BÀI GIẢNG THUỐC TIÊM ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

30/10/2015

Mục tiêu học tập
1- Trình bày được khái niệm, phân loại, ưu nhược
điểm của dạng thuốc tiêm.

THUỐC TIÊM
GV: Trần Thị Hải Yến

2- Trình bày được các thành phần của thuốc (vai trò,
nguyên tắc lựa chọn, ảnh hưởng đến độ ổn định
và SKD TT)
3- Trình bày được kỹ thuật bào chế thuốc (DD, HD,
NT, bột đơng khơ)
4- Trình bày được tiêu chuẩn chất lượng của thuốc
tiêm và nguyên tắc kiểm tra.
5- Phân tích được ảnh hưởng của các yếu tố dược
học và sinh học đến SKD của thuốc tiêm.

Nội dung Dạy-Học
1.
2.
3.
4.
5.

Đại cương
Thành phần thuốc tiêm
Kỹ thuật pha chế thuốc tiêm
Tiêu chuẩn chất lượng và kiểm tra
Sinh dược học thuốc tiêm

ĐẠI CƯƠNG
Khái niệm:
Thuốc tiêm là những chế phẩm vơ
khuẩn, có thể là các dung dịch, hỗn
dịch, nhũ tương hoặc bột khô khi tiêm
mới pha lại thành dung dịch hay hỗn
dịch để tiêm vào cơ thể theo các
đường tiêm khác nhau.

1


30/10/2015

Phân loại
 Theo đường tiêm thuốc: tiêm dưới da, tiêm
bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm động mạch, tiêm vào
tổ chức (túi bao khớp, dịch não tủy, mắt…)
 Theo hệ phân tán: dung dịch, hỗn dịch, nhũ
tương, bột (đông khô, vô khuẩn)
 Theo bản chất dung môi: thuốc tiêm nước,
thuốc tiêm dầu
 Theo liều dùng: thuốc tiêm liều nhỏ (<15 ml),
thuốc tiêm liều lớn (>15 ml)
 Theo nguồn gốc: thuốc tiêm pha từ các hóa
chất vơ cơ, hữu cơ; thuốc tiêm từ các sản
phẩm sinh học (vaccin, kháng độc tố)
 Theo mục đích: điều trị, chẩn đốn,

Các đường tiêm thuốc
1.




Trong da:
Cấu trúc sừng, mỏng (tế bào chết):
Chỉ tiêm 0,1- 0,2ml,
Thuốc không hấp thu: áp dụng khi thử phản ứng
thuốc hay chẩn đoán (phản ứng Mantoux)
2. Dưới da:
 Lớp đệm (mô mỡ) (tay, chân, bụng),
 Hệ TK nhiều, tuần hồn ít: tiêm < 2,0 ml, tiêm đau
 Thuốc khu trú tại chỗ tiêm (depot): kéo dài TD: TT
insulin, haloperidol,...
 Yêu cầu: Đẳng trương, Không tiêm dạng hỗn
dịch

2


30/10/2015

Các đường tiêm thuốc
3. Tiêm bắp:
 Lớp cơ, tuần hoàn nhiều, dây TK ít: tiêm
1-5ml, ít đau, hấp thu nhanh (chỉ sau
thuốc tiêm tĩnh mạch)
 Dạng thuốc: dung dịch (nước hoặc dầu)

Hỗn dịch
Nhũ tương (D/N, N/D)
 Thường dùng cho các dạng thuốc giải
phóng kiểm sốt, kéo dài.
 u cầu: đẳng trương

4. Đường tĩnh mạch:
- Thuốc khơng qua q trình SDH (tác dụng
tức thời, SKD 100%).
- Thể tích lớn, thể tích nhỏ <15 ml
- Dạng thuốc: dung dịch nước, nhũ tương
D/N (hỗn dịch và nhũ tương N/D không
tiêm tĩnh mạch)
- Với dạng nhũ tương tiêm tĩnh mạch: kích
thước tiểu phân pha phân tán nhỏ theo
quy định dược điển hoặc nhà sản xuất

5. Các đường tiêm khác:
- Tiêm động mạch:
- Thẳng tới đích: phúc mạc, tim, túi bao
khớp, dịch não tủy, mắt,... (dễ gây tai
biến: cần có tay nghề cao)
Yêu cầu: đẳng trương
Khơng chất bảo quản, chất gây sốt
Dung dịch nước
Thể tích tiêm nhỏ

3

30/10/2015

ĐẠI CƯƠNG

ĐẠI CƯƠNG

Ưu điểm:
- Tác dụng nhanh, tức thời ( trường hợp
cấp cứu: sốc, hen…)
- Dùng đường tiêm cho các DC khơng hấp
thu qua đường tiêu hóa hoặc SKD đường
uống thấp hoặc DC bị phân hủy trong hệ
thống tiêu hóa (insulin, peptides khác)
- Sử dụng cho những bệnh nhân không thể
uống thuốc được hoăc bị nơn (phẫu thuật
đường tiêu hóa, ngất, kích ứng đường
tiêu hóa..)

