ĐỖ THỊ hòa PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG sử DỤNG THUỐC tạo máu và sắt TĨNH MẠCH TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH THẬN mạn lọc máu CHU kỳ tại BỆNH VIỆN THẬN hà nội LUẬN văn dược sĩ CHUYÊN KHOA cấp II

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HỌ VÀ TÊN: ĐỖ THỊ HỊA

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
THUỐC TẠO MÁU VÀ SẮT
TĨNH MẠCH TRÊN BỆNH NHÂN
BỆNH THẬN MẠN LỌC MÁU CHU KỲ
TẠI BỆNH VIỆN THẬN HÀ NỘI
LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II
CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ : CK 62720405
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương
TS. Nguyễn Thị Thu Hương

HÀ NỘI, NĂM 2020


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan Luận văn dược sĩ chuyên khoa cấp II “Phân tích thực trạng
sử dụng thuốc tạo máu và sắt tĩnh mạch trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu
chu kỳ tại Bệnh viện Thận Hà Nội ” là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các số liệu
và tài liệu trong luận văn là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ công trình
nghiên cứu nào. Tất cả những tham khảo và kế thừa đều được trích dẫn và tham chiếu
đầy đủ.

Hà Nội, ngày 25 tháng 12 năm 2020
Học viên

Đỗ Thị Hòa

LỜI CẢM ƠN
Trong suốt q trình học tập và hồn thành Luận văn này, tôi nhận được sự giúp
đỡ rất nhiều từ các thầy cơ, cơ quan, gia đình, bạn bè và đồng nghiệp. Nhân dịp hoàn
thành luận văn, với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tơi xin được bày tỏ lời cảm ơn
tới:
Ban Giám hiệu, Bộ môn Dược lâm sàng, phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại
học Dược Hà Nội; Ban Giám đốc, Tập thể Khoa Dược Bệnh viện Thận Hà Nội đã tạo
điều kiện thuận lợi cho tơi trong suốt q trình học tập và nghiên cứu.
Đặc biệt tơi xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương, Nguyên Trưởng Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại
học Dược Hà Nội, người thầy đã hết lòng dạy dỗ, trực tiếp hướng dẫn và luôn động
viên, tạo điều kiện tốt nhất cho tơi trong suốt q trình học tập và nghiên cứu.
Nhân dịp này tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:
Các thầy cô là giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, Bộ môn Dược lý và các bộ
môn khác đã hết lịng giúp đỡ tơi trong thời gian học tập và hoàn thiện Luận văn.
TS. Nguyễn Thị Thu Hương, Nguyên Phó Giám đốc Bệnh viện Thận Hà Nội, Tập
thể Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Thận nhân tạo đã tạo điều kiện giúp đỡ tơi trong
q trình nghiên cứu, hồn thiện Luận văn.
Cuối cùng tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới tất cả những người thân trong
gia đình, anh em, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời
gian học tập và thực hiện đề tài.
Hà Nội, ngày 25 tháng 12 năm 2020
Học viên

Đỗ Thị Hòa


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3
1.1. Bệnh thận mạn, thiếu máu trong bệnh thận mạn.............................................. 3
1.1.1. Đại cương về bệnh thận mạn và bệnh thận mạn giai đoạn cuối ..................... 3
1.1.2. Thiếu máu trong bệnh thận mạn……………………………………………..5
1.2. Điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn ........................................................... 9
1.2.1. Mục tiêu điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn ......................................... 9
1.2.2. Nguyên tắc điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn ................................... 10
1.2.3. Chiến lược chung để điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn ..................... 10
1.2.4. Chiến lược điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn bằng ESA và sắt ......... 11
1.3. Một số nghiên cứu về thực trạng, hiệu quả điều trị thiếu máu và việc tuân thủ
các Hướng dẫn về điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn bằng EPO và sắt tĩnh
mạch…………………………………………………………………………………..20
1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới ...................................................................... 20
1.3.2. Các nghiên cứu tại Việt Nam ..................................................................... 25
1.4. Thực trạng về quản lý bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ tại Bệnh viện
Thận Hà Nội ............................................................................................................. 28
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 31
2.1. Đối tượng nghiên cứu........................................................................................ 31
2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................. 31
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................... 31
2.2.2. Mẫu nghiên cứu ......................................................................................... 33
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu ..................................................................... 33
2.3. Nội dung nghiên cứu ......................................................................................... 34
2.3.1. Phân tích đặc điểm dùng thuốc Erythropoietin, sắt và đánh giá kết quả điều
trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ................................ 34
2.3.2. Phân tích tính tuân thủ hướng dẫn điều trị trong quản lý thiếu máu trên bệnh

nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ .................................................................... 35
2.4. Căn cứ đánh giá tính phù hợp giữa thực hành lâm sàng và Hướng dẫn điều trị
thiếu máu bằng EPO và sắt tĩnh mạch ................................................................... 36


2.5. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................. 36
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu................................................................................. 37
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................ 40
3.1. Phân tích đặc điểm dùng thuốc Erythropoietin, sắt và đánh giá kết quả điều
trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ .............................. 40
3.1.1. Phân tích đặc điểm dùng thuốc Erythropoietin và sắt trong điều trị thiếu máu
trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ .................................................... 40
3.1.2. Đánh giá kết quả điều trị thiếu máu và ảnh hưởng trên huyết áp khi sử dụng
thuốc Erythropoietin và sắt trong điều trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn
lọc máu chu kỳ .................................................................................................... 46
3.2. Phân tích tính tuân thủ hướng dẫn điều trị trong quản lý thiếu máu trên bệnh
nhân BTM lọc máu chu kỳ ...................................................................................... 50
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN........................................................................................ 58
4.1. Đặc điểm dùng thuốc Erythropoietin, sắt và kết quả điều trị thiếu máu trên
bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ ............................................................. 58
4.1.1. Đặc điểm dùng thuốc Erythropoietin và sắt trong điều trị thiếu máu trên bệnh
nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ .................................................................... 58
4.1.2. Kết quả điều trị thiếu máu và ảnh hưởng trên huyết áp khi sử dụng thuốc
Erythropoietin và sắt trong điều trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu
chu kỳ……………………………………………………………………………..63
4.2. Tuân thủ hướng dẫn điều trị trong quản lý thiếu máu trên bệnh nhân bệnh
thận mạn lọc máu chu kỳ ........................................................................................ 69
4.3. Hạn chế của nghiên cứu .................................................................................... 74
KẾT LUẬN .............................................................................................................. 75
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................. 77

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Chiến lược điều trị thiếu máu cho bệnh nhân bệnh thận mạn
Phụ lục 2. Mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân
Phụ lục 3. Quy định các xét nghiệm cần làm đối với bệnh nhân thận nhân tạo chu
kỳ tại Bệnh viện Thận Hà Nội
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu


DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ANCA

Antineutrophil cytoplasmic antibody - Kháng thể tế bào chất chống

bạch cầu trung tính
BN
BTM
BTMGĐC

Bệnh nhân
Bệnh thận mạn
Bệnh thận mạn giai đoạn cuối

CHOIR

Continuous Erythropoietin Receptor Activator
Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency -

CKD-ND

Sửa đổi hemoglobin và kết quả trong suy thận, dùng epoetin alpha
Chronic Kiney Disease - Non dialysis: Bệnh thận mạn không lọc máu

CERA

CKD-HD
CKD-PD
CREATE

Chronic Kiney Disease - Hemodialysis: Bệnh thận mạn có lọc máu
Chronic Kiney Disease - Peritoneal dialysis: Bệnh thận mạn thẩm
phân phúc mạc
Cardiovascular Risk Reduction by Early anemia Treatment with
Epoitein beta - Giảm nguy cơ tim mạch bằng cách điều trị sớm thiếu

