên, thành phần công thức hệ nổi được lựa chọn như sau: Aspirin Paracetamol Cafein Tá dược dính Tá dược rã Tá dược độn Tá dược trơn. 200 mg 250 mg 65 mg Thay đổi Thay đổi Thay đổi Thay đổi. Ảnh hưởng của tá dược dính Cố định tỷ lệ các thành phần khác trong công thức, thay đổi loại và lượng tá dược dính NaCMC, HPMC E6, PVP K30 ở tỷ lệ 5%; 7,5% và 10% klg/klg. Viên được bào chế theo phương pháp và đánh giá khả năng giải phóng theo phương pháp ghi ở trên, kết quả được trình bày ở bảng 1 và hình 1. Bảng 1. Ảnh hưởng của tá dược dính Công thức NaCMC Độ cứng (kp) HPMC E6 Độ cứng (kp) PVP K30 Độ cứng (kp). 5% CT1 7,2 CT4 7,5 CT7 7,9. 7,5% CT 2 8,8 CT 5 8,9 CT8 9,5. 10% CT 3 10,6 CT 6 10,8 CT9 12,3.

<span class='text_page_counter'>(3)</span> Nguyễn Duy Thư và Đtg. Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ. 177(01): 233 - 237. dính, khả năng giải phóng dược chất thay đổi theo khả năng kết dính của tá dược dính. Khi tăng lượng tá dược dính trong viên (với cả ba loại tá dược dính), độ cứng của viên tăng, tốc độ giải phóng dược chất từ viên giảm, tuy nhiên mức độ giảm không giống nhau (giảm ít ở viên với HPMC và NaCMC, giảm nhiều ở viên với PVP K30). Viên nén sử dụng tá dược dính NaCMC ở tỷ lệ 5% giải phóng dược chất nhanh nhất nên được lựa chọn để tiếp tục nghiên cứu. Ảnh hưởng của tá dược rã Cố định tỷ lệ các thành phần khác trong công thức, thay đổi loại và tỷ lệ tá dược rã từ 2,5%, 5%, 7,5% so với khối lượng viên. Viên được bào chế theo phương pháp và đánh giá độ hòa tan và khả năng rã theo phương pháp ghi ở trên, kết quả được trình bày ở bảng 3 và hình 2. Bảng 2. Ảnh hưởng của tá dược rã Công thức. CT10. CT11. CT12. Avicel. 5,0%. 2,5%. 7,5%. Na crosscarmelose Thời gian rã (giây). 5,0%. 7,5%. 2,5%. 135. 102. 164. Nhận xét: Khi thay đổi loại và tỷ lệ tá dược rã khả năng rã và khả năng giải phóng dược chất từ viên thay đổi. khả năng giải phóng tăng theo chiều hướng tăng của lượng tá dược rã trong viên với cả hai loại tá dược rã, thời gian rã giảm. đặc biệt tăng mạnh đối với khi tăng tỷ lệ tá dược siêu rã. Như vậy, khả năng rã và khả năng giải phóng dược chất từ viên phụ thuộc nhiều vào loại và tỷ lệ tá dược rã. Trong đó, viên nén CT 11 có tỷ lệ avicel: Natri crosscarmelose 1:3 giải phóng dược chất nhanh nhất và thời gian rã ngắn. Do vậy, CT 11 được lựa chọn để tiếp tục cho các nghiên cứu tiếp theo. Ảnh hưởng của tá dược độn Hình 1. Ảnh hưởng của tá dược dính Nhận xét: Tá dược dính có vai trò đặc biệt quan trọng trong phương pháp bào chế viên nén bằng phương pháp dập thẳng. Kết quả nghiê cứu cho thấy: Khi thay đổi loại tá dược. Cố định tỷ lệ các thành phần khác trong công thức viên và tỷ lệ tá dược độn 20% so với khối lượng viên, thay đổi loại tá dược độn tinh bột, lactose, DCP. Viên được bào chế theo phương pháp và đánh giá phương pháp ghi ở trên, kết quả được trình bày ở bảng 3. 235.