- Khu trú tác dụng của thuốc: như thuốc
gây tê tiêm bắp, gây tê tủy sống…
- Có thể có tác dụng nhanh ( tiêm tĩnh
mạch) hoặc kéo dài (hỗn dịch tiêm bắp)
- Cung cấp nhanh nước và chất điện giải
cho bệnh nhân mất nước.
- Với bệnh nhân khơng thể ăn uống được
thì dịch truyền tổng hợp được sử dụng để
cung cấp năng lượng cho bệnh nhân

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC TIÊM

ĐẠI CƯƠNG

DĐVN IV: Phụ lục 1.19

Nhược điểm:
- SX địi hỏi khắt khe hơn ( mơi trường, thiết bị,
DC)
- Kỹ năng đưa thuốc vào cơ thể địi hỏi phải
chính xác để đúng đường
- Có thể bị đau khi tiêm
- Nếu có sai xót về kỹ thuật hay chất lượng thì
gây nguy hiểm cho bệnh nhân:

1. Cảm quan:



Không vô khuẩn



Sai đường tiêm, quá mẫn

80% tiểu phân < 1 µm; khơng có tiểu phân lớn hơn 5 µm
2. Độ trong: dung dịch phải trong suốt (PL 11.8)
3. Sai số thể tích:



Q liều

- Dùng thuốc cần có nhân viên y tế

- Màu sắc: không màu hoặc màu dược chất
- Trạng thái phân tán:
.HD có thế tách lớp, lắc nhẹ phải đồng nhất,
KTTP < 15 mcm ( >90%). 15-20 mcm < 10%
20-50mcm: 0%
.Nhũ tương khơng có biểu hiện tách lớp:

≤ 5 ml: 100-115% t.t ghi trên nhãn
> 5 ml: 100- 110%

4


30/10/2015

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC
TIÊM
4. Sai số khối lượng: với thuốc tiêm bột
5. Vô khuẩn: phải vô khuẩn (PL 13.7)
6. Chất gây sốt (CGS):
Khơng được có
7. Nội độc tố vi khuẩn:
Khi có quy định trong chuyên luận (đã thử NĐT thì
khơng thử CGS)
8. Độ đồng đều hàm lượng:
Với TT hỗn dịch có hàm lượng < 2mg hoặc < 2% (kl/kl)

Chất gây sốt (pyrogens)
- Vi khuẩn, vi rút, nấm, động vật đơn bào
(plasmodia) xác và các sản phẩm
chuyển hóa của chúng (stepcococal
exotoxon, staphilococal enterotoxin,
bacterial endotoxin lipopolysaccharid)
- VK gram + : 10–108 /kg  gây sốt
- VK gram -: 10.000 VK/kg  gây sốt

Nội độc tố vi khuẩn (Endotoxin)
• Bản chất: sản phẩm chuyển hóa của vi
khuẩn gram âm (lipopolysaccharid)
• Ở dạng liên kết với tế bào hoặc tự do
Tác hại:
• Nồng độ thấp: gây phản ứng sốt (38-40C), ớn
lạnh, rùng mình, nhức đầu, buồn nơn
• Ở nồng độ cao: sốc phản vệ  tử vong

5


30/10/2015

Loại bỏ chất gây sốt
Tính chất lý hóa:
• Bền với nhiệt ẩm
• Khối lượng phân tử 15.000 – 4.000.000
d.v.c, kích thước nhỏ, khơng loại bỏ bởi
lọc vơ khuẩn
• Tan tốt trong nước

• Khơng bị tác động bởi chất sát khuẩn
• Bị phá hủy bởi kiềm và acid mạnh, chất
oxy hóa mạnh
• Bị than hoạt hấp phụ

1. Nước: Siêu lọc, thẩm thấu ngược, cất
2. Dụng cụ thủy tinh:
• Sử dụng nhiệt khô ( 250 C – 325 C
trong 30 phút hoặc 180 C trong 3-4h)
3. Nút cao su:
• Rửa, tráng, tiệt khuẩn bằng hơi thẩm
định qui trình

THÀNH PHẦN
1. Thử chất gây sốt: DĐVN IV PL 13.4
Thử trên thỏ
2. Thử nội độc tố vi khuẩn: DĐVN IV PL
13.2
Thử LAL (Limulus Amebocyte Lysate)

1. Dược chất
2. Dung môi (Chất dẫn
3. Tá dược khác

Tiêu chuẩn pha tiêm
-Tinh khiết cao
- Không tạp cơ học
- VK, Không CGS

1. Bao bì : phù hợp với từng loại thuốc tiêm

6


30/10/2015

1. Dược chất:
•
•
•

Cấu trúc hóa học
Tính chất lý hóa: độ tan, dạng muối, pKa, logP…
Độ ổn định hóa học

VD: Acyclovir
pKa: 2,27 và 9,25
pH thuốc tiêm: 9-10, dạng muối với natri
Dễ thủy phân: nhóm amid

THÀNH PHẦN
2. Dung mơi:
2.1. Nước:
Nước pha tiêm (WFI)
TCCL nước pha tiêm: xem DĐVN IV
- Đạt các TCCL nước tinh khiết
- Giới hạn nhiễm khuẩn (giới hạn hành
động): < 10vk hiếu khí/100ml
- Khơng chất gây sốt
- Nội độc tố vi khuẩn: < 0,25EU/ml

Bảo quản nước pha tiêm
1. Hệ thống bảo quản và phân phối nước
pha tiêm
2. Bảo quản nhỏ lẻ:
• Đựng trong dụng cụ vơ khuẩn và
khơng có chất gây sốt (< 24h)
• Bảo quản ở nhiệt độ 5 hoặc 60-80 độ C
(> 24h)

Nước vô khuẩn để pha tiêm:
(Sterile water for injection, USP)
Nước vô khuẩn để tiêm là nước để pha
thuốc tiêm được đựng trong các ống
hoặc chai, lọ thích hợp, đóng kín và
được tiệt khuẩn bằng nhiệt trong điều
kiện đảm bảo chế phẩm khơng có nội
độc tố vi khuẩn
TCCL: theo DĐVN IV

7


30/10/2015

THÀNH PHẦN
2.2. Đồng dung mơi:
Vai trị:
Tăng độ tan cho DC, tăng độ ổn định
(Độc tính khi tiêm)

Một số đồng dung môi:
Glycerin
Ethanol (nồng độ cao sẽ gây đau tại nơi tiêm)
PEG 400
Propylen glycol
!!!Nồng độ đồng dung môi: đủ để tăng độ tan
cho Dc và khơng gây kích ứng