EPO
ESA
HA
HATT
HATTr
Hb

máu bằng Epoetin beta
Erythropoietin
Erythropoiesis – stimulating agents – Tác nhân kích thích
Huyết áp
Huyết áp tâm thu
Huyết áp tâm trương
Hemoglobin

HCt
NKFKDOQI

Hematocrit
National Kidney Foundation - Kidney Disease Outcomes Quality
Initiative: Hội thận Quốc gia Hoa Kỳ - Sáng kiến cải thiện chất lượng
hậu quả bệnh thận

KDIGO
LMCK
LVH

Kidney Disease Improving Global Outcomes - Hội đồng về cải thiện
tiên lượng bệnh thận toàn cầu
Lọc máu chu kỳ
Left Ventricular Hypertrophy - Phì đại thất trái

MLCT
PLT
RBC
rHu – EPO

Mức lọc cần thận
Platelet Count – Số lượng tiểu cầu
Red blood cell – Tế bào hồng cầu
Recombinant human erythropoietin - Erythropoietin người tái tổ hợp


STMT
TDD

THA
TLPT
TNT
TREAT
TSAT
TTM
VUNA
WBC
WHO

Suy thận mạn tính
Tiêm dưới da
Tăng huyết áp
Trọng lượng phân tử
Thận nhân tạo
Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy - Thử
giảm sự cố tim mạch với điều trị Aranesp tức là Darbepoetin
Transferrin Saturation – Độ bão hòa Transferin huyết thanh
Tiêm tĩnh mạch
The VietNam Urology & Nephrology Association – Hội Tiết niệu
Thận học Việt Nam
White blood cell – Tế bào bạch cầu
World Health Organization – Tổ chức Y tế thế giới


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán BTM ........................................................................ 3
Bảng 1. 2. Chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân BTM theo các Hướng dẫn .................... 5
Bảng 1. 3. Chiến lược điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn theo các Hướng dẫn ..10
Bảng 1. 4. Đặc tính dược động học của một số loại Epoetin ...................................... 12

Bảng 1. 5. Các nghiên cứu về thực trạng và hiệu quả điều trị thiếu máu của EPO và sắt
tĩnh mạch trên thế giới ............................................................................................... 21
Bảng 1. 6. Các nghiên cứu về tuân thủ Hướng dẫn điều trị trong điều trị thiếu máu bằng
EPO và sắt tĩnh mạch trên thế giới ............................................................................ 23
Bảng 1. 7. Các nghiên cứu về thực trạng sử dụng và hiệu quả điều trị thiếu máu của
EPO và sắt tĩnh mạch tại Việt Nam ............................................................................ 25
Bảng 2. 1. Bộ tiêu chí đánh giá tính phù hợp giữa thực hành lâm sàng và hướng dẫn
điều trị ....................................................................................................................... 38
Bảng 3. 1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu..................................... 40
Bảng 3. 2. Đặc điểm cận lâm sàng tại thời điểm bắt đầu quản lý tại viện................... 41
Bảng 3. 3. Phác đồ điều trị thiếu máu ........................................................................ 41
Bảng 3. 4. Số lượng và tỷ lệ sử dụng các loại EPO trong 12 tháng nghiên cứu .......... 42
Bảng 3. 5. Đặc điểm sử dụng sắt ................................................................................ 45
Bảng 3. 6. Số trường hợp cần truyền máu trong thời gian nghiên cứu ....................... 48
Bảng 3. 7. Tỷ lệ bệnh nhân được bắt đầu điều trị ESA phù hợp khuyến cáo ............... 50
Bảng 3. 8. Mức độ phù hợp trong việc sử dụng liều ban đầu ...................................... 51
Bảng 3. 9. Chênh lệch Hb T2-T1 ................................................................................ 52
Bảng 3. 10. Tỷ lệ bệnh nhân được hiệu chỉnh liều phù hợp theo tốc độ tăng Hb......... 52
Bảng 3. 11. Liều tại T3, T4 của các BN có ∆Hb > 20g/L ........................................... 53
Bảng 3. 12. Liều tại T3, T4 của các BN có ∆Hb <10 g/L ........................................... 53
Bảng 3. 13. Tỷ lệ bệnh nhân được hiệu chỉnh liều theo giá trị Hb phù hợp ................ 54
Bảng 3. 14. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ Hb >130 g/L tại các thời điểm .................... 54
Bảng 3. 15. Tỷ lệ BN có Hb >130 g/L được ngưng sử dụng ESA ở tháng sau ............ 55
Bảng 3. 16. Mức độ phù hợp về đường dùng ESA ...................................................... 55
Bảng 3. 17. Tỷ lệ bệnh nhân được giám sát Hb trong 12 tháng nghiên cứu ................ 56
Bảng 3. 18. Mức độ phù hợp trong giám sát Hb ......................................................... 56
Bảng 3. 19. Mức độ phù hợp trong liều sắt sử dụng ................................................... 56
Bảng 3. 20. Tỷ lệ bệnh nhân được đánh giá tình trạng dự trữ sắt phù hợp ................. 57

DANH MỤC HÌNH
Hình 2. 1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu........................................................................... 32
Hình 3. 1. Phân bố các loại EPO sử dụng trong nghiên cứu ...................................... 42
Hình 3. 2. Thay đổi lựa chọn thuốc biệt dược gốc, tương tự sinh học ......................... 43
Hình 3. 3. Thay đổi loại epoetin tại các thời điểm ...................................................... 44
Hình 3. 4. Liều dùng trung bình và số lần dùng trung bình của bệnh nhân ................ 44
Hình 3. 5. Tỷ lệ bệnh nhân dùng sắt theo các mức liều trong 12 tháng....................... 45
Hình 3. 6. Kết quả điều trị thiếu máu thể hiện qua triệu chứng lâm sàng ................... 46
Hình 3. 7. Hb trung bình và hồng cầu trung bình qua 12 tháng ................................. 46
Hình 3. 8. Phân bố Hb của nhóm bệnh nhân qua 12 tháng nghiên cứu ...................... 47
Hình 3. 9. Ferritin trung bình tại các thời điểm nghiên cứu ....................................... 48
Hình 3. 10. Phân bố nồng độ Ferritin tại các thời điểm nghiên cứu ........................... 49
Hình 3. 11. Huyết áp trước lọc và sau lọc .................................................................. 49


ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh thận mạn (BTM) là một trong các bệnh mạn tính đang ngày càng trở nên
phổ biến, đặt ra một thách thức lớn cho hệ thống chăm sóc sức khỏe của nhiều quốc gia
trên thế giới [40]. Thiếu máu là một trong những biến chứng thường gặp nhất ở bệnh
nhân BTM, đặc biệt là BTM giai đoạn cuối (BTMGĐC). Theo một nghiên cứu được
thực hiện tại Hoa Kỳ vào năm 2014 cho thấy, tỷ lệ thiếu máu tăng theo giai đoạn BTM,
từ 8,4% ở giai đoạn 1 lên 53,4% ở giai đoạn 5 [57]. Thiếu máu ở BN BTMGĐC ngồi
vì thiếu hụt erythropoietin cịn do q trình lọc, thay thế thận…Điều trị thiếu máu cho
bệnh nhân BTM là một trong những mục tiêu quan trọng nhất ở bất kỳ giai đoạn nào,
nhất là trong điều trị thay thế thận bằng thận nhân tạo (TNT) chu kỳ.
Sự ra đời của erythropoietin người tái tổ hợp - rHu-EPO đã mở ra bước phát triển
mới trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân BTM. Tuy nhiên, điều trị thiếu máu ở bệnh
nhân BTM đặc biệt bệnh nhân TNT cho đến nay vẫn cịn là thách thức lớn bởi có nhiều
yếu tố làm giảm đáp ứng với điều trị rHu-EPO và chi phí điều trị tốn kém [46]. Thiếu
sắt làm gia tăng tình trạng thiếu máu và là một trong những nguyên nhân chính gây giảm