<span class='text_page_counter'>(4)</span> Nguyễn Duy Thư và Đtg. Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ. 177(01): 233 - 237. Ảnh hưởng của tá dược trơn Cố định tỷ lệ các thành phần khác trong công thức, thay đổi tỷ lệ tá dược trơn. Viên được bào chế theo phương pháp và đánh giá theo phương pháp ghi ở trên, kết quả được trình bày ở bảng 4. Bảng 4. Ảnh hưởng của tá dược độn Công thức Talc (%) Magnesi stearat (%) Độ trơn chảy (g/giây). CT15 2 0,5 9,8. CT11 1,0 1,5 12,2. CT16 0,5 2,0 10,6. Kết quả nghiên cứu cho thấy tá dược trơn không ảnh hưởng nhiều đến khả năng giải phóng dược chất từ viên. Khi thay đổi tỷ lệ tá dược trơn, chỉ ảnh hưởng đến độ trơn chảy của toàn khối bột. Ở tỷ lệ MgSt:talc 1,5:1 bột có độ trơn chảy tốt nhất, vì vậy được lựa chọn cho công thức viên nén kết hợp 3 thành phần. Từ kết quả nghiên cứu ở trên đã lựa chọn được công thức viên nén kết hợp paracetamol, aspirin, cafein như sau:. Hình 2. Ảnh hưởng của tá dược rã Bảng 3. Ảnh hưởng của tá dược độn Công thức Tinh bột Lactose DCP Thời gian rã (giây). CT13 20%. CT14. CT11. 20% 105. 112. 20% 102. Nhận xét: Kết quả nghiên cứu cho thấy, thời gian rã của viên bào chế chứa tá dược độn tan lactose dài hơn 7-10 giây so với viên bào chế với tá dược đôn không tan DCP và tinh bột. Nhưng kết quả đánh giá độ hòa tan cho thấy, không có sự khác biệt đáng kể về độ hòa tan khi thay đổi 3 loại tá dược độn trên. Do vậy, có thể lựa chọn thay thế 3 loại tá dược độn trên trong công thức viên, tuy vậy, để thuận lợi cho quá trình dập thẳng, DCP được lựa chọn cho nghiên cứu tiếp theo. 236. Aspirin Paracetamol Cafein NaCMC Avicel Na crosscarmelose DCP Talc MgSt. 200 mg 250 mg 65 mg 5% 2,5% 7,5% 20% 1% 1,5%. KẾT LUẬN Viên nén kết hợp paracetamol, aspirin và cafein đã được bào chế và đánh giá ảnh hưởng của các thành phần công thức tới đặc tính của viên, khả năng giải phóng dược chất từ viên, khả năng rã, độ cứng. Trong đó, loại và lượng tá dược dính và tá dược rã có ảnh hưởng nhiều nhất đến tính chất và khả năng giải phóng dược chất của viên. Tá dược độn và tá dược trơn ít ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Lê Đình Quang, Nguyễn Văn Long (2008), “Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa paracetamol và ibuprofen”, Tạp chí Dược học, 386, tr. 10-13. 2. Bedi et al (2012), “Development and evaluation of paracetamol taste masked disintegrating tablets.

<span class='text_page_counter'>(5)</span> Nguyễn Duy Thư và Đtg. Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ. using polymer coating technique”, Int J. Pharm. Pharm ,4(3), pp. 129-134. 3. Jerome Goldstein M. D. (2006), “Acetaminophen, Aspirin, and Caffeine in Combination Versus Ibuprofen for Acute Migraine: Results From a Multicenter, DoubleBlind, Randomized, Parallel-Group, Single-Dose, Placebo-Controlled Study”, Headache, 46, pp. 444-453. 4. Goldstein J. et al., (2005), “Acetaminophen, aspirin, and caffeine versus sumatriptan succinate in the early treatment of migraine: Results from the asset trial”, Headache, 45(8), pp. 973-982. 5. Lipton R. B. (2001), “Migraine diagnosis and treatment: Results from the American Migraine Study II”, Headache, 41(7), pp. 638-645.. 177(01): 233 - 237. 6. Migliardi J. R. et al. (1994), “Caffeine as an analgesic adjuvant in tension headache”, Clin. Pharmacol Ther., 56, pp. 576-86. 7. Rebecca K. Abma (2009), “A Combination of Acetaminophen, Aspirin, and Caffeine Is Effective in Treating Migraine”, Neurology Reviews, 17(12), pp.10. 8. Silberstein S. et al. (1999), “Treatment of menstruation-associated migraine with the nonprescription combination of acetaminophen, aspirin, and caffeine: Results from three randomized, placebo controlled studies”, Clin. Ther., 21(3), pp. 475-491.. SUMMARY STUDY OF PREPARATION TABLET CONTAINING PARACETAMOL ASPIRIN, CAFEINE Nguyen Duy Thu*, Nguyen Thu Quynh TNU - University of Medicine and Pharmacy. Nowadays, there ara many dosage forms containing paracetamol and/or combined with other drugs for pain release, inflammation… In Việt Nam, there were not ever seen a study in preparation that combined paracetamol with aspirin or cafeine for purpose to increase release pain effect, especially in migraine or stress. A tablet containing paracetamol conbined with aspirin and caffeine were prepared by direct press method. These prepared tablets were tested in effects of formulation, its characteristics and released availability, disintegrating ability. The results show that characteristics and released availability were influenced by formulation’s components but specially most by binders and disintegrants, and least by fillers and lubricants. Keywords: paracetamol, aspirin, cafeine, tablet, disingrating, conbination. Ngày nhận bài: 27/12/2017; Ngày phản biện: 03/01/2018; Ngày duyệt đăng: 30/01/2018 *. Tel: 0945 576557. 237.

<span class='text_page_counter'>(6)</span>