THÀNH PHẦN
2.3. Dung mơi thõn du:
Du thc vt, triglycerid mch trung bỡnh
chỉ tiêm bắp
hấp thu chậm, kéo dài tác dụng
Hạn chế:
.dễ bị oxy hóa (BHA, BHT)
.tiêm đau do nht cao (benzylic, ether)
.dễ đen đầu èng khi hµn

Ảnh hưởng của DM đến độ ổn định, độ an tồn
và SKD của thuốc tiêm?
DM
Tác
động

Nước
cất

Dung mơi
đồng tan
với nước

Dầu thực
vật

-Htan
-Độ ổn
định
An toàn
SKD

8


30/10/2015

Ảnh hưởng của DM đến độ ổn định, độ an toàn
và SKD của thuốc tiêm
DM

Nước cất

DM đồng tan
với nước

Dầu thực vật

Hßa
tan,

- HT nhiều DC

phân cực

- Tăng độ tan - HT DC tan
ca Dc ớt tan,
trong du

Độ ổn
định

- DC d b thủy
phân

- Hạn chếTP

- DC khơng TP

- Có khả năng - Dầu dễ bị oxh
bảo quản

Nước cất

DM đồng tan Dầu thực vt
vi nc

Tỏc
ng
An
ton

Tác

động

- O2 v CO2 htan
lm gim n
nh DC

DM

- Tương thích - An tồn khi
- Rất đau
tiêm bắp, tiêm - Tiêm bắp,
- Ít tai biến
dưới da
dưới da
- Thích hợp
- Gây đau chỗ
với các
- Dạng dd, hd
tiêm,
độc
với
đường tiêm
không tiêm
tế
bào
TM
- DD có pH
khác xa 7,4 - PEG bị phân
- Tiêm TM với
hủy ở nhiệt độ nhũ tương

gây đau khi
cao, gây độc
tiêm
D/N

- Dễ nhiễm VSV

DM
Tác
dụng
SKD

Nước cất

Dung môi
đồng tan với
nước

- GP nhanh
DC, HT
nhanh, SKD
cao.

-Gp chậm và
kéo dài thời
gian Ht do độ
nhớt cao,

- DC có thể
kết tủa tại

chỗ tiêm khi
thay đổi pH

- DC tủa lại
chỗ tiêm

Dầu thực vật

- Ht rất chậm
nhất là dạng
HD
- BC thuốc
tiêm tác dụng
kéo dài

THÀNH PHẦN
Các tá dược khác:
• Chất tăng độ tan
• Chất điều chỉnh pH, hệ đệm
• Chất sát khuẩn
• Chất chống oxy hóa
• Chất điều chỉnh ASTT
• Chất gây thấm, gây phân tán, chất nhũ
hóa

9


30/10/2015

THÀNH PHẦN
3. Chất làm tăng độ tan:
Mục đích: Thể tích mỗi lần tiêm nhỏ, phù hợp
với từng đường tiêm
DC đạt nồng độ điều trị
Biện pháp:
1. HH đồng dung môi
2. Chất diện hoạt
3. Đ/c pH
4. Chất trung gian
5. Dẫn chất dễ tan (muối, phức, tiền thuốc)
6. Hệ mang thuốc: hệ phân tán rắn, liposome,
nano particle, phức với cyclodextrin
7. Kết hợp

VD1: Bột đông khô pha tiêm chứa
Amphotericin B (Fungizone)
Amphotericin B
50 mg
Natri desoxycholate
41 mg
Natri phosphat
20.2 mg

3. Chất tăng độ tan:
VD: chất diện hoạt
- Tăng độ tan cho DC: nồng độ lớn hơn
nồng độ tới hạn tạo miccell (CMC)
- Một số chất diện hoạt sử dụng: thường
là CDH khơng ion hóa

• Polyoxyethylene sorbitan fatty acid
esters (Tween series), 0.1–0.5% w/v
• Poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene)
block co-polymers (Poloxamers), 0.01–
5% w/v
• Lecithin 0.5–2.0% w/w…
• Muối mật

THÀNH PHẦN
4. Chất điều chỉnh pH
Vai trò:
1. Làm tăng độ tan cho DC: Mỗi DC tan tốt trong một
khỏang pH nhất định
2. Đảm bảo ổn định DC: Mỗi DC có một khoảng pH ổn
định
TT vitC pH 5-7 (ít bị oxy hãa nhất)
TT morphin pH 2 – 5 (ít bị oxy hãa)
TT vit B1 pH 2,5 - 4,0 (ít bị thđy ph©n)
TT paracetamol pH 5-6 (ít bị thủy phân)

Amphotericin B

Natri desoxycholate

10


30/10/2015

4. Chất điều chỉnh pH

3. Ổn định pH thuốc tiêm: pH thuốc tiêm thay đổi do: biến
đổi hóa học của DC, tương tác, bao bì, thấm khí
Sử dụng hệ đệm với dung lượng đệm phù hợp

Một số hệ đệm hay dựng
Lu ý: khụng dựng m boric-borat cho thuc tiờm
Hệ đệm

Khoảng pH

4. Giảm kích ứng tại nơi tiêm: (pH <3 và >10: gây đau)
5. Tăng SKD:
•Tiêm bắp, tiêm dưới da: cần hấp thu vào vịng tuần hồn
•Dạng phân tử hấp thu tốt hơn qua màng sinh học
•DC là acid yếu hoặc base yếu hấp thu tốt ở dạng khơng ion
hóa, do đó phụ thuộc vào pH nơi tiêm và pKa dược chất.
VD: Lidocain HCl ở pH = 4,5 có 0,3% dạng base
ở pH = 7,1 có 11,4% dạng base

