Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3 axetyl benzo cumarin thông qua các xeton α β không no tương ứng

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

CHU ANH VÂN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ
ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYL BENZO- CUMARIN THÔNG QUA
CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Hà Nội - 2011

HO
ĐAI C
QUỐ C GIA HÀ NÔI
TRƢỜ NG
ĐAI

HO KHOA
C
HOC

TƢƢ̣ NHIÊN


Chu Anh Vân

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ
ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYLBENZO- CUMARIN THÔNG QUA
CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG

Chuyên ngan
̀ h: Hóa hữu cơ
Mã sớ: 60 44 27

LN

VĂN
THAC

SĨ KHOA HOC

NGƢỜ I HƢỚ NG DẪN KHOA HOC:
GS. TSKH. Nguyễn Minh Thảo

Hà Nội - 2011
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU................................................................................................................... 1
Chương 1. Tổng quan................................................................................................3


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU...........................................................................................................1
Chương 1. Tổng quan........................................................................................3
1.1. Về các hợp chất chứa vòng cumarin…...........................................................3
1.1.1. Giơí
thiêu

sơ
lươc

về dẫn xuất cumarin..........................................3

1.1.2. Một số phương phaṕ tởng hơp voǹ g cumarin................................... 3
1.1.3. Tính chất hóa học của cumarin.........................................................6
1.2. Sơ lược về các xeton α,β- không no............................................................9
1.2.1. Phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no.................................9
1.2.2. Cấu tạo và các dữ kiện phổ của các xeton α,β- khơng no...........15
1.2.3. Tính chất hóa học của các xeton α,β- khơng no..........................17
1.2.4. Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton α,β- không
no................................................................................................ 22
Chương 2. Thực nghiệm..................................................................................... 24
2.1. Xác định các hằng số vật lý.........................................................................24
2.2. Thăm dò hoạt tính sinh học.........................................................................24
2.3.Tổng hợp chất chìa khố 3-axetyl-4-metylbenzocumarin.............................25
2.3.1. Tống hợp β –naphtylaxetat............................................................ 25
2.3.2. Tổng hợp 1-axetyl- 2- hiđroxinaphtalen......................................... 25
2.3.3. Tổng hợp 3-axetyl-4-metyl benzocumarin....................................26
2.3.4. Tổng hợp các xeton α,β- không no đi từ hợp chất 3-axetyl-4metylbenzocumarin.......................................................................27
2.3.4.1. Tổng hợp các hợp chất (4-metylbenzocumarin-3-yl) arylvinylxeton (các xeton
α,β-không no thuần túy)...................................................................................... 27

3


2.3.4.2. Tổng hợp các hợp chất (4-arylvinylbenzocumarin-3-yl) arylvinylxeton (Sản
phẩm ngưng tụ ở hai nhóm metyl ).....................................................................28
2.3.5. Tổng hợp một số dị vịng chứa hai nitơ..........................................28
2.3.5.1. Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4- metylcumarin thành các
dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin.........................................................28

2.3.5.2. Chuyển hóa các α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4- metylcumarin thành các
dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin...................................................................29
2.3.5.3. Chuyển hóa các α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4- metylbenzocumarin thành
các dị vịng chứa hai nitơ....................................................................................29
Chương 3. Kết quả và thảo luận…..................................................................30
3.1. Tổng hợp và xác đinh cấu trúc của 3-axetyl-4-metylbenzocumarin….....30
3.2. Tổng hợp các α,β- khơng no và tính chất phổ của chúng….....................34
3.2.1. Kết quả tổng hợp xeton α,β- khơng no........................................34
3.2.2. Tổng hợp trong lị vi sóng và sự so sánh khách quan kết quả nhận
được của hai phương pháp.......................................................36
3.2.3. Giải thích về cấu tạo các sản phẩm tạo thành.................................37
3.3. Tổng hợp và xác định cấu tạo các sản phẩm mà ở đó xảy ra sự ngưng tụ ở cả
hai nhóm metyl...........................................................................................42
3.3.1. Sự giải thích định tính và kết quả tính hóa lượng tử để giải thích
định lượng khả năng ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl......................42
3.3.2. Dữ kiện phổ xác định cấu tạo.......................................................43
3.4. Tổng hợp , xác định cấu tạo của một số dị vịng chứa ni tơ......................45
3.4.1. Chuyển hóa các α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4-metylcumarin
thành các dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin................................45
3.4.2. Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4-metylcumarin
thành các dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin..................53