hiệu quả điều trị thiếu máu bằng rHu-EPO ở bệnh nhân BTM lọc máu chu kỳ (BTM
LMCK) [37]. Việc sử dụng thuốc điều trị thiếu máu cần quan tâm đến nhiều khía cạnh
như việc tuân thủ hướng dẫn điều trị, cân bằng giữa lợi ích - nguy cơ, hiệu quả - chi phí,
theo dõi giám sát và xử trí ADR...Hơn nữa do việc điều trị kéo dài, trong khi các sinh
phẩm sử dụng là thuốc đặc biệt với tồn bộ đặc tính phức tạp so với thuốc hóa dược
càng làm cho việc sử dụng rHu-EPO trở nên phức tạp và là thách thức lớn đối với các
nhà lâm sàng.
Mặc dù, hiện nay việc điều trị thiếu máu trên bệnh nhân BTM đã có các hướng
dẫn điều trị chuẩn: như Hướng dẫn của Hội đồng về cải thiện tiên lượng bệnh thận toàn
cầu KDIGO 2012 [42], Hướng dẫn điều trị thiếu máu trong BTM của Hội Tiết niệu Thận
học Việt Nam năm 2013 [12], Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh về thận tiết
niệu của Bộ Y tế năm 2015 [6]. Tuy nhiên hiện nay việc tuân thủ các hướng dẫn điều trị
còn chưa cao [64], đặc biệt là tại Việt Nam [11]. Theo nghiên cứu của Weer N. C., và
cộng sự tại 26 trung tâm lọc máu ở Hà Lan cho thấy tỷ lệ tuân thủ các mục tiêu điều trị
thiếu máu là 11,6% [63]. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Đỗ Thị Thu Hiền tại Bệnh viện
Đa khoa tỉnh Thái Bình cho thấy việc lựa chọn mức EPO chưa căn cứ vào mức Hb, HCt
ban đầu. Tần suất sử dụng, mức liều tính theo cân nặng chưa được áp dụng theo khuyến
cáo [11].
1


Ngồi ra hiện nay khi nguồn quỹ BHYT thanh tốn cho bệnh nhân BTM LMCK
ln có nguy cơ vượt trần thì vấn đề kiểm sốt sử dụng thuốc trở nên vơ cùng quan
trọng, đảm bảo hài hịa mục tiêu sử dụng thuốc hợp lý an tồn, cân bằng lợi ích - nguy
cơ, tránh vượt quỹ cùng với việc đảm bảo hiệu quả điều trị tốt là yêu cầu quan trọng đối
với các bác sĩ lâm sàng.
Bệnh viện Thận Hà Nội là bệnh viện chuyên khoa đầu ngành về Thận, tiết niệu
và lọc máu của Thành phố Hà Nội, hiện nay bệnh viện đang điều trị TNT chu kỳ cho
gần 500 bệnh nhân. Tuy nhiên, cho đến nay chưa có cơng bố nào đánh giá việc sử dụng
thuốc điều trị thiếu máu trên đối tượng bệnh nhân này.

Từ thực tế trên, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài “Phân tích thực trạng sử
dụng thuốc tạo máu và sắt tĩnh mạch trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ
tại Bệnh viện Thận Hà Nội ” với hai mục tiêu:
1. Phân tích đặc điểm dùng thuốc Erythropoietin, sắt và đánh giá kết quả điều trị
thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ
2. Phân tích tính tuân thủ hướng dẫn điều trị trong quản lý thiếu máu trên bệnh nhân
bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Bệnh thận mạn, thiếu máu trong bệnh thận mạn
1.1.1. Đại cương về bệnh thận mạn và bệnh thận mạn giai đoạn cuối
1.1.1.1. Đại cương về bệnh thận mạn
 Định nghĩa, tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn
Bệnh thận mạn (chronic kidney disease) là những bất thường về cấu trúc
hoặc chức năng thận, kéo dài trên 3 tháng và ảnh hưởng lên sức khỏe người bệnh [42].
Bảng 1.1. trình bày chi tiết tiêu chuẩn chẩn đốn BTM theo KDIGO 2012.
Bảng 1. 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán BTM [42]
Triệu chứng tổn

- Có albumin nước tiểu (tỷ lệ albumin creatinin nước tiểu >

thương thận (≥ 1
triệu chứng)

30mg/g hoặc albumin nước tiểu 24 giờ >30mg/24giờ)
- Bất thường nước tiểu
- Bất thường điện giải hoặc các bất thường khác do rối loạn

chức năng ống thận
- Bất thường về mô bệnh học thận
- Xét nghiệm hình ảnh học phát hiện thận tiết niệu bất thường
- Ghép thận

Giảm mức lọc

< 60 ml/phút/1,73m2 da

cầu thận
 Dịch tễ học bệnh thận mạn
BTM ngày càng phổ biến và gia tăng tỷ lệ mắc trên thế giới [59]. Năm 2017 có
679,5 triệu người mắc BTM tồn giai đoạn đã được ghi nhận với tỷ lệ toàn cầu là 9,1%
[28].
Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc BTM từ năm 1988-1994 là 12%, tăng lên 14% trong giai đoạn
1999-2004 và tỷ lệ này vẫn duy trì từ năm 2005-2012. Trong đó tỷ lệ bệnh nhân BTM giai
đoạn 3 tăng nhanh từ 4,5% lên 6,0% [60]. Tại Việt Nam, theo kết quả nghiên cứu của Ito

J., Dung D.T. và cộng sự năm 2008 khảo sát trên 8.505 người > 40 tuổi cho thấy tỷ lệ
mắc BTM giai đoạn 3-5 là khoảng 3,1% [39]. Đến năm 2018, số người mắc BTM ở Việt
Nam là khoảng 6 triệu người, chiếm 6,73% dân số [51].
Trên toàn thế giới, tỷ lệ tử vong ở mọi lứa tuổi do BTM tăng từ 41,5% đến 46,5%
từ năm 1990 đến năm 2017. Số người mắc BTMGĐC được điều trị thay thế thận vượt
quá 2,5 triệu và dự kiến sẽ tăng gấp đôi lên 5,4 triệu vào năm 2030. Tuy nhiên, ở nhiều
quốc gia còn thiếu các dịch vụ điều trị thay thế thận và ước tính 2,3-7,1 triệu người
trưởng thành đã chết sớm do không được tiếp cận với phương pháp điều trị này [28].

3

 Biến chứng của bệnh thận mạn
Ở BN BTM, chức năng nội tiết và ngoại tiết của thận giảm dần dẫn đến các biến
chứng như:
-

Thiếu máu: Thiếu hụt erythropoietin là ngun nhân chính gây nên tình trạng
thiếu máu, tuy nhiên một số ngun nhân khác có thể thúc đẩy tình trạng thiếu
máu nặng hơn như thiếu sắt, suy dinh dưỡng, mất máu mạn tính trong TNT, tình
trạng viêm mạn tính. Theo một nghiên cứu được thực hiện tại Hoa Kỳ bởi Melissa
E. S và cộng sự vào năm 2014 cho thấy, tỷ lệ thiếu máu ở người mắc bệnh thận
cao gấp đôi (15,4%) so với dân số chung (7,6%). Tỷ lệ thiếu máu tăng theo giai
đoạn BTM, từ 8,4% ở giai đoạn 1 lên 53,4% ở giai đoạn 5 [57]. Thiếu máu gây
tăng tỷ lệ tử vong, tăng phì đại thất trái và suy tim sung huyết, tăng tốc độ tiến
triển đến suy thận giai đoạn cuối [22].