THÀNH PHẦN
5. Chất sát khuẩn:
Thêm chất sát khuẩn:
- Thuốc tiêm đơn liều không tiệt khuẩn giai
đoạn cuối
- Thuốc tiêm đa liều
Không thêm chất sát khuẩn:
- Thuốc tiêm tĩnh mạch liều >15 ml
- Thuốc tiêm vào dịch não, tủy, nhãn cầu,
khớp, màng tim, màng não…

Yêu cầu với chất sát khuẩn
• Phổ t.dụng rộng, t.dụng ở nồng độ thấp,
• Tác dụng ở khoảng pH rộng
• Khơng độc với liều dùng trong cơng thức
• Tan hồn tồn trong DM pha thuốc tiêm
• Ổn định về mặt vật lý và hố học
• Khơng tương kỵ với các t.phần trong thuốc
• Khơng bị bao bì hấp phụ

11


30/10/2015

Lưu ý:
• Có thể tương tác với chất diện hoạt trong
cơng thức  giảm khả năng sát khuẩn
• Tương tác với bao bì đựng và nút cao su (
ví dụ phenol tương tác với nút cao su)
• Tương tác với dược chất ( VD: phenol làm
giảm độ ổn định của kẽm insulin sử
dụng methyl paraben)
• Phân bố trong pha dầu và pha nước đối
với nhũ tương thuốc
• Cân nhắc khi thêm chất sát khuẩn, có thể
bỏ bất cứ khi nào cú th c

Chất sát khuẩn
Chú ý:
.ộ tan trong dung môi TT

.Khoảng pH phát huy tác dụng
.Ưu, nhợc, cách dùng: độ bền, tơng tác, nồng độ
-Nhóm Phenol: Phenol
ã Sỏt khun mnh
ã Tác dụng tốt trong mơi trường axit
• Bay hơi qua nút cao su, tương tác với nút cao su 
thay thế nút cao su bằng nút nitril
• Tương kị với muối sắt

Các chất sát khuẩn hay dùng
ChÊt s¸t khuÈn hay dùng

Nồng độ (%)

Benzalkonium clorid

0,01- 0,02

Benzalthonium clorid
Alcol benzylic
Clorobutanol,
Phenol
Clorocresol
Methylparaben:propyl
paraben (9:1)
Các paraben khác
Thuỷ ngân phenyl nitrat
Thiomerosal

0,01

1,0 - 2,0
0,5
0,25 - 0,5
0,1-0,25
0,2
0,02
0,002
0,01

Chất sát khuẩn
-Nhóm alcol: Benzyl alcohol (Alcol benzylic)
ã Tan trong nớc và trong dầu
ã Vừa sát khuẩn vừa giảm đau
ã Bay hơi qua nút cao su
• Sử dụng làm chất sát khuẩn trong thuốc tiờm du
-Nhóm thủy ngân hu cơ:
ã Cation: thy ngõn phenyl acetat , thủy ngân phenyl
nitrat: t¸c dơng tèt ë pH acid nhẹ hay trung tính, tơng kỵ với halogen
ã Anion: thimerosal: t¸c dơng diệt khuẩn ở pH axit ,
kìm khuẩn ở pH trung tính hay kiềm nhẹ, tơng kỵ với
muối KL nỈng

12


30/10/2015

Benzalkonium clorid:
• Chất diện hoạt cation, có tính sát khuẩn
• Kết hợp với NaEDTA, benzyl alcohol để tăng

tính sát khuẩn với chủng Pseudomonas
aeruginosa
• Khoảng pH tác dụng 4-10
Parabens:
methyl-,
propyl-,
butylparahydroxybenzoic acid ester
• Tương tác với keo thân nước tăng nồng độ
lên 0,25%
• Khoảng pH tác dụng rộng (2-10)

Một số chất chống oxy hóa và
thế oxy hóa của chúng

7. Chất chống oxy hóa: cho DC hay DM
Bản chất: DC là chất khử
Nhãm chøc
Phenol

CÊu tróc
HO
R
HO

Thiol
Thioether

RCH2SH
R - S – R’

Amin th¬m
Aldehyd
Ether

Ar- NH2
R-CHO

VÝ dơ
Dopamin,
Adrenalin
Morphin
Dimercaprol
Clopromazin
Sulfamethoxazol

R - O – R’

Dưới tác động của :
Gốc tự do
Oxy
Kim loại nặng
Ánh sáng, nhiệt độ, pH khơng thích hợp

VD: Thuốc tiêm vitamin C 5%
Biện pháp chống oxy hóa:

Acid ascorbic

5,0 g

Natri hydrocarbonat

2,365 g

Natri metabisulfit

0,100 g

Dinatri edetat

0,020 g

Nước cất pha tiêm vđ

100 ml

Ng liệu tinh khiêt
Tạo muối ascorbat
Loại oxy trong DM
Pha chế nhanh,đúng tt
pH 5-7
Chất chống oxy hóa
Hiệp đồng chống oxy hóa
Loại oxy đầu ống
TK đúng
Bao bì thích hợp
Tránh á.sáng (b.bì thứ cấp)
Bảo quản đúng cách

13

30/10/2015

THÀNH PHẦN
8. Chất điều chỉnh áp suất thẩm thấu
 Ý nghĩa: không gây đau, hoại tử nơi tiêm,
phá huyết
 So sánh dung dịch đẳng trương và đẳng
thấm áp ?
• Thuốc tiêm nhược trương: dưới da, tiêm
bắp
• Ưu trương: truyền tĩnh mạch chậm
Các chất thường dùng: NaCl, Natri sulfat,
dextrose, glycerin…

Các cách tính để đẳng trương một chế
phẩm thuốc tiêm (tự đọc)
1. Áp suất thẩm thấu
2. Độ hạ băng điểm
3. Đương lượng NaCl
4. Thể tích đẳng trương của chất tan
5. Miligam đương lượng (mEq)

THÀNH PHẦN
9. Chất gây thấm, gây phân tán, chất nhũ hóa
Sử dụng các chất ít độc:
CDH khơng ion hóa (Polysorbat, Poloxamer,
Cremophor RH, Sorbitan ester, lecithin, muối
mật...)