3.4.3. Chuyển

hóa

các

α,β-

xeton

khơng

no

từ

3-axetyl-4-

metylbenzocumarin thành các dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5benzođiazepin

57

3.5. Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp được.....59
KẾT LUẬN.................................................................................................61
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................62

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
γ

Dao động biến dạng khơng phẳng

ν

Dao động hóa trị

δ

Độ chuyển dịch hóa học

J

Hằng số tương tác spin- spin

s

Singlet

d

Doublet

t

Ttriplet

dd

Doublet of doublet

m

Multiplet

NMR

Nuclear magnetic resonance ( Phổ cộng hưởng từ hạt nhân)

IR

Infared( Phổ hồng ngoại)

MS

Mass spectroscopy (Phổ khối lượng)

DMSO Dimethyl sulfoxide
DMF

N, N- Dimetylformamid


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU HÌNH VẼ

Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các xeton α,β- không no
thuần túy.......................................................................................................35
Bảng 3.2. So sánh kết quả thu được theo hai phương pháp................................36
Bảng 3.3. Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) và phổ khối lượng của các xeton

α,β- không no thuần túy................................................................................38
Bảng 3.4. Dữ kiện về phổ 1H-NMR ( δ, ppm. d6-DMSO, J, Hz)của các xeton α,βkhông no thuần túy........................................................................................41
Bảng 3.5. Dữ kiện tổng hợp và phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) của các hợp chất
tổng hợp được dãy pirazolin...............................................................................47
Bảng 3.6. Độ dịch chuyển hóa học của các proton trong phổ 1H-NMR của các
hợp chất dãy pirazolin......................................................................................50
Bảng 3.7. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-(2’hiđroxiphenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin.............................................54
Bảng 3.8. Tín hiệu phổ 1H-NMR của các hợp chất benzođiazepin....................56
Bảng 3.9. Kết quả thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất...........................59

Hình 3.1. Phổ IR của 3- axetyl- 4- metylbenzocumarin......................................33
Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của 3-axetyl-4- metyl benzocumarin............................33
Hình 3.3. Phổ MS của 3-axetyl-4–metylbenzocumarin......................................34
Hình 3.4. Phổ hồng ngoại của AV2................................................................ 37
Hình 3.5. Một đoạn phổ 1H-NMR của III......................................................39
Hình 3.6. Một đoạn phổ 13C-NMR của AV6.......................................................40
Hình 3.7. Phổ khối lượng của AV4................................................................. 40
Hình 3.8. Phổ hồng ngoại của IV.................................................................44
Hình 3.9. Một đoạn phổ 1H-NMR của IV......................................................45


Hình 3.10. Phổ khối lượng của IV......................................................................45
Hình 3.11. Phổ IR của P2...................................................................................47
Hình 3.12.Phổ 1H-NMR của P10.........................................................................49
Hình 3.13. Phổ 13C-NMR của hợp chất P10 trong dung mơi DMSO.................49
Hình 3.14. Phổ HSQC của P10 trong dung mơi DMSO................................................51

Hình 3.15. Một đoạn phổ HMBC của P10 trong DMSO....................................52
Hình 3.16. Phổ IR của B7...................................................................................54
Hình 3.17. Phổ 1H-NMR của B7........................................................................55
Hình 3.18. Phổ MS của B7.................................................................................56
Hình 3.19. Phổ IR của BV2................................................................................58


MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển nhanh chóng của nền kinh tế thế giới là sự xuất hiện
của nhiều căn bệnh nguy hiểm đe dọa trực tiếp đến tính mạng con người như ung
thư, AIDS… Điều đó đã đặt ra một nhiệm vụ quan trọng cho các nhà khoa học là
cần phải nghiên cứu tìm ra những hợp chất vừa có hoạt tính sinh học cao vừa có
thể ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống.