-

Rối loạn chuyển hóa xương và khống chất: Đặc trưng bởi bất thường chuyển
hóa canxi, phospho, PTH hoặc Vitamin D, bất thường về khả năng tạo xương,
mật độ xương, vơi hóa mạch máu và các mô mềm khác. Một nghiên cứu của
Ramos A.M. và cộng sự (2008) thực hiện trên 125 bệnh nhân (mức lọc cầu thận
< 60 ml/phút), nhận thấy nồng độ canxi trong máu ở BN BTM giai đoạn 3, 4 và
5 tương ứng là 9,5 mg/100ml; 9,0 mg/100ml và 8,9 mg/100ml, hàm lượng
phospho/máu ở các BN BTM giai đoạn 3, 4 và 5 lần lượt là 3,6 mg/100ml; 4,3
mg/100ml và 5 mg/100ml và có 69% trường hợp tăng PTH. Nồng độ PTH máu
ở BN BTM tương ứng với các giai đoạn 3, 4 và 5 lần lượt là 130 pg/ml, 280 pg/ml
và 401 pg/ml [52]. Mối liên quan giữa ba chỉ số trên theo chiều hướng thuận và
nghịch, trong đó tăng nồng độ phospho dẫn đến giảm canxi và cường cận giáp
thứ phát, tăng PTH. Rối loạn nồng độ canxi, phospho, PTH ở bệnh nhân BTM
thường xuất hiện sớm khi mức lọc cầu thận (MLCT) dưới 60 – 80 ml/phút/1,73m2

da [33].

1.1.1.2. Bệnh thận mạn giai đoạn cuối và phương pháp lọc máu chu kỳ
 Định nghĩa, nguyên nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối
BTM giai đoạn cuối (BTMGĐC) là bệnh thận mạn giai đoạn 5. Đây là giai đọan
nặng nhất của BTM với MLCT (GFR) < 15mL/ph/1,73 m2 da, biểu hiện bằng hội chứng
urê máu và tình trạng này sẽ gây tử vong nếu không được điều trị thay thế thận [6].
Có 3 nhóm nguyên nhân hàng đầu gây BTM giai đoạn cuối trên thế giới là đái
tháo đường, tăng huyết áp và bệnh cầu thận. Nếu tại các nước đã phát triển, đái tháo
đường và tăng huyết áp là nguyên nhân hàng đầu thì tại các nước đang phát triển, nguyên

4


nhân hàng đầu vẫn là bệnh cầu thận (30-48%) [6].
 Điều trị thay thế thận
Trong giai đoạn cuối của BTM khi các phương pháp điều trị bảo tồn khơng cịn
hiệu quả, bệnh nhân bắt buộc phải được điều trị thay thế thận nếu muốn duy trì sự sống.
Các phương pháp điều trị thay thế thận hiện nay là [13],[15]:
+ Lọc màng bụng (thẩm phân phúc mạc)
+ Lọc máu chu kỳ (thận nhân tạo)
+ Ghép thận
Từ khi ra đời các phương pháp lọc máu ngoài thận và nhất là ghép thận, tiên
lượng của BN BTMGĐC đã có nhiều khả quan hơn. Bệnh nhân có thể sống, sinh hoạt
gần như người bình thường với TNT, thẩm phân phúc mạc hoặc ghép thận
 Lọc máu chu kỳ
Lọc máu chu kỳ hay thận nhân tạo chu kỳ là phương pháp lọc máu ngoài cơ thể,
bằng cách tạo một vịng tuần hồn ngồi cơ thể, dẫn máu ra bộ lọc để lọc các sản phẩm
cặn chuyển hóa và nước dư thừa, rồi máu được dẫn trở lại cơ thể. Quá trình lọc máu
bằng TNT dựa trên hai cơ chế cơ bản là khuyếch tán riêng phần và siêu lọc, thêm vào

đó cơ chế dịng đối lưu làm tăng khả năng lọc các chất trong quá trình lọc [13].
1.1.2. Thiếu máu trong bệnh thận mạn
Sự kết hợp giữa thiếu máu và suy thận đã được ghi nhận đầu tiên bởi Richard
Bright từ hơn 170 năm trước tuy nhiên khi đó hiểu biết về vấn đề này còn rất hạn chế.
Thiếu máu do BTM thường xuất hiện khi MLCT giảm xuống dưới 30 ml/phút, tuy nhiên
thiếu máu cũng có thể được quan sát thấy ở những người có MLCT cao hơn (<60
ml/phút) [18]. Phần lớn BN BTM đều có thiếu máu đẳng sắc, hồng cầu bình thường và
không biến dạng [4], [15], [48], [53].
1.1.2.1. Chẩn đoán thiếu máu trong bệnh thận mạn
Thiếu máu là tình trạng thiếu hụt khối lượng các tế bào máu đỏ và hemoglobin,
làm việc vận chuyển lượng oxy đến các mô và các cơ quan trong cơ thể khơng đủ. Giá
trị bình thường cho Hb và Hct phụ thuộc vào giới tính, chủng tộc và các yếu tố khác
[48]
Bảng 1. 2. Chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân BTM theo các Hướng dẫn
Guidelines
Định nghĩa thiếu máu
Hb < 13,5 g/dL đối với nam
Hb < 12,0 g/dL đối với nữ

EBPG 2008 Anemia Guideline [34]

5


Kidney Disease Outcomes Quality Hb < 13,5 g/dL đối với nam
Initiative (KDOQI) 2006 - Anemia Hb < 12,0 g/dL đối với nữ
Guidline [49]
Hb < 130g/L đối với nam > 15 tuổi
KDIGO 2012 Anemia Guidelines [42], Hb < 120 g/L đối với nữ > 15 tuổi
VUNA 2013 [12] và Bộ Y tế 2015 [6] Hb < 110 g/L ở trẻ 6 tháng đến 5 tuổi

Hb < 115 g/L ở trẻ 5 tuổi đến 12 tuổi
Hb < 120 g/L ở trẻ 12 đến 15 tuổi
1.1.2.2. Nguyên nhân thiếu máu trong bệnh thận mạn
Có 3 cơ chế gây thiếu máu bao gồm: Giảm sản xuất hồng cầu ở tủy xương, tăng
phá hủy hồng cầu và mất máu đều gặp ở bệnh nhân BTM [4].
 Giảm sản xuất hồng cầu ở tủy xương
Nguyên nhân giảm sản xuất hồng cầu ở tủy xương gồm: Giảm bài tiết EPO,
thiếu nguyên liệu sản xuất hồng cầu
 Giảm bài tiết EPO
Ở người trưởng thành, 90% EPO được bài tiết ở thận và chỉ 10% được bài tiết ở
gan. Nguyên nhân của sự giảm sinh tế bào tủy xương ở bệnh nhân BTM chủ yếu là do
giảm tổng hợp và bài tiết EPO ở tế bào nội mạc quanh ống thận [13]. Với hầu hết các
nguyên nhân BTM, các tế bào này bị mất dần vì vậy khả năng đáp ứng của thận với tình
trạng thiếu máu giảm dần. Hiện tượng này gây ra giảm sinh và biệt hóa tế bào tủy xương
và giảm số lượng hồng cầu lưu hành trong máu [13].
 Thiếu nguyên liệu sản xuất hồng cầu
Thiếu sắt
Thiếu sắt thường gặp ở bệnh nhân BTM, xảy ra ở trên 50% bệnh nhân BTM chưa
lọc máu chu kỳ và tỷ lệ lớn hơn ở bệnh nhân đã lọc máu. Lý do thiếu sắt bao gồm giảm
lượng sắt ăn vào, giảm hấp thu sắt ở đường tiêu hóa, mất máu khơng rõ ngun nhân,
nhiễm trùng, tình trạng viêm toàn thân, sau phẫu thuật, suy tĩnh mạch, suy giảm hấp thu
thứ phát hepcidin. Trong lọc máu, mất máu do dính vào thiết bị lọc máu, người ta ước
tính rằng bệnh nhân điều trị TNT có thể mất ≥ 2.000 mg sắt mỗi năm do những yếu tố
này [59].
Thiếu acid folic, vitamin B6 và B12
Acid folic, vitamin B6 và B12 đều là các yếu tố có vai trị quan trọng trong quá
trình tạo máu. Vitamin B12 và các dẫn xuất của acid folic tham gia vào quá trình tổng
hợp ADN. Thiếu acid folic, vitamin B6 và vitamin B12 gây thiếu máu không thường