Các chất tăng độ nhớt (cho hỗn dịch thuốc):
Na CMC, povidon, sorbitol, manitol…
• Độ nhớt cao khó tiêm và gây đau.

THÀNH PHẦN
10. Bao bì:
u cầu để lựa chọn bao bì:
-Khơng tương tác với các thành phần của thuốc
-Bền khi tiệt khuẩn bằng nhiệt
-Ít thấm khí, nước, bức xạ  bảo vệ tốt dược chất
-Trong để phát hiện các tiểu phân và sự biến chất của thuốc
-Giá thành hạ, có thể tái sử dụng

 Bao bì thủy tinh, bao bì polyme, nút cao su : thành phần,
phân loại, cách sử dụng, kiểm tra chất lượng (tự đọc)

14


30/10/2015

Thủ tinh

ChÊt dỴo

- Trơ với hố chất, khí
- Bề mặt nhn
Ưu điểm - Trong sut
- Gi c khớ tr
- Tit khun bng nhit

Nhợc
điểm

- Nng, giũn
- Khụng hon ton tr
v húa học, nhả tạp vào
thuốc
- Độ bền phụ thuộc vào
thành phần

- Bền , nhẹ
- Hình dạng phong phú
- Giá thành thấp
- Có thể tái chế

- Độ trong khơng cao
- Dễ thấm khí
- Lão hóa bởi nhiệt độ,
ánh sáng
- Có chất phụ gia

VD2: Thuốc tiêm gentamicin
40mg/ml

Tan tốt trong nước
Dễ bị oxy hóa (nhóm enol)
Dễ bị thủy phân (nhóm lacton)
pH ổn định: 5-7
Acid ascorbic

Natri clorid
Propylen glycol
Dinatri edetat
Rongalit
Natri hydroxyd
Nước pha tiêm vđ

20,00 g
1,10 g
20 ml
0,04 g
0,20 g
4,60 g
200 ml

VD3: Thuốc tiêm diazepam 5mg/ml
H3 C

•Tan ít trong nước
•Tan tốt trong các dung mơi hữu cơ
•Dễ bị thủy phân

•Tan rất tốt trong nước
•Có tính khử
•Kháng sinh nhóm
aminoglycosid

Gentamicin (dạng sulfat)
Natri bisulfit
Natri edetat

Methyl paraben
Propyl paraben
Nước pha tiêm vđ
pH 3,0-5,5

VD1: Thuốc tiêm vitamin C 10%

40mg
3,2mg
0,1 mg
1,8 mg
0,2mg
1ml

Diazepam
Propylen glycol
Ethanol
Natri benzoat và acid benzoic
Alcol benzylic
Nước cất pha tiêm vđ
pH 6,2-6,9

O
N

N
Cl

5mg
40%

10%
5%
1,5%
1ml

ống thủy tinh 2 ml

15


30/10/2015

CH2 COONa Thuc

VD4: Thuc tiờm vitamin A

NH
Cl

Thành phần

S
lng

Vitamin A (dng palmitat)
Polysorbat 80
Clorobutanol
Acid citric
Alcol benzylic
BHA

BHT
Nước pha tiêm vđ

Vai
trị

Trình tự
pha chế

50 000 IU
12%
0,5%
0,1%
1,5%
0,03%
0,03%
1ml

pH 6,5 -7,1

- Nguyên liệu

- Dụng cụ, Thiết bị
- Con ngưười

Chuẩn bị

Sơ đồ các
giai đoạn PC

Ktra,
Ksoát

TT dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương,
bột vô khuẩn, bột đông khô

Các công đoạn,
Thành phẩm

- Rất ít tan trong nước, pKa 4
-Tan ở pH kiềm, tan trong alcohol
- Dễ bị oxy hố (amin thơm b.2)

Thµnh phÇn
1. Natri diclofenac
2. Natri dithionit
3. Natri edetat
4. Propylen glycol
5. Ethanol
6. Alcol benzylic
7. Na hydroxyd vđ
8. NC pha tiêm vđ

Số
lượng
2,5g
0,4 g
0,04 g
30 ml
10ml

2 ml
pH 8-9
100 ml

Vai trị

Trình tự
pha chế

Cơ sở sản xuất

BÀO CHẾ
- Cơ sở

Cl

tiêm natri diclofenac 2,5%

Nhà xưởng (đạt GMP)
- Bố trí các khu vực sản
xuất để khơng lây nhiễm
chéo
- Các khu vực đạt cấp độ
sạch khác nhau
Phòng sản xuất:
- Khơng khí:
•Áp suất +: tránh nhiễm
khuẩn và bụi từ bên ngoi
ãLc: qua mng HEPA
-Trn, tng: lau dung

dch sỏt trựng

Màng tiền lọc

Bơm thổi khí
màng lọc HEPA

Màng nilon

Sơ đồ cấp và lọc khÝ cho mét buång v« khuÈn

16


30/10/2015

Air flow pattern for "Turbulent Cleanroom"

Air flow pattern for "Laminar Flow Cleanroom"

3. Phòng sản xuất:
Cấp độ sạch theo GMP-WHO 2011
Cấp độ sạch
A
(laminarairflow)
B

Cấp độ
sạch

Phạm vi hành động
Đóng thuốc vào ống, lọ ( Sản phẩm không tiệt
khuẩn sau)
Pha chế thuốc ( Sản phẩm có và khơng tiệt
khuẩn sau)
Đóng thuốc vào ống lọ ( Sản phẩm có tiệt khuẩn
sau)