Cumarin và dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ rất sớm với
nhiều ứng dụng rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho
nhiều q trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với
các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong cây họ đậu Tonka, cây cải hương, cỏ
ngọt và cam thảo, quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào, trong thân cây quế và củ
nghệ vàng…dưới dạng các dẫn xuất như: umbelliferone (7-hiđroxicumarin),
aesculetin (6,7-đihiđroxi-4-metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin )….Sự có
mặt của cumarin trong thực vật có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Cumarin kết
hợp với đường glucozơ tạo ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm,
chống khối u, chống đơng máu, chống virut HIV…Chúng cũng được sử dụng
nhiều làm thuốc chữa sâu răng ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành,
chống co thắt ( umbelliferone ).
Các xeton α,β- không no là những chất mà trong phân tử có nhiều trung tâm
phản ứng rất đa dạng, do đó có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác nhau.
Chẳng hạn nó có thể cộng hợp đóng vịng với phenylhiđrazin để tạo thành các
dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với guaniđin tạo thành vịng pirimiđin...
Nhiều xeton α,β- khơng no có hoạt tính sinh học cao như: kháng khuẩn, chống
nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại … và nhiều khả năng khác mà chưa
được khám phá.
Với mục đích tìm ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất
cumarin, chúng tôi đã lựa chọn đề tài : „„Nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng
chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3- axetyl benzo-cumarin thông qua các xeton α,
β- không no tương ứng‟‟.


Nôi dung của luân văn bao gồm các điểm chinh
́ như sau:
- Tổ ng hơp chât́ đâù : 3- axetyl-4 -metylbenzocumarin.
- Từ chất đầu
trên tổng hơp

m d cać xeton α,β- khơng no, sau đó
ơt a sẽ chủn
y

hóa cá c xeton α,β- không no thà nh cá c dân xuât́ củ a cać
di ̣vò ng mớ i chứ a 2 nitơ:
pyrazolin, pyrimiđin hoăc benzođiazepin trong điều kiện
có thể .
- Xác định cấu tạo cúa các chất tổng hợp được nhờ các
phương pháp phổ hiện
đaị: Phổ hồng ngoại, phổ côṇ g hưởng từ proton và phở
khối lương.
- Khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng
hợp được.

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1 Về các hợp chất chứa vòng cumarin
1.1. 1.
Giớ i
thiêu

sơ về cumarin
lươc

Tên goị : IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác
5

4

3
8

O

1

2


2Benzop
yron,
2H-1Benzop
yran-2on, αBenzop
yron,

7

r
ă
́
n
,

cumarin
…
O

t

T

n

í

c

n
h

0

C
=

c
h

6

ấ

8

t

7

v
ậ
t

1
0

C
,

l
ý

t
0

:

s

=
C
h

2

â

9

́

8
t

-


1.1.2. Một sớ phương pháp tổng hợp vịng cumarin
1.1.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin [7,13,25]
* Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của anđehit salixylic và anhiđrit axetic với
xúc tác là natriaxetat. Đây là phương pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin.
CHO

+ (CH CO) O
3

OH

CH3COONa
+ CH3COOH
O

2

O

Phản ứng của anđehit salixylic với este manlonat cũng tạo thành dẫn xuất
cumarin.
CHO

COOC2H5

+ CH2
OH

C

OC2H5

2

O

O

piperidinaxetat
-C H OH, 00C
5

O

Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperiđinaxetat làm xúc tác,
và cũng là phương pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin.
* Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ các dẫn xuất
anđehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là piperiđin.
CH

O

R3

R3

piperidine

+
R1

COOEt

OH
R2

R1

O

O

R2
R3

R3
+
OH

COOEt

O

O

CHO

1.1.2.2: Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman [ 1,7,11,20,35,39 ]
Đây là phương pháp tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic
hoặc este chứa nhóm β- cacbonyl. Hợp chất thông thường hay được sử dụng là
etyl axetoaxetat dưới tác dụng của axit sunfuric đặc. Phản ứng loại này xảy ra


trong các điều kiện rất khác nhau tùy thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc
tác. Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có khả năng phản ứng
lớn nhất là resoxinol. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện khá êm dịu.
Một cách đáng tin cậy, phản ứng xảy ra theo cơ chế sau:
- Giai đoạn 1: Là sự tấn cơng electrophin của nhóm cacbonyl xeton được proton
hóa vào vịng thơm. Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton
so với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho sự hình thành cuối cùng của vịng
cumarin chứ khơng phải vịng cromon.
- Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm OH của resoxinol và nhóm este của etyl
axetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vịng cumarin.
Một số tác giả

[1,12,26]

đã nghiên cứu các phản ứng tổng hợp cumarin trong các

dung môi khác nhau như nitrobenzen, PPA( axit poliphotphoric ); với các xúc tác
như POCl3, CH3COONa…cũng cho kết quả tương tự.