6

gặp ở bệnh nhân BTM. Tỷ lệ thiếu các chất này ở bệnh nhân BTMGĐC lọc máu chu kỳ
khoảng 10% [9].
 Ức chế sản xuất hồng cầu ở tủy xương
Hiểu biết về vai trò của các chất ức chế tủy xương ở bệnh nhân BTM còn chưa
sáng tỏ. Một số chất như polyamin, hormon cận giáp, các cytokin đã được nghiên cứu
và cho thấy có liên quan đến việc ức chế sự phát triển của tế bào tủy xương [9].
 Tăng phá hủy hồng cầu
Đời sống tế bào hồng cầu ở người bình thường là khoảng 120 ngày, ở bệnh nhân
BTM giảm đi chỉ còn khoảng 60-70 ngày. Ở bệnh nhân BTMGĐC lọc máu chu kỳ đời
sống hồng cầu đã cải thiện hơn nhờ hiệu quả điều trị lọc máu nhưng vẫn giảm khoảng
20% so với người khỏe mạnh [62], [63]. Những bệnh nhân TNT chu kỳ, ngoài cơ chế
làm mất máu và hủy hồng cầu, cịn do tình trạng lỗng máu vì ứ nước và muối trong cơ
thể, hồng cầu bị hủy khơng rõ ngun nhân [47], [48].
Ngồi ra bệnh nhân thường xuyên tiếp xúc với hóa chất, dùng lại quả lọc, sử dụng
các chất thẩm tách nhược trương có thể làm giảm tuổi thọ của hồng cầu [14], [44].
 Mất máu
Chảy máu trong BTM thường thấy là giãn mao mạch và tổn thương mạch dạ dày,
ruột. Thời gian chảy máu kéo dài do bất thường chức năng tiểu cầu, bất thường hoạt
động gắn kết của glycoprotein IIb-IIIa cùng với thiếu hụt adenoise diphosphate và
serotonin ở nơi chứa tiểu cầu [14].
Mất máu trong quá trình lọc máu: Do lượng máu còn lại ở quả lọc, dây dẫn máu,
lấy máu xét nghiệm…Trung bình mỗi tuần bệnh nhân mất khoảng 60ml máu trong 3 lần
lọc máu [26].
1.1.2.3. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng thiếu máu trong bệnh thận mạn
 Triệu chứng lâm sàng
 Triệu chứng cơ năng
Thiếu máu gây giảm cung cấp oxygen cho mô và thay đổi bù trừ ở tim. Triệu
chứng thiếu máu xuất hiện từ từ gồm mệt, khó thở gắng sức, khó tập trung, hoa mắt, rối

loạn giấc ngủ, không chịu được lạnh và đau đầu. Dần dần, bệnh nhân sẽ bị khó thở nặng
hơn, hồi hộp và đánh trống ngực. Những rối loạn khác gồm rối loạn chức năng đông
máu, suy giảm hệ miễn dịch và chức năng tình dục, cơn đau thắt ngực, đau cách hồi và
cơn thiếu máu não thoáng qua [3].

7


 Triệu chứng thực thể
Tình trạng xanh xao, dễ nhận thấy ở lịng bàn tay, móng và niêm mạc miệng,
nghe có tiếng âm thổi tâm thu ở mỏm tim [3].
 Cận lâm sàng
- Tổng phân tích tế bào máu: Cho biết mức độ thiếu máu và tình trạng hoạt động
của tủy xương. Về phương diện hình thái học hồng cầu, không thể phân biệt được
thiếu máu trong BTM với thiếu máu trong các bệnh mạn tính khác [3].
-

Thiếu máu ở BTM chủ yếu do thiếu EPO. Đo nồng độ EPO để chẩn đoán phân
biệt thiếu máu do thiếu EPO và các nguyên nhân khác nhưng không được khuyến
cáo [3].
+ Chỉ số Hb: Lượng huyết sắc tố trong một thể tích máu tồn phần. Hemoglobin
hay cịn gọi là huyết sắc tố là 1 protein phức tạp có khả năng vận chuyển oxy và
tạo màu đỏ cho hồng cầu. Giá trị bình thường đối với nam là: 130-180 g/L, nữ là:
120-160 g/L. Đối với BN BTM có điều trị bằng ESA, duy trì nồng độ Hb trong
khoảng 110-120 g/L [6].
+ RBC: Số lượng hồng cầu có trong một đơn vị máu tồn phần. Giá trị bình
thường ở nam là: 4,5-5,8 G/L, nữ là: 3,9-5,2 G/L
+ WBC: Số lượng bạch cầu có trong một đơn vị thể tích máu tồn phần. Giá trị

-

bình thường: 4-10 G/L
+ PLT: Số lượng tiểu cầu có trong một đơn vị thể tích máu tồn phần. Giá trị bình
thường: 150-450 G/L.
Nồng độ Ferritin huyết thanh: Là xét nghiệm thường dùng và chính xác nhất để
đánh giá khả năng dự trữ sắt của cơ thể. Giá trị bình thường: 30-400 µg/L. Nồng
độ Ferritin bị ảnh hưởng bởi tình trạng viêm, nhất là viêm cấp, do vậy cần phải
phân tích kỹ càng về nồng độ Ferritin trong BTM. Nồng độ Ferritin ở đối tượng
BN TNT chu kỳ nên được duy trì ở mức >200 ng/ml. Khơng khun thường
xun bổ sung sắt khi bệnh nhân có TSAT >30% hoặc Ferritin huyết thanh > 500

-

-

ng/ml [12].
Độ bão hòa transferrin huyết thanh (= sắt huyết thanh x 100/tổng khả năng gắn
kết sắt) là chỉ số quan trọng nhất để đánh giá khả năng cung cấp sắt cho quá trình
sinh hồng cầu: Giá trị bình thường là 20-50%. Tất cả các BN BTM đều được
khuyến cáo nên đảm bảo TSAT >20% [12].
Một số xét nghiệm bổ sung khác: hsCRP trong hội chứng viêm, ký sinh trùng và
bệnh huyết sắc tố…

8


1.1.2.4. Hậu quả thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn
 Suy giảm chất lượng cuộc sống
Tổng thể các triệu chứng liên quan đến thiếu máu đều tác động đến chất lượng
cuộc sống của bệnh nhân. Một nghiên cứu của Moreno và cộng sự được tiến hành vào

năm 1996 trên 1.013 bệnh nhân điều trị TNT đã sử dụng thang đo Karnofsky và Sickness
Impact Profile để đánh giá chất lượng cuộc sống và chức năng trên BN TNT. Phát hiện
nổi bật nhất là 26% - 31% bệnh nhân đã giảm điểm nghiêm trọng trên thang đo
Karnofsky. Các khía cạnh của chức năng bị suy giảm bao gồm công việc, giải trí, giấc
ngủ. Đáng chú ý, nồng độ Hb thấp hơn có liên quan chặt chẽ với việc giảm chất lượng
cuộc sống [47].
 Tăng nguy cơ tử vong
Trong số những bệnh nhân BTM, một số bệnh nhân thường gặp các vấn đề về
tim mạch, việc này làm giảm vận chuyển oxy đến các mơ trong cơ thể góp phần gia tăng
nguy cơ tử vong. Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ Hb thấp ở bệnh nhân lọc máu sẽ
làm tăng nguy cơ tử vong. Ma và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu trên 96.369 bệnh
nhân điều trị TNT, phát hiện rằng mối liên quan giữa Hct ban đầu thấp hơn thì nguy cơ
tử vong cao hơn. Đối với Hct <27%, nguy cơ tử vong tương đối là 1,33 so với bệnh nhân
với Hct từ 30% đến 33% [45]. Một số các nghiên cứu khác cũng kết luận rằng nồng độ
Hb thấp hơn trong BTM có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong [33].
 Tăng phì đại thất trái
Khi thiếu máu dẫn đến tăng hoạt động của tim và giảm sự phân phối oxy mơ cơ
tim dẫn đến có thể làm trầm trọng thêm tổn thương tim. Mối quan hệ rõ nhất giữa thiếu
máu và bệnh tim là sự phát triển của phì đại thất trái (LVH). Nghiên cứu của Foley và
cộng sự tìm thấy LVH có mặt ở 73,9 % bệnh nhân mới điều trị lọc máu [36]. Chính phì
đại thất trái là một trong những yếu tố làm tăng tỉ lệ tử vong ở BN BTM [55]. Ngồi ra,
tâm thất trái cứng lại có chức năng nhạy cảm với sự thay đổi thể tích máu. Điều này dẫn
đến tăng nguy cơ phù phổi và hạ huyết áp trong quá trình bệnh nhân lọc máu, tùy thuộc
vào tình trạng thể tích [53].
1.2.
Điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn
1.2.1. Mục tiêu điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn
Thiếu máu ở người BTM tiến triển tương ứng với mức độ suy giảm chức năng
thận, thường có dấu hiệu tốt lên sau khi được lọc máu chu kỳ. Tuy nhiên, có một số
lượng ít bệnh nhân lọc máu chu kỳ (khoảng 10%) bị phụ thuộc vào truyền máu. Mục

tiêu điều trị thiếu máu cho bệnh nhân BTM là [24]:

9


-

Tăng khả năng vận chuyển oxy
Giảm triệu chứng thiếu máu

-

Cải thiện chất lượng cuộc sống
Giảm yêu cầu phải truyền máu

1.2.2. Nguyên tắc điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn
- Điều trị toàn diện
-

Lọc máu đầy đủ và an toàn
Điều trị thiếu máu theo cơ chế bệnh sinh:
+ Xem xét cơ quan tạo máu
+ Cung cấp đủ nguyên liệu tạo máu
+ Điều trị nguyên nhân gây chảy máu và mất máu
+ Truyền máu khi có chỉ định
+ Kết hợp EPO, sắt, bổ sung dinh dưỡng.

1.2.3. Chiến lược chung để điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn
Chiến lược chung điều trị thiếu máu cho BN BTM mạn hiện nay là: Sử dụng tác
nhân kích thích q trình tạo hồng cầu (ESA), bổ sung sắt (đường uống hoặc đường

tiêm) và truyền khối hồng cầu [12]. Tuy nhiên, phương pháp truyền khối hồng cầu chỉ
nên áp dụng khi 2 phương pháp còn lại không đạt được hiệu quả điều trị.
Mục tiêu và hướng dẫn điều trị khởi đầu với ESA và sắt theo hướng dẫn của Bộ
Y tế và theo Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam như sau:
Bảng 1. 3. Chiến lược điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn theo các Hướng dẫn
Hướng dẫn Bộ Y tế 2015
KDIGO 2012 [42] và
[6]
VUNA 2013 [12]
Bệnh nhân BTM đang lọc máu, sử
Bắt đầu dùng ESA cho người
dụng ESA để tránh Hb giảm xuống
Bắt đầu ESA bệnh BTM có mức Hb từ
dưới 90 g/L bằng cách bắt đầu dùng
90-100 g/L
khi nồng độ trong khoảng 90-100 g/L

Bắt đầu Fe

- Khi TSAT ≤ 30%, Ferritin ≤ 500 ng/mL:
+ Với BN chưa dùng ESA mà mục tiêu điều trị là tăng nồng độ Hb không
cần sử dụng ESA
+ Với BN đang điều trị ESA mà mục tiêu điều trị là tăng nồng độ Hb
hoặc giảm liều ESA.

Mục tiêu

+ Khi điều trị ESA: Nồng độ Hb mục tiêu là 115 g/L, (duy trì Hb trong
khoảng 110-120 g/L)

10


+ Khi điều trị Fe:
- Với bệnh nhân chưa dùng ESA: Tăng nồng độ Hb không cần sử dụng
ESA
- Với bệnh nhân đang điều trị ESA: Tăng nồng độ Hb hoặc giảm liều
ESA

 Truyền hồng cầu trong điều trị thiếu máu mạn tính
Các lựa chọn điều trị thiếu máu mạn tính trong BTM bao gồm truyền máu hoặc
sử dụng thuốc kích thích sinh hồng cầu (ESA), chỉ định phụ thuộc vào việc cân đối lợi
ích và tác hại tùy theo từng bệnh nhân [12].
Truyền khối hồng cầu là cần thiết trong trường hợp:
-

Khi theo dõi điều trị thiếu máu mạn tính, việc truyền hồng cầu có thể mang lại
lợi ích nhiều hơn tác hại ở các bệnh nhân sau:
+ Điều trị ESA không hiệu quả
+ Điều trị ESA gây nhiều tác hại hơn là lợi ích (ví dụ tiền sử bệnh ác tính, tai biến

-

-

-

mạch não)
Việc chỉ định truyền hồng cầu cho bệnh nhân BTM khơng có thiếu máu cấp tính
có thể khơng phụ thuộc vào một ngưỡng nồng độ hemoglobin cụ thể nào, trong

trường hợp này nên dựa vào các triệu chứng lâm sàng của thiếu máu.
Trong các tình huống cấp cứu, nên truyền hồng cầu cho bệnh nhân nếu lợi ích
của truyền máu vượt trội các tác hại
Tránh truyền khối hồng cầu trong trường hợp:
Khi theo dõi điều trị thiếu máu mạn tính, nên tránh truyền hồng cầu (nếu có thể)
để giảm thiểu tác hại liên quan.
Đối với các bệnh nhân lựa chọn ghép tạng, nên tránh truyền hồng cầu (nếu có
thể) để giảm thiểu phản ứng tăng mẫn cảm dị thân.

1.2.4. Chiến lược điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn bằng ESA và sắt
1.2.4.1. Tổng quan về ESA và sắt
 Các loại ESA và đặc tính của ESA
Erythropoietin là một hormon thiết yếu để tạo hồng cầu trong tủy xương. Phần
lớn hormon này do thận sản xuất để đáp ứng với thiếu oxy mô, một phần nhỏ (10% đến
14%) do gan tổng hợp (gan là cơ quan chính sản xuất ra erythropoietin ở bào thai).
Erythropoietin tác dụng như một yếu tố tăng trưởng, kích thích hoạt tính gián phân các
tế bào gốc dịng hồng cầu và các tế bào tiền thân hồng cầu (tiền nguyên hồng cầu).
Hormon này cũng có tác dụng gây biệt hóa, kích thích biến đổi đơn vị tạo cụm (CFU)
thành tiền nguyên hồng cầu. Erythropoietin phóng thích hồng cầu lưới từ tủy xương đi
11


vào dịng máu, ở đó hồng cầu lưới trưởng thành tạo thành hồng cầu, dẫn đến số lượng
hồng cầu tăng lên, do đó nâng mức hematocrit và hemoglobin [5].
Erythropoietin sử dụng trong lâm sàng được sản xuất bằng kỹ thuật tái tổ hợp
DNA và những dạng erythropoietin người tái tổ hợp này có tên là epoetin. Epoetin alpha,
epoetin beta, epoetin gamma, epoetin omega và epoetin zeta là những erythropoietin
người tái tổ hợp có nguồn gốc từ một gen erythropoietin người dòng đơn (cloned). Tất
cả các epoetin đều chứa 165 acid amin. Epoetin và erythropoietin tự nhiên hoàn toàn
giống nhau về trình tự acid amin và có chuỗi oligosacharid rất giống nhau trong cấu trúc

hydrat carbon. Phân tử của chúng có nhiều nhóm glycosyl nhưng khác nhau về vị trí các
nhóm glycosyl. Epoetin delta cũng là một erythropoietin người tái tổ hợp. Epoetin này
có cùng trình tự acid amin và vị trí nhóm glycosyl như erythropoietin người [5].
Thế hệ Erythropoietin được phát triển tiếp theo là darbepoetin alpha. Darbepoetin
alpha là một dạng erythropoietin được tái cấu trúc có chứa 5 thay đổi axit amin dẫn đến
việc tạo ra 2 vị trí mới để bổ sung carbohydrate liên kết N. Nó có thời gian bán hủy trong
huyết thanh dài hơn 2-3 lần so với epoetin alpha và epoetin beta. Thời gian bán hủy của
darbepoetin alpha khi tiêm tĩnh mạch khoảng 21 giờ và khi tiêm dưới da khoảng 70 giờ.
[60]
Thế hệ Erythropoietin thứ ba là Methoxy polyetylen glycol-epoetin beta được tạo
ra từ erythropoietin bằng cách liên kết hóa học nhóm amin đầu N hoặc nhóm ε-amin của
bất kỳ lysin nào có trong protein với axit butanoic methoxy polyetylen glycol. Trọng
lượng phân tử trung bình xấp xỉ 60 kDa. Thuốc kích thích tạo hồng cầu bằng cách tương
tác với thụ thể erythropoietin trên các tế bào tiền thân trong tủy xương. Nó có hoạt tính
liên kết thụ thể giảm so với các ESA khác và nhưng vẫn giữ được hoạt tính in vivo do
thời gian bán thải trong huyết thanh kéo dài. Nó có thời gian bán hủy in vivo khoảng
135 giờ (5,6 ngày) [60].
Đặc tính dược động học của các Epoetin được mơ tả như sau:
Bảng 1. 4. Đặc tính dược động học của một số loại Epoetin [5], [60]
Đường dùng

T1/2/TTM
(giờ)

T1/2/TDD
(giờ)

Liều khuyến cáo ban
đầu

Epoetin alpha

TTM, TDD

4-13

24

Epoetin beta

TTM, TDD

4-12

13-28

50-100 µg/kg
3 lần/tuần

Loại EPO
Thế hệ thứ 1

Thế hệ thứ 2

12


Darbepoietin
alfa

0,45 µg/kg mỗi tuần

TTM, TDD
21

70
0,75 µg/kg mỗi 2 tuần

TDD

Thế hệ thứ 3
Methoxy
polyethylene
glycol-epoetin
beta

+ TDD ở BN BTM
chưa lọc máu
+ TTM ở
BTMGĐC

BN

0,6 µg/kg mỗi 2 tuần
130

133

+ TDD ở BN BTM
chưa lọc máu

1,2 µg/kg mỗi 4 tuần

+ T1/2/TTM: Thời gian bán hủy khi tiêm tĩnh mạch
+ T1/2/TDD: Thời gian bán hủy khi tiêm dưới da
 Các loại sắt và đặc tính của sắt
Sắt đường uống: Các loại sắt đường uống như sắt sulfat, fumarat, gluconat...
thường ít kết quả do hấp thu kém và tác dụng phụ lên tiêu hóa như giảm vị giác, khó
tiêu, nặng bụng, đầy hơi, đau thượng vị, táo bón, tiêu chảy...
Sắt đường truyền tĩnh mạch: Các loại sắt hay sử dụng trên lâm sàng là sắt sucrose,
sắt gluconat và sắt dextrans. Chế phẩm sắt sucrose tương đối an toàn, rất hiếm khi gây
dị ứng và sốc phản vệ, được sử dụng rộng rãi ở Việt Nam.
Sắt sucrose bao gồm lõi sắt (III) - hydroxide đa nhân được bao quanh bởi một số lượng
lớn các phân tử sucrose không liên kết cộng hóa trị. Khu phức hợp có trọng lượng phân
tử trung bình (Mw) khoảng 43 kDa. Khối lượng phân tử này đủ lớn để ngăn chặn sự đào
thải qua thận. Phức hợp này bền và khơng giải phóng sắt ở dạng ion trong các điều kiện
sinh lý (của cơ thể). Lõi sắt đa nhân có cấu trúc tương tự như cấu trúc của protein ferritin
lưu trữ sắt sinh lý [65]. Phức hợp này được thiết kế để cung cấp theo cách có kiểm sốt,
sắt sử dụng được cho các protein vận chuyển sắt và protein lưu trữ sắt trong cơ thể (ví
dụ: tương ứng là transferrin và ferritin)
Sau khi tiêm tĩnh mạch, lõi sắt đa nhân từ phức hợp được hấp thụ chủ yếu bởi hệ
thống nội mô trong gan, lá lách và tủy xương. Thành phần sucrose được thải trừ chủ yếu
qua nước tiểu, sắt cũng được loại bỏ qua nước tiểu khoảng 5%, khoảng 68% đến 97%
sắt tiêm được hồng cầu thu nhận trong vòng 2- 4 tuần. Trong bước thứ hai, sắt được sử
dụng để tổng hợp Hb, myoglobin và các enzyme chứa sắt khác hoặc được lưu trữ chủ
yếu ở gan dưới dạng ferritin [65].

13

1.2.4.2. Các hướng dẫn điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn hiện nay
Hiện nay, các hướng dẫn về chẩn đoán và điều trị BTM cũng như thiếu máu ở
bệnh nhân BTM liên tục được cập nhật. Thống kê các hướng dẫn được sử dụng hiện nay
như:
-

Hướng dẫn của Hội đồng về cải thiện tiên lượng bệnh thận toàn cầu KDIGO về
đánh giá và quản lý bệnh thận mạn tính năm 2012 (KDIGO 2012) [42].

-

Hướng dẫn của Hội thận Quốc gia Hoa Kỳ - Sáng kiến cải thiện chất lượng hậu
quả bệnh thận về thiếu máu trong bệnh thận mạn tính năm 2006 (KDOQI 2006)

-

[49].
Hướng dẫn thực hành lâm sàng và Khuyến cáo thực hành lâm sàng cho bệnh
thiếu máu trong bệnh thận mạn tính: Cập nhật mục tiêu hemoglobin năm 2007
(KDOQI 2007) [50].