C

Đóng thuốc mỡ, hỗn dịch vơ khuẩn
Pha chế sản phảm có tiệt khuẩn cuối

D

Rửa bao bì

Số lượng tiểu
phân/m3 khơng khí
(trạng thái tĩnh)

Số lượng tối đa tiểu
phân/m3 khơng khí
(trạng thái động)

Số lượng tối
đa khuẩn
lạc/m3 khơng
khí

0,5 µm

5 µm

0,5 µm

5 µm

A

3520

20

3520

20

<1

B

3520

29

35 200

2 900

10

C

352 000

2 900

3 520 000

29 000

100

D

3 520 000

29 000

Không QĐ

Không
QĐ

200

17

30/10/2015

Dung mơi
Hóa chất (C)
Chai,
lọ, ống, Rửa
nút
D
chưa
rửa

Ghi
Đóng

Pha chế (A,B)
Tiệt
khuẩn
C

nhãn
gói

Đóng ống (A,B,
Đóng chai

C)

Tiệt
Khuẩn
thuốc

D

Kiểm tra

Chuẩn bị:
1. Nguyên liệu: kiểm nghiệm tất cả các nguyên
liệu đầu vào, đạt TCCL pha tiêm
2. Bao bì: Rửa sạch ( nước rửa cuối là nước pha
tiêm) , tiệt khuẩn.
 Thủy tinh: Tiệt khuẩn 160-180 C
Loại chất gây sốt: 260 – 300 C
 Polyme: Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm, khí ethylen
oxyd ( polyme khơng chịu nhiệt), hoặc dung
dich benzalkonium clorid, ethanol 70% với lọ,
nắp, nút dùng cho thuốc tra mắt
 Nút cao su: hấp 121 C, sấy khô 110-120 C
 Nắp nhôm: nhiệt khô 110- 120 C

D

3. Các dụng cụ, thiết bị dùng trong pha chếsản xuất: (Xem lại chương Dung Dịch Thuốc)
- Cân, đong, thiết bị pha chế
- Lọc: các thiết bị phù hợp với phương pháp
lọc
Vật liệu lọc: màng lọc
+ lọc trong: KT lỗ xốp 0,45 mcm
+ Lọc loại khuẩn: KT lỗ xốp 0,22mcm
- Thiết bị đóng thuốc:
+ Máy đóng và hàn thuốc tiêm
+Máy đóng dung dịch tiêm truyền, đóng

thuốc tiêm dạng bột khơ

4. Con người:
Người tham gia trực tiếp, gián tiếp trong SX phải
•

Được huấn luyện kthuật vệ sinh cá nhân ,và
phải tuân thủ các qui trình VSCN

•

Nắm vững các thao tác chuẩn trong p.chế

•

Có trang phục: (mũ, khẩu trang, bao giày, găng
tay)

• Chốt gió (air lock)

18


30/10/2015

KỸ THUẬT BÀO CHẾ
Các biện pháp tiệt khuẩn
1. Nhiệt ẩm
2. Nhiệt khơ
3. Lọc

4. Sử dụng khí
5. Sử dụng tia bức xạ

2. PP tiệt khuẩn bằng nhiệt khơ:
• Sử dụng tủ sấy
• Mất nước và oxy hóa vi sinh vật
• Chế độ nhiệt độ cao hơn so với tiệt khuẩn bằng
nhiệt ẩm và thời gian lâu hơn: 140 C- 4h; 160 C2h; 170 C- 1h, 180 C – 0,5h
• Áp dụng: bao bì và nguyên liệu bền với nhiệt độ
Bao bì thủy tinh
Dầu, glycerin, PG..
Các DC và TD bền với nhiệt

1. PP tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm:
•
•

•
•
•

Sử dụng nồi hấp (autoclave)
Ở nhiệt độ thấp hơn tiệt khuẩn bằng nhiệt khơ
nhưng có hiệu quả tiệt khuẩn tốt hơn nhờ có mặt
hơi nước
Phá hủy protein của vi sinh vật
Áp dụng: chai lọ thủy tinh, nút cao su, dung dịch
nước
Có thể thể tiệt khuẩn ở điều kiện nhiệt độ, thời gian
khác đk chuẩn

Nhiệt độ

Áp suất (atm)

Thời gian

100

0

60 phút

110

0,5

30 phút

121

1

15 phút

3. Tiệt khuẩn bằng pp lọc:
• Sử dụng vật liệu lọc có kích thước lỗ xốp
≤0,22 mcm
• Để tăng tuổi thọ cho vật liệu lọc, lọc dd
cần tiệt khuẩn qua một loạt vật liệu kích
thước 1mcm, 0,45 mcm , 0,22 mcm.

• Hiệu quả, rẻ tiền
• Áp dụng: tiệt khuẩn dung dịch chứa dược
chất không bền với nhiệt
• Mơi trường, bình chứa, thiết bị lọc phải vơ
khuẩn
• Lưu ý: có thể dd khơng vơ khuẩn khi
đóng lọ  phải thêm chất sát khuẩn

19


30/10/2015

4. Tiệt khuẩn bằng tia bức xạ ion hóa
• Sản phẩm trong bao bì cuối tiếp xúc với
bức xạ ion hóa
• Các tia bức xạ hay dùng: tia gamma
• Liều hấp thu chuẩn là 25 kGy
5. Tiệt khuẩn bằng khí:
• Sử dụng khí: ethylen oxyd, propylen oxyd
• Để lại vết chất độc trong vật liệu đem tiệt
khuẩn
• Áp dụng: dụng cụ, thiết bị, bao bì