CH3

C6H5NO

OH

2

+

CH3COCH2COOC2H5

AlCl3
O

CH3

H
C CH2 CH2 COOEt

OH

O
COOEt

POCl3

+ CH3 - C
O

COOEt

OH

O

CH3

OH

C6H5NO2
+ CH3COCH2COOC2H5

O

AlCl3 khan
0
130-140 C O

+ C2H5OH + H2O

O

CH3

OH
H3C

OH

-H2O

CH3COCH2COOC2H5

O
OC H

P.P.A,70-800C
OH

HO

-C2H5OH

OH

O

HO

2 5

OH

O

OH
COCH3

CH3
HO

+

CH3COCH2COOC2H5

COCH3

CH 3COONa
O

OH

O
CH3

COCH3
OH

O

O

CH3

OH
POCl
+
OH

COCH3

CH3COCH2COOC2H5

COCH3

t0 thuong
3

CH3COONa

O

O

K2CO3HO
CH3

O

O

OH

COCH3


Ngồi những xúc tác thơng dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng tụ
Pesman, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác như: H 3PMo12O40,
H3PW12O40….với hiệu suất cao.

1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck[ 38]
OH
H O,Et N,PdCl

I

2

+

3

O

O

2

hay Pd(OAc)2,44-90%
COOEt
2
R

R

R1

R1

1.1.3. Tính chất hóa học của cumarin [1]

1.1.3.1. Phản ứng với các tác nhân electrophin
*Phản ứng thế trên ngun tử cacbon của vịng
Khi nitro hố và sunfon hóa chủ yếu nhận được các dẫn xuất 6-mono thế.
Trong các điều kiện khắc nghiệt hơn có thể xảy ra sự thế tiếp tục ở vị trí 3. Phản
ứng axyl hố theo Friedel – Craft cũng xảy ra ở ví trí 6 của vịng cumarin. Nhưng
phản ứng clometyl hố lại xảy ra ở vị trí 3:
H2SO4

HO3S

H2SO4

O

O

O

HO3S

SO3H

O

100 C

O

160 C

O

O

O

Brom hố cumarin có thể xảy ra theo chiều hướng thế electrophin ở các vị
trí 3 và 6 nhưng trong điều kiện nhẹ nhàng cũng có thể xảy ra sự cộng hợp vào
liên kết đôi 3-4:
Br
Br
O

O

Br2/CS2

20oC

Br2/CS2

O

CH2Cl

HCHO/HCl

O

O

ZnCl2/CH3COOH

O

O

O

1.1.3.2. Phản ứng với các tác nhân nucleophin

40oC

Br

Br
O
O


* Với ion hiđroxyl và ankoxyl
Cumarin bị thuỷ phân bởi kiềm chuyển thành muối của axit cumarinic.
Nhưng các axit này không thể tách ra được ở dạng tự do, bởi vì khi bảo vệ cấu
hình cis của liên kết đơi thì trong điều kiện đó chúng lại bị đóng vịng một cách
tự diễn biến:
CH3
O

O

OH-

CH3

OHCOO

H+
O

O-

OH

Nếu chế luyện cumarin với kiềm trong thời gian lâu dài hơn sẽ xảy ra sự
đồng phân hoá thành đồng phân trans – nghĩa là thành axit cumaric, có thể tách
ra ở dạng tự do.
* Phản ứng với amoniac và các amin
Cumarin không phản ứng với amoniac hay các amin để chuyển thành dẫn
xuất 2-quinolon ngay cả trong các điều kiện khắc nghiệt.
*Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon
Sự tương tác của cumarin với các tác nhân Grignard xảy ra khá phức tạp.
Lúc đầu có thể diễn ra sự cộng hợp vào nguyên tử cacbon cacbonyl . Chỉ trong
trường hợp các cumarin chứa nhóm thế ở vị trí 3 thì phản ứng mới mang đặc tính
một giai đoạn:
CH3
O