-

Hướng dẫn của châu Âu: Nguyên tắc thực hành tốt của Châu Âu năm 2008 [34].
Tại Việt Nam, hiện nay có 2 Hướng dẫn được dùng phổ biến trong điều trị thiếu

máu cho bệnh nhân BTM bao gồm:
-

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh về thận - tiết niệu (Ban hành kèm

theo Quyết định số 3931/QĐ-BYT ngày 21/09/2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế) [6].
Hướng dẫn điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn của Hội Tiết niệu Thận học

Việt Nam năm 2013 (VUNA 2013) [12].
Ngồi ra trong q trình điều trị, các bác sỹ và dược sỹ lâm sàng cịn có thể tham
khảo các thông tin từ Dược thư Quốc gia Việt Nam, tờ thông tin sản phẩm, các công văn
hướng dẫn đi kèm và từ các nguồn online.
1.2.4.3. Chiến lược điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn bằng ESA
 Các khuyến cáo trong điều trị ESA
 Điều trị khởi đầu
- Cân nhắc giữa lợi ích (giảm truyền máu và các triệu chứng của thiếu máu) và
nguy cơ (đột quỵ, tăng huyết áp, mất đường vào mạch máu)
-

Hết sức thận trọng khi sử dụng ESA ở bệnh nhân BTM có bệnh lý ác tính đang
hoạt động, tiền sử đột quỵ hoặc có tiền sử bệnh lý ác tính

 Chỉ định ESA cho bệnh nhân bệnh thận mạn
Theo hướng dẫn điều trị thiếu máu KDIGO 2012 [42], VUNA 2013 [12]:
 Bệnh nhân chưa lọc máu:
- Với bệnh nhân BTM trưởng thành chưa lọc máu với Hb ≥ 10 g/dL (≥ 100
g/L) khuyến cáo chưa điều trị với ESA (2D).

14


-

Với bệnh nhân BTM trưởng thành chưa lọc máu với Hb < 10 g/dL (< 100 g/L)
khuyến cáo quyết định khởi trị với ESA hay không tùy thuộc mỗi cá thể, dựa trên

tốc độ giảm Hb, đáp ứng điều trị sắt, nguy cơ của việc truyền máu, nguy cơ do
dùng thuốc ESA và sự xuất hiện các triệu chứng thiếu máu (2C).

 Bệnh nhân đang lọc máu
-

Với bệnh nhân BTM trưởng thành giai đoạn 5 đang lọc máu, khuyến cáo bắt đầu
điều trị với ESA khi Hb trong khoảng 9 - 10 g/dL (90 - 100 g/L), tránh để nồng

-

độ Hb < 9 g/dL (2B).
Cần cá thể hóa điều trị vì một số bệnh nhân có thể cải thiện chất lượng cuộc sống
với nồng độ Hb cao hơn và điều trị với ESA có thể bắt đầu khi Hb trên 10 g/dL
(khơng có cấp độ khuyến cáo).

-

Với tất cả bệnh nhân BTM ở trẻ em, khuyến cáo căn cứ vào nồng độ Hb mà liệu
pháp ESA được bắt đầu ở từng bệnh nhân bao gồm xem xét các lợi ích tiềm năng
(ví dụ: cải thiện chất lượng cuộc sống, đi học/thực hiện và tránh truyền máu) và
các tác hại tiềm ẩn. (2D).

 Mục tiêu điều trị khi dùng ESA
- Điều trị duy trì với ESA: Khuyến cáo khơng nên sử dụng ESA để duy trì nồng
độ Hb trên 11,5 g/dL (115 g/L) ở bệnh nhân người lớn bị BTM. (2C)
-

Việc cá thể hóa điều trị là cần thiết vì một số bệnh nhân có thể có những cải thiện
về chất lượng cuộc sống ở nồng độ Hb trên 11,5 g/dL (115 g/L) và bệnh nhân

phải được giải thích rõ nguy cơ có thể gặp ở nồng độ Hb > 11,5 g/dL. (Không
phân cấp độ khuyến cáo)

-

Trên tất cả bệnh nhân BTM trưởng thành, khuyến cáo không nên sử dụng ESA
để cố ý tăng nồng độ Hb trên 13 g/dL (130 g/L). (1A)
Trên tất cả các bệnh nhân BTM trẻ em được điều trị bằng ESA, khuyến cáo đề
nghị nồng độ Hb nên duy trì trong khoảng từ 11,0 đến 12,0 g/dL (110 đến 120
g/L). (2D) [12]

-

 Lựa chọn liều ESA
 Liều ban đầu
- Epoietin-alpha hay Epoietin-beta 20 đến 50UI/kg 3 lần một tuần;
- Darbepoietin-alpha 0,45µg/kg mỗi tuần tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch, hoặc
-

0,75µg/kg mỗi 2 tuần đường tiêm dưới da;
CERA (continuous erythropoietin receptor activator: chất hoạt hóa thụ thể
erythropoietin liên tục [methoxy polyethylene glycol-epoietin-beta]) 0,6µg/kg

15


mỗi 2 tuần tiêm dưới da đối với bệnh nhân mắc BTM chưa lọc máu hoặc tiêm
tĩnh mạch đối với bệnh nhân đã lọc máu hoặc 1,2µg/kg mỗi 4 tuần tiêm dưới da
-

đối với bệnh nhân mắc BTM chưa lọc máu.
Nếu nồng độ Hb nền vốn đã cao thì cần liều khởi đầu ESA thấp, ngoại trừ đối
với CERA chỉ có một loại liều khởi đầu duy nhất khơng cần thay đổi theo bệnh
nhân. Nên khởi đầu liều thấp ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch, huyết khối

-

thuyên tắc hoặc co giật, hoặc đang tăng huyết áp.
Epoietin-alpha hoặc Epoietin-beta có thể tăng liều mỗi 4 tuần 3 x 20IU/kg nếu
Hb chưa đạt mục tiêu. Chỉnh liều không quá một lần mỗi tháng [12].

 Hiệu chỉnh liều ESA
- Khuyến cáo việc điều chỉnh liều ESA nên dựa trên nồng độ Hb, tốc độ thay đổi

-

-

-

nồng độ Hb, liều ESA hiện tại và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân (1B) (Chỉnh
liều không quá 1 lần mỗi tháng) [12].
Nếu Hb tăng và đạt được 115 g/L nên giảm liều khoảng 25%. Nếu Hb tiếp tục
tăng nên tạm ngưng cho đến khi Hb bắt đầu giảm, sử dụng lại với liều giảm đi
25% so với liều trước.
Nếu Hb tăng trên 10 g/L trong khoảng thời gian 2 tuần, nên giảm liều khoảng
25%. Mục tiêu điều trị ESA ban đầu là tốc độ tăng Hb từ 10-20 g/L mỗi tháng.
Không được để Hb tăng trên 20 g/L trong 4 tuần.
Đề nghị giảm liều ESA tốt hơn là ngưng hẳn khi cần điều chỉnh giảm nồng độ
Hb (2C).

 Đường dùng
- Đối với BTM giai đoạn 5 đã lọc máu và những bệnh nhân đang lọc máu
(hemofiltration) hay siêu lọc (hemodiafiltration) khuyến cáo tiêm tĩnh mạch hoặc
dưới da ESA (2C).
- Đối với bệnh nhân BTM chưa lọc máu hoặc đang thẩm phân phúc mạc, khuyến
cáo tiêm dưới da ESA (2C).
-

Khuyến cáo tần suất đưa thuốc ESA dựa trên giai đoạn BTM, cách điều trị, hiệu
quả, dung nạp và lựa chọn của bệnh nhân, loại ESA (2C)
Tháng 3/2014, Cục quản lý Dược ra công văn số 4764/QLD-ĐK, có những bổ
sung liên quan đến đường dùng các chế phẩm epoetin alpha. Theo công văn này,
đối với chế phẩm epoetin alpha sử dụng albumin huyết thanh người (HSA) làm
chất bảo quản: Đối với bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính, ưu tiên dùng đường
tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân thẩm tách máu và thẩm phân phúc mạc. Trường

16