Sơ đồ các giai đọan pha chế thuốc tiêm dd tiệt khuẩn sau
Chuẩn bị

Cân, đong, hòa tan,điều
chỉnh pH, thể tích, LỌC

. Phịng SX

Đóng thuốc, hàn ống,
đậy nắp

. Người SX
. Nguyên liệu
. Thiết bị
. Bao bì

Tiệt khuẩn
In lụ, đóng gói

Nhp kho

Thuc tiờm Tobramycin 40 mg/ml
Thành phần

S
lng

1.Tobramycin sulfat

40 mg

2. Natri bisulfit

3,2 mg

3. Natri EDTA

0,1 mg

4. Phenol

0,5 mg

5. DD NaOH M hoc

pH 3,0-

H2SO4 M v
6. Nc pha tiêm vđ

6,5

Vai trò

Kiểm tra bán
thành phẩm
(IPC): pH, độ
trong, định
lượng

Kiểm tra thành
phẩm (QC)

Thuốc tiờm diazepam 5mg/ml
Trỡnh t
pha ch

Thành phần
1. Diazepam

SL (mg) Vai trũ
5

2. Propylen glycol

40%

3. Ethanol

10%

4. Natri benzoat
5. acid benzoic
5. Alcol benzylic
6. Nước pha tiêm vđ

Tr×nh tù
pha chÕ

4,9%

0,1%
1,5%
1 ml

1ml

pH: 6,2-6,9

20


30/10/2015

Sơ đồ pha chế thuốc tiêm dd không tiệt khuẩn sau
Cân, đong, hịa tan, điều chỉnh
pH, thể tích, lọc vơ khuẩn

Chuẩn bị

. Phòng SX

. Người SX
. Nguyên liệu
. Thiết bị
. Bao bỡ

IPC, QC

úng thuc, hn, y
np (cp A-LAF)

Thành phần

SL (mg)

1. Oxytocin

10UI

2. Clorobutanol

0,5%

3. Ethanol

0,61%
1 mg

4. Natri acetat

0,017mg

5. Natri clorid
In lơ, đóng gói

Vai trị Tr×nh tù
pha chÕ

pH: 3,74,3

6. Acid acetic vđ
7. Nước pha tiêm vđ

Nhập kho

1 ml

O

Thuốc tiêm hỗn dịch

OH

PP phân tán
PP ngưng kết

Yêu cầu
Đảm bảo được KTTP
VK, không TK được bằng nhit, ti sao?

Hũa tan
Tit khun

OH

H
F

H

Thành phần

CGT, GPT

Ddch VK
Khuy trn

HD c

PP phân tán

CH 3

OH

O

DC vô khuẩn, KTTP
xác định

CT, MTPT

CH 3

HO

Khuấy trộn
HD tiờm

1. Triamcinolon
diacetat siêu mịn
2. Polysorbat 80
3. PEG 4000
4. Natri clorid
5. Alcol Benzylic
6. NaOH hoặc HCl
7. Nc pha tiêm

Số Lợng

Vai trò

Trình tù
pha chÕ

40 mg
2 mg
3 mg
8.5 mg
9 mg
pH 6,0
1 ml

21


30/10/2015

H3C

O
N

- Rất ít tan trong nước, tan trong dung
mơi khơng phân cực
- Dễ bị thủy phân, ổn định ở pH 5-6

Thuốc tiêm nhũ tương
N

Pha nước, đ/c pH
Pha dầu VK

Chất nhũ hóa

Cl

VK

Nhiệt độ
Nhiệt độ

Phối hợp

Lực gây phân
tán
Điều chỉnh pH, thể tích

Đồng nhất hóa
Kiểm sốt KT pha phân tán

Đóng gói  tiệt khun

Thành phần
1.Diazepam
2. Du u tng
3. Phospholipid lũng

trng
4. Poloxamer
5. PG
6. Vit E
7. Methyl paraben
8. Butyl paraben
9. Nước pha tiêm vđ

H.lượng

Vai trò

Trình tự
pha chế

0,5%
20%
1,2%
2%
2,25%
0,02%
0,2%
0,075%
100%

Thuc tiờm ụng khụ
iu kin ỏp dng: DC dễ bị thủy phân, chậm tan,
không bền với nhiệt

DC, DM

DD thuốc

Lọc VK

Lọ, nút VK, nút không kín, có đờng cho DM thoát ra ngoài

DD thuốc VK
Đóng lọ, nắp
Đông lạnh
(-35 -45OC)

Đóng nắp

Làm khô
th cp
(<40OC)

Lm khụ s cp
(thng hoa)

Thuc tiờm ụng khụ
-Tính chất bột đông khô:
+ : To bỏnh d lúc, xp
Din tích bề mặt tiếp xúc lớn: dễ tan do tăng TĐT, rất hút ẩm
Sai số khối lượng nhỏ
Giảm nhiễm bụi
- : Ảnh hưởng đến độ ổn định của DC rắn
-1 số SP thuốc tiêm đông khô trên thị trờng VN:
Nguồn gốc hóa dược: acyclovir, omeprazol, pantoprazol…

 Nguồn gốc CNSH:
Streptokinase (Recombinant) 750.000iu-Argentina- Tiêu cục máu
đông -850.000
Urokinase 500.000 IU-Hàn Quốc- 1.250.000
Erythropoietin 10.000 IU- Cuba- 1.200.000: iều trị thiếu máu ở BN
ung th, suy tủy, suy thận

(hút chân không)

22


30/10/2015

Thuốc tiêm đông khô

Thuốc tiêm đông khô

Thành phần:
1. Dung môi: Nước, Ethanol, Tetrabutanol, DMSO….
2. Tá dược khác:
 Các nhóm tá dược của thuốc tiêm dung dịch
 Tá dược tạo khung: lactose, maltose, sucrose…
 Tá dược bảo vệ (đối với protein v liposome):
nh sucrose, trehalose, maltose

Omeprazol

40 mg

Manitol

150mg

D.dịch NaOH M vđ

pH: 9,5 - 10,5

Nớc để pha tiêm v

1,5 ml

Dung môi

Thuc tiờm bt

Chun bị

Cân, trộn (cấp B)

Đóng thuốc, đậy nút, xiết nắp (cấp AB)

PEG 400

400mg

Acid citric

1mg

Nước pha tiªm vừa đủ

1ml

SKD thuốc tiêm
IPC, QC

1. Các yếu tố dược học:
• Dược chất: độ tan, tốc độ hịa tan, hệ số phân bố
D/N…
• Dạng thuốc:
• Tương tác DC-TD:
3. Các yếu tố sinh học: đường tiêm, giới tính, độ tuổi,
tình trạng bệnh tật…

In lơ, dán nhãn

Nhập kho
Kể tên một số thuôc tiêm bột trên thị trường.

23


30/10/2015

SKD thuốc tiêm

SKD thuốc tiêm

1. Đường tiêm:

2. Dược chất

Tuần hoàn: SKD 100%

Độ tan
 DC dễ tan (TT dd nước): hấp thu nhanh
 DC ít tan (TT hỗn dịch): cần có q trình hịa tan
DC/dịch mơ: có xu hướng kéo dài TD (mức độ kéo
dài phụ thuộc vào KTTP và độ nhớt TT, nơi tiêm)
 DC bị tủa lại nơi tiêm (từ DD): sử dụng các biện
pháp tăng độ tan cho DC (pH, hh DM, CDH..)
Tốc độ hịa tan
Phương trình Noyes-Witney biểu diễn tốc độ tan

Tại đích: SKD 100%
Qua da: tiêm bắp, dưới da
 SKD<100%
 Qua quá trình SDH (quá trình hấp thu): DC khtán
khỏi TT vào vi mao quản.
 Tốc độ hấp thu: phụ thuộc vào các yếu tố: DC, dung
mụi, dng thuc

dC DS

(Cs Co)
dt


SKD thuc tiờm

Dạng dược chất

Dạng
thuốc
tiêm

SKD thuốc tiêm

TtiỊm tµng

Tmax

Tgian

(giê)

(giê)

tdơng
(giê)

Insulin

DD n­íc

0,5 -1,0

2-3

4 -8

Insulin - kÏm

HD n­íc

0,5 - 1,0

5 -7

12 -

HD n­íc

4,0 -8,0

16 -18

> 36

HD n­íc

1,0 - 1,5

8 - 12

24

dạng VĐH (A)
Insulin - kẽm

16

dạng KT (B)
A và B (3 :7)

Độ nhớt D
KTTP  S
Độ tan của dược chất  Cs

Hệ số PB D/N
Với TT dd dầu, TT nhũ tương: DC/D cần có thời gian phân
bố sang pha N (dịch mô): HSPB D/N (logP) càng cao thời
gian càng dài
3. Dạng thuốc:
Độ nhớt:
Độ nhớt cao, hệ số khuếch tán giảm chậm hấp thu
Mức độ đẳng trương:
 DD nhược trương: tốc độ hấp thu tăng (N từ TT chuyển
sang dịch mô).
 DD ưu trương: ngược lại

24


30/10/2015

pH: liên quan đến khả năng phân li của DC
Thể tích tiêm;
Cùng lượng DC, thể tích tiêm giảm, tốc độ h.thu tăng (do
chênh lệch nđ tăng, tăng kh tán)

Cấu trúc hóa lý:
Tốc độ hấp thu giảm dần theo thứ tự (cùng đường tiêm):
DD nước  Hỗn dịch nước DD dầu, NT D/N  NT N/D
HD dầu
Các yếu tố sinh học ảnh hưởng đến SKD của thuốc tiêm:
tự đọc

Áp dụng lâm sàng thuốc tiêm truyền
1. Lập lại cân bằng nước và điện giải, VD: dd NaCl
0,9%, glucose 5%, dd Ringer…
2. Lập lại cân bằng acid-kiềm, VD: Natri bicarbonat
1,4%, dd natri lactat, dd T.H.A.M
3. Cung cấp chất dinh dưỡng, VD: dd glucose 10, 20,
30%, dd acid amin, nhũ tương béo D/N
4. Bổ sung thể tích máu, VD: dd dextran
5. Lợi niệu, thẩm thấu, VD: manitol 10,15,20 và 25%
6. Chống đông và bảo quản máu:

Thuốc tiêm truyền
Mục tiêu học tập:
1.Phân tích được sự giống và khác nhau giữa thuốc
tiêm-thuốc tiêm truyền về các điểm sau: thành phần,
cấu trúc và TCCL
2. Trình bày được áp dụng lâm sàng của thuốc tiêm
truyền
3. Trình bày được tên và công dụng của một số dung
dịch tiêm truyền
4. Viết được KTPC một số công thức thuốc tiêm truyền

Áp dụng lâm sàng thuốc tiêm truyền

7. Kháng khuẩn
• Dung dịch TT metronidazol 0,5%, lọ 0,5g/100ml
• Ciprofloxacin 0,2%, lọ 0,2g/100ml
• Levofloxacin 0,5%, lọ 0,5g/100ml
• Tinidazol 0,4%, lọ 0,4g/100 ml
8. Giảm đau: VD: Paracetamol 1%, Ibuprofen…
9. Hóa trị liệu: Paclitaxel (Taxol), Doxorubicin …
10. Tác dụng khác: Chống nấm (Itraconazol 1%,
Amphotericin B 50mg/10ml)

25