C6H5MgBr

O

CH3
O

OH
C6H5

HCl

CH3

-H2O

O

C6H5

Cumarin khơng chứa nhóm thế sẽ phản ứng với phân tử thứ hai của tác
nhân ở vị trí 2 hoặc 4 và có thể kèm theo sự mở vịng:
CH3MgI

O

O

O

ete, 0oC

15

CH
CH3 3

CH3
OH
OH CH3


Các tác nhân nucleophin yếu hơn như xianua hay anion malononitrin có
thể phản ứng với cumarin ở vị trí 4:
H

CN

CH2OH

KOH

NaCN/C2H5OH

O

toC

O

O

O

toC

OH

1.1.3.3. Phản ứng với các chất oxi hoá
Cumarin được xem như hợp chất khơng chứa nhóm chức phenol nên
tương đối bền với tác dụng của các chất oxi hoá. Trong trường hợp khi mà sự oxi
hố xảy ra thì chúng sẽ bị phản ứng hoàn toàn.
1.1.3.4. Phản ứng với các chất khử hoá
Hiđro hoá xúc tác cumarin và khử hoá bằng LiAlH4 đều cho ta các sản
phẩm khử hố bình thường:
CH2OH

LiAlH4

O

O

CH2OH

OH

OH

1.1.3.5. Một số phản ứng khác
Cũng như α–piron, cumarin có thể phản ứng như một đienophin trong
phản ứng cộng hợp Diels-Alder:
CH3 CH3

CH2
H3C
O

O

H3C

xilen, 2600C

CH2

O
O

Khi được chiếu sáng, các cumarin được chuyển thành sản phẩm đime hoá:
HH
O

O
O

HH

O

HH

hv, C6H6

hν
O

O

C6H5COOC6H5

O

O
O

HH

O


1.2. Sơ lược về các xeton α,β- không no
1.2.1. Phương pháp tổng hợp xeton α,β- khơng no
Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no, dưới đây là một số
phương pháp chính.
1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua (RCH2Ph3Cl)với
andehit pivuric (MeCOCHO)(kiểu phản ứng Vittig )[ 17]

RCH P+Ph Cl + CH COCHO
2

3

NaHCO3

R

H

H

3

-Ph3P=O

COCH3

PPh3

R-CH=CH-CO-CH3

O

Hỗn hợp hai chất đầu được khuấy trộn đều, liên tục trong 29 giờ ở nhiệt độ
phịng trong dung mơi là hỗn hợp nước – toluen với xúc tác là NaHCO 3. Thu
được sản phẩm là isoxazolylbutenon với hiệu suất là 97%.
1.2.1.2. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu diaxetoancol để loại một phân
tử nước [ 2 ]
H3C
CO
H3C

Ba(OH)2

H3C

+

CO
H3C

H C

O

OH

3

C
C

CH

CH2

3

H3C

I2 -H2O
H3C
H3C

C

CH

C

O

CH3

Do nước rất dễ dàng loại ra nên chỉ cần một ít tinh thể I 2 làm xúc tác cho
quá trình chưng cất diaxetoancol là cho hiệu suất cao 90%.
Cũng có thể điều chế xeton α,β- không no bằng phản ứng giữa một
olephin, như 2-metyl-propen-1 và axetylclorua. Axetylclorua sẽ cộng hợp vào
nối đôi của olephin nhờ sự có mặt của xúc tác ZnCl 2 hay AlCl3 sinh ra cloxeton,
sau đó cloxeton nhiệt phân sẽ loại đi 1 phân tử HCl và chuyển thành một xeton
chưa no


CH3
H3C

C
CH3

CH2 +

CH3COCl

H3C

CH2

CO

CH3

C

-HCl

Cl

CH3
CH=CO
H3C

C

COCH3

1.2.1.3. Tổng hợp các
xeton α,βkhông no từ
axit cacboxylic
và ankyl vinyl
liti
( RCH=CHLi )
[ 15 ]

Ankyl

vinyl liti có thể
điều chế bằng
cách cho liti
tác dụng với
ankylvinyl –
halogenua:

RCH=CHX
2Li

+

RCH=CHLi
LiX

+

Những hợp chất cơ liti
có tính nucleophin lớn
hơn so với những hợp
chất cơ
magie
tương
ứng. Do


đó, các

Cho CH2=CH2Li vào
huyền phù của axit

cacboxylic trong dung
mơi

hợp
chất
(

cacbox

CH3OMe)2

ở

nhiệt độ 5-100C

ylat

khuấy

khơng

trong khoảng 18h,

trộn

tốt

chế hóa bằng dung

bị tấn

dịch HCl sẽ nhận

cơng

được vinylxeton.

bởi các

1.2.1.4. Cộng

hợp

các

hợp

hợp chất cơ thiếc

chất cơ

với

dẫn

xuất

halogen của các

magie

xeton α,β- khơng

nhưng

no đơn giản để

lại bị

tạo ra các xeton

tấn

α,β-

khơng

no

mới khó điều chế

công

bằng

phương

bởi các

pháp

thông

hợp

thường[ 12]
Phản ứng được

chất cơ

tiến hành với xúc

liti.

tác là muối đồng
COOH
COOL
RC R
i H= H

RCH=CHL
i

C C
HL =
i H
C

O
OL

i

CH=CH

(І) ở dạng huyền
phù trong dung
môi N-metylpirol
( NMP ) trong
điều kiện êm dịu.


SnBu3

CH3

O

H
N

CH3

O

O

OCu

R
+

R

NMP, 230C, 15 phút

Cl

Cl

1.2.1.5: Phản ứng ngưng tụ
Claisen- Schmidt[ 1, 4 , 27 ]
Đây là phản ứng
tổng hợp thông dụng
nhất và thu được kết
quả tốt nhất đối với sự
tổng hợp các xeton
α,β- không no. Bản
chất

là

phản

ứng

ngưng tụ croton
(cộng - tách) giữa một
phân tử andehit và một
metyl xeton. Xúc tác
của phản ứng là axit

hoặc bazơ. Sau khi
loại một phân tử nước
ta thu được một xeton
α-β khơng no.
Ví

dụ:

benzandehit

Từ
và

axetophenon đã ngưng
tụ thành benzylidenaxetophenon.
CHO

+

CH=CH CO

COCH3

+
H
2

O

-H+

n
v

Cơ chế phản ứng
gồm hai giai đoạn:
Cộng andol và đề
hidrat hóa andol
C O
+

C

C

H2O

OH
OC

h

O

ó

R
C
C H2

+ =
H

OH

h
ó
m

đoạ

c

n

a

and

c

ol

b

hóa

o

:

n

Axi

y

t có

l

vai

.

trị
+

l
hóa
O
+H+

R
R
C
C
+ R
H
+H

C
+

H

met
O
H

Ar

R
CH
CH2
C+

O
H
O
H

n

i

A
r

+

a

Gia

yle

Ar

Ar

OH

o
t

+

n

CH2= C

enol

ạ

*Với xúc
tác là axit:

phầ

C

+

h

C
C
C
H C

hợp

H2CH

à

CH2

eno

H3 C

OH
OH

-H+
R
CH CH2 C
Ar

OH

O


+ Giai đoạn đề hiđrat hóa andol: Phản ứng có thể theo cơ chế tạo thành enol hay
cơ chế tạo thành cacbocation tùy theo bản chất của nhóm thế trong andol.
Nếu ở gần nhóm –OH là nhóm thế hút electron thì proton sẽ ưu tiên tấn
cơng vào nhóm C=O ( ở xa hơn ) để tạo ra enol rồi chuyển hóa thành xeton α- β
khơng no.

O2N

CH

CH2 C

OH

O

H+

R

CH C R
O2N

OH

CH
+

O2N

CH

CH2 C+ R

OH

OH

+
-H , -H2O

C
O

CH

CH2

O 2N

R

OH2

Nếu ở gần nhóm –OH có nhóm đẩy electron, thì proton sẽ ưu tiên tấn
cơng vào nhóm –OH và tách loại H3O+.

CH3O

CH CH2 C
R

CH CH2 C

O

OH

H3CO

H3CO

+

CH CH2 C
R
O

+

-H+

OH2

O

HC

H3CO
C

-H2O

R

H

C
O

R

*Phản ứng với xúc tác bazơ:
• Giai đoạn andol hóa: Bazơ có vai trị hoạt hóa hợp phần metylen
bằng cách chuyển thành cacbanion liên hợp, cacbanion này sẽ cộng hợp vào
nguyên tử cacbon-cacbonyl của phân tử andehit để tạo ra anion andolat, sau đó
mới proton hóa thành andol:


-OH + H

CH2

C

O

Ar

(1)

-

CH2

C

Ar

O

+ H2O

C CH2
R

C
H

(2)
C

C

2

O

RC

H

H O-

O
A
r

+H2O

H

-OH- R
C
C
H
2

C

O

O
H

A
r

Phản
andol

ứng
hóa

axetandehit trong
mơi trường bazơ
thì tốc độ của giai
đoạn thuận (2)
lớn hơn tốc độ
giai đoạn nghịch
(1) vì khi tiến


hành

phản

ứng

trong D2O khơng
thấy Detori đi vào
nhóm

cacbocati

nhóm thế. Ảnh

on trung

hưởng của nhóm

metyl.

Trong khi đó, phản
ứng

andol

thế diễn ra khá

gian:

phức tạo vì hiệu
H

-HOH

H

hóa

hai

axeton trong D2O
thì lại thấy Detori

đi

vào

metyl.

nhóm
Ngun

nhân là do hiệu
ứng điện tử và
hiệu ứng khơng

R

C

R
CC
C

O

2

A
r

C

H

Xảy ra ngay tiếp

tụ

của

andehit và xeton
dị vịng thường

Theo tài liệu [29],
một số tác giả đã
thành công khi
dùng HCl làm
xúc tác trong tổng

A

hợp

r

hidrat hóa andol:

ngưng

xảy ra êm dịu cho

nguyên tử cacbon-

• Giai đoạn đề

tách khơng giống

hiệu suất cao hơn.

tương

cacbonyl.

và

O

O

với

đoạn

nhau. Phản ứng

C
H

H

cho cacbanion khó
tác

giai

nucleophin

gian gây ra bởi
nhóm metyl làm

ứng cấu trúc của

Sản phẩm đề hiđat hóa
theo cơ chế E1 nên
thơng thường tao ra

xeton

α-β

khơng no chứa dị
vịng

quinolin,

dùng

axit

đồng

theo giai đoạn

sunfuric làm xúc

phân

tác

cộng andol nhờ

trans. Tốc

ứng ngưng tụ 4-

tác dụng của xúc

độ,

formyl

tác hay nhiệt độ
khi đun nóng.

khả

năng

với các

phản ứng
phụ thuộc

Phản ứng xảy ra

vào

theo cơ chế E1

tác và bản

qua một

chất

trong

xúc
của

phản

quinolin


axetophenon, dùng xúc tác AlCl3, Al2O3 để tổng hợp xeton α,β- không no từ
benzindol-3-andehit và xeton…

CH3

H
N

H
N

AlCl3

C

+
CHO

CH3
CO

O

CH=CH

CH3

Tuy nhiên xúc tác bazơ là thơng dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng
đơn giản và phù hợp với nhiều phản ứng kể cả xeton chưa no, thơm hay dị vòng.
Vai trò của bazo trong việc xúc tác phản ứng là hoạt hóa nhóm metyl trong metyl
xeton, chuyển thành cacbanion liên hợp tạo điều kiện thuận lợi cho chúng cộng
hợp vào nguyên tử cacbon-cacbonyl. Xúc tác thường dùng là NaOH, ancolat kim
loại hay piperidin trong CHCl3 hoặc C2H5OH.
Người ta đã tổng hợp được dãy xeton α,β- không no chứa nhân indol
từ 3-formyl indol và các metyl xeton của dãy benzen với xúc tác kiềm [39]:
CHO
+

CH=CH CO-Ar
CH3COAr

-H2O

N
H

N
H

Các tác giả [9,44] đã tiến hành ngưng tụ thành công dãy các
xeton α,β- không no từ các dẫn xuất axetylcumarin, axetylquinolin-2-on với các
andehit thơm, dị vòng indol, fufural với hiệu suất cao: