MAI NHƯ QUỲNH TỔNG QUAN hệ THỐNG và PHÂN TÍCH META các NGHIÊN cứu ĐÁNH GIÁ HIỆU lực, AN TOÀN của AFLIBERCEPT và RANIBIZUMAB TRONG điều TRỊ một số BỆNH lý NHÃN KHOA KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ hà nội 2020

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

MAI NHƯ QUỲNH

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ
PHÂN TÍCH META CÁC NGHIÊN CỨU
ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC, AN TOÀN CỦA
AFLIBERCEPT VÀ RANIBIZUMAB
TRONG ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH LÝ
NHÃN KHOA
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2020


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

MAI NHƯ QUỲNH
MÃ SINH VIÊN: 1501423

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ
PHÂN TÍCH META CÁC NGHIÊN CỨU
ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC, AN TOÀN CỦA
AFLIBERCEPT VÀ RANIBIZUMAB
TRONG ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH LÝ
NHÃN KHOA
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. NCS Kiều Thị Tuyết Mai

Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Quản lý và kinh tế Dược

HÀ NỘI - 2020


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt q trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, tôi đã nhận được rất
nhiều sự quan tâm, giúp đỡ và chỉ bảo tận tình của các thầy cô, anh chị tại Bộ môn Quản
lý và Kinh tế Dược, gia đình và bạn bè.
Đầu tiên, tơi xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới NCS. Kiều Thị Tuyết
Mai - giảng viên Quản lý và Kinh tế Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, người cơ đã
trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tơi trong suốt q trình thực hiện và
hồn thành khóa luận này.
Tơi cũng xin gửi lời cảm ơn đến tồn thể các thầy cơ, các bạn làm khóa luận tại Bộ
môn Quản lý và Kinh tế Dược đã giúp đỡ, động viên tôi trong những ngày thực hiện đề
tài này.
Và cuối cùng, tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến gia đình đã ln ủng
hộ, và động viên tôi trong suốt 5 năm học đại học và suốt qng thời gian làm khóa luận
này.
Tơi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 5 năm 2020
Sinh Viên

Mai Như Quỳnh


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ............................................................................................3
1.1. Tổng quan về các bệnh lý nhãn khoa được điều trị bằng yếu tố tăng trưởng nội
mơ mạch máu ...............................................................................................................3
1.1.1. Thối hóa hồng điểm tuổi già thể ướt (wAMD) ..........................................3
1.1.2. Phù hoàng điểm do đái tháo đường (DME) ...................................................7
1.1.3. Phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc (RVO) .....................10
1.2. Tổng quan về nhóm thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu ...........13
1.2.1. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và ý nghĩa trong bệnh sinh của
wAMD, DME, RVO ..............................................................................................13
1.2.2. Các thuốc kháng VEGF hiện nay .................................................................13
1.2.3. Tình hình sử dụng thuốc aflibercept và ranibizumab hiện nay ....................20
CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................22
2.1. Phương pháp tìm kiếm tài liệu ............................................................................22
2.1.1. Nguồn dữ liệu tìm kiếm ...............................................................................22
2.1.2. Chiến lược tìm kiếm .....................................................................................22
2.2. Tiêu chuẩn và phương pháp lựa chọn/loại trừ ....................................................22
2.3. Phương pháp trích xuất tài liệu ...........................................................................23
2.4. Các biến số nghiên cứu .......................................................................................24
2.5. Phương pháp phân tích .......................................................................................26
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................................................................28
3.1. Kết quả nghiên cứu và lựa chọn bài báo .............................................................28
3.2. Đánh giá hiệu quả, hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều
trị wAMD ...................................................................................................................29
3.2.1. Đặc điểm các nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân điều trị wAMD ...........29
3.2.2. So sánh hiệu quả của aflibercep và ranibizumab trong điều trị wAMD ......31


3.2.3. Đánh giá an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị wAMD .....35
3.2.4. Phân tích meta các nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân mắc wAMD .......36
3.3. Đánh giá hiệu quả, hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều

trị DME ......................................................................................................................38
3.3.1. Đặc điểm các nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân điều trị mắc DME .....38
3.3.2. So sánh hiệu quả của aflibercep và ranibizumab trong điều trị DME .........40
3.3.3. Đánh giá an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị DME ........41
3.3.4. Phân tích meta các nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân mắc DME ..........43
3.4. Đánh giá hiệu quả, hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều
trị phù hoàng điểm thứ phát do RVO ........................................................................43
3.4.1. Đặc điểm các thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu quan sát tiến hành trên phù
hoàng điểm thứ phát do RVO ................................................................................43
3.4.2. So sánh hiệu quả của aflibercep và ranibizumab trong điều trị RVO ..........45
3.4.3. Đánh giá an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị RVO ........46
3.4.4. Phân tích meta ..............................................................................................47
BÀN LUẬN...................................................................................................................48
Tóm tắt kết quả nghiên cứu .......................................................................................48
Bàn luận về hiệu quả và an toàn của aflibercept và ranibizumab ..............................49
Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu ..........................................................................50
So sánh với các nghiên cứu trước đó .........................................................................51
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..........................................................................................53
KẾT LUẬN ...................................................................................................................53
KIẾN NGHỊ...................................................................................................................54
TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................................


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt

Tên đầy đủ

A

:

Aflibercept

A0,5q4

:

Aflibercept 0,5 mg dùng mỗi 4 tuần

A2q4

:

Aflibercept 2 mg dùng mỗi 4 tuần

A2q8

:

Aflibercept 2 mg dùng mỗi 8 tuần

APTC

:

Anti-Platelet Trialists’ Collaboration – chống kết tập tiểu cầu

BCVA

:

Best corrected visual acuity - thị lực tốt nhất sau chỉnh kính

BRVO

:

Branch retina vein occlusion – tắc nghẽn nhánh tĩnh mạch võng
mạc

CFT

:

Central foveal thickness – độ dày hố hoàng điểm

CMT

:

Central macular thickness - độ dày hoàng điểm trung tâm

CRT

:

Central retina thickness - độ dày võng mạc trung tâm

CRVO

:

Central retina vein occlusion – tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc
trung tâm

CST

:

Central subfield thickness – độ dày hố trung tâm hoàng điểm

CVH

:

Choroidal vascular hyperpermeability – tăng tính thấm võng mạc

DM

:

Diabetes mellitus – đái tháo đường

DME

:

Diabetes macular edema – phù hoàng điểm do đái tháo đường

DR

:

Diabetic retinopathy - bệnh võng mạc tiểu đường

ETDRS

:

Early treatment diabetic retinopathy study - Nghiên cứu điều trị
sớm bệnh lý võng mạc do đái tháo đường

IOP

:

intraocular pressure – áp lực nội nhãn

ME

:

Macular edema – phù hoàng điểm

NCHC

:

Nghiên cứu hồi cứu

NCQS

:

Nghiên cứu quan sát

NCTC

:

Nghiên cứu tiến cứu

PRN

:

Pro re nata – chế độ liều khi cần thiết

OCT

:

Optical coherence tomography – chụp cắt lớp gắn dính quang học

R

:

Ranibizumab

R0,5q4

:

Ranibizumab 0,5 mg dùng mỗi 4 tuần


SD

:

Standard deviation – độ lệch chuẩn

SRD

:

Serous retinal detachment – bong võng mạc huyết thanh

SRDH

:

Serous retinal detachment height – chiều cao bong võng mạc
huyết thanh

TE/T&E

:

Treat & Extend – chế độ liều điều trị và mở rộng

TNLS

:

Thử nghiệm lâm sàng

VEGF

:

Vascular edothelial growth factor – yếu tố tăng trưởng nội mô
mạch máu

wAMD

:

wet age-related macular degeneration –
thối hóa hồng điểm tuổi già thể ướt


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Các biến số cần trích xuất từ nghiên cứu ......................................................25
Bảng 3.2. Đặc điểm của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn của aflibercept và
ranibizumab trong điều trị wAMD ................................................................................29
Bảng 3.3. Chế độ liều và thời gian theo dõi của các nghiên cứu tiến hành trên wAMD
.......................................................................................................................................30

Bảng 3.4. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn
của aflibercept và ranibizumab trong điều trị wAMD ..................................................31
Bảng 3.5. Kết quả về hiệu quả điều trị, số mũi tiêm của nghiên cứu RIVAL ..............33
Bảng 3.6. Kết quả về hiệu quả điều trị, số mũi tiêm của các nghiên cứu quan sát của
wAMD ...........................................................................................................................34
Bảng 3.7. Những biến cố bất lợi tại mắt nghiêm trọng của VIEW 1 và VIEW 2 .........35
Bảng 3.8. Đặc điểm của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn của aflibercept và
ranibizumab trong điều trị DME ...................................................................................38
Bảng 3.9. Chế độ liều và thời gian theo dõi của các nghiên cứu tiến hành trên DME .39
Bảng 3.10. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn
của aflibercept và ranibizumab trong điều trị DME ......................................................39
Bảng 3.11. Kết quả về hiệu quả điều trị của Protocol T và Fouda et al. .......................40
Bảng 3.12. Dữ liệu an toàn của nghiên cứu Protocol T trong năm thứ 2 ......................42
Bảng 3.13. Đặc điểm của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn của aflibercept và
ranibizumab trong điều trị phù hoàng điểm thứ phát do RVO ......................................44
Bảng 3.14. Chế độ liều và thời gian theo dõi của các nghiên cứu tiến hành trên phù
hoàng điểm thứ phát do RVO ........................................................................................44
Bảng 3.15. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn
của aflibercept và ranibizumab trong điều trị ME do RVO ..........................................45
Bảng 3.16. Kết quả về hiệu quả điều trị của các nghiên cứu quan sát trong điều trị RVO
.......................................................................................................................................45
Bảng 3.17. Dữ liệu an toàn của thử nghiệm LEAVO ...................................................46


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Hình ảnh nhãn cầu trong bệnh lý thối hóa hồng điểm thể khơ và thể ướt ...4
Hình 1.2. Hình ảnh mắt bình thường và mắt bị phù hồng điểm do đái tháo đường ......7
Hình 1.3. Hình ảnh nhãn cầu trong bệnh lý tắc tĩnh mạch võng mạc trung tâm và tắc tĩnh
mạch nhánh ....................................................................................................................10
Hình 1.4. Cấu trúc phân tử của aflibercept ....................................................................15

Hình 2.5. Sơ đồ quy trình lựa chọn nghiên cứu ............................................................24
Hình 3.6. Phương pháp tìm kiếm nghiên cứu................................................................28
Hình 3.7. Sự thay đổi trung bình về BCVA ở tuần 52 so với trước điều trị ở mỗi nghiên
cứu VIEW và phân tích gộp. .........................................................................................32
Hình 3.8. Kết quả phân tích meta về sự thay đổi BCVA trung bình giữa 2 nhóm
aflibercept và ranibizumab tại thời điểm 12 tháng trong điều trị wAMD .....................37
Hình 3.9. Kết quả phân tích meta về sự thay đổi CRT trung bình giữa 2 nhóm aflibercept
và ranibizumab tại thời điểm tháng 12 trong điều trị wAMD .......................................38
Hình 3.10. Kết quả phân tích meta về sự thay đổi BCVA trung bình giữa 2 nhóm
aflibercept và ranibizumab tại thời điểm 12 tháng trong điều trị DME. .......................43
Hình 3.11. Kết quả phân tích meta về sự thay đổi CRT trung bình giữa 2 nhóm
aflibercept và ranibizumab tại thời điểm 12 tháng trong điều trị DME. .......................43


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thối hóa hồng điểm tuổi già thể ướt (wAMD), phù hoàng điểm do đái tháo đường
(DME) và tắc tĩnh mạch võng mạc (RVO) là các bệnh có khả năng gây mù lòa chiếm tỉ lệ cao
trong các bệnh nhãn khoa [5]. Những bệnh lý này làm ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống
của người bệnh và gây ra một gánh nặng đáng kể cho hệ thống chăm sóc sức khỏe nếu không
được điều trị kịp thời [58]. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là một glycoprotein
có vai trị kích thích hình thành các mạch máu mới. Nhiều bằng chứng đã cho thấy việc tăng
nồng độ VEGF có vai trị quan trọng trong bệnh sinh của các bệnh lý trên thông qua tăng sinh
mạch và tăng tính thấm thành mạch [43]. Điều này dẫn đến sự phát triển của các thuốc kháng
VEGF, giúp ngăn chặn những tổn thương ở mắt gây ra bởi rò rỉ mạch máu, phù và tân mạch.
Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã tìm ra bằng chứng về lợi ích đáng kể của các thuốc
kháng VEGF so với giả dược hay các liệu pháp điều trị khác trong điều trị các bệnh wAMD,
DME và RVO [7], [55], [60].
Hiện nay, trong thực hành lâm sàng có 3 loại thuốc kháng VEGE đang được sử dụng
để điều trị là bevacizumab, ranibizumab, aflibercept và đều đã lưu hành ở Việt Nam. Trong
đó, aflibercept là thuốc mới được tìm ra với cơ chế bẫy đặc biệt với khả năng “khóa” cả 2 mặt

của phân tử VEGF, nên đặt ra câu hỏi về hiệu quả, hiệu lực cũng như an tồn của nó với
những thuốc kháng VEGF trước đây hay cụ thể là với ranibizumab. Trên thế giới, từ năm
2011, aflibercept được FDA phê duyệt lần đầu cho chỉ định điều trị wAMD [68]. Đến nay,
aflibercept đã được phê duyệt ở trên 80 nước cho chỉ định thối hóa hồng điểm tuổi già thể
ướt (wAMD), trên 30 nước cho chỉ định phù hoàng điểm do đái tháo đường (DME) và khoảng
60 nước cho chỉ định phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc (RVO) [45]. Hiện
nay, aflibercept đã được Bộ Y tế Việt Nam phê duyệt các chỉ định tương tự như ranibizumab
là: wAMD, DME, phù hoàng điểm thứ phát do tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc trung tâm
(CRVO) và phù hoàng điểm thứ phát do tắc nghẽn nhánh tĩnh mạch võng mạc (BRVO) [1].
Nhiều thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu quan sát đã được tiến hành để so sánh đối đầu về
hiệu quả, hiệu lực và an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị các bệnh lý trên.
Tuy nhiên, các nghiên cứu với đặc điểm dân số, thiết kế nghiên cứu,…khác nhau nên đưa ra
các kết quả khác biệt.

1


Trên thế giới đã có các tổng quan hệ thống được tiến hành để so sánh aflibercept và
ranibizumab về hiệu quả, hiệu lực và an toàn trên từng chỉ định. Tuy vậy, vẫn chưa có tổng
quan nào tập hợp các nghiên cứu so sánh đối đầu trên cả ba chỉ định chính của thuốc. Vì thế,
chúng tơi thực hiện tổng quan hệ thống này với mục tiêu:
- Tổng hợp kết quả của các nghiên cứu so sánh hiệu quả, hiệu lực và an toàn của
aflibercept và ranibizumab trong điều trị thối hóa hồng điểm tuổi già thể ướt.
- Tổng hợp kết quả của các nghiên cứu so sánh hiệu quả, hiệu lực và an toàn của
aflibercept và ranibizumab trong điều trị phù hoàng điểm do đái tháo đường.
- Tổng hợp kết quả của các nghiên cứu so sánh hiệu quả, hiệu lực và an toàn của
aflibercept và ranibizumab trong điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc.

2

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về các bệnh lý nhãn khoa được điều trị bằng yếu tố tăng trưởng nội mơ
mạch máu
1.1.1. Thối hóa hồng điểm tuổi già thể ướt (wAMD)
1.1.1.1. Khái niệm
Thối hóa hồng điểm tuổi già là một bệnh khá phức tạp từ quan niệm bệnh, bệnh sinh,
triệu chứng cũng như điều trị..., nó cũng là nguyên nhân gây mù chủ yếu ở các nước phát triển
(châu Âu, châu Mỹ,…) [2].
Định nghĩa về bệnh được nhiều tổ chức đề xuất, tuy nhiên, người ta thấy có những
điểm chung sau: tổn thương hoàng điểm muộn do phối hợp nhiều tác nhân, xuất hiện trên cơ
địa di truyền, biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, tuy nhiên cịn phụ
thuộc nhiều vào điều kiện mơi trường. Kết hợp những biểu hiện bất thường khác nhau của
biểu mô sắc tố, biểu mô thần kinh, hay những Drusen và tân mạch dưới võng mạc.
Bằng những kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh mới người ta thấy biểu hiện ở bốn giai đoạn
bệnh như sau:
+ Giai đoạn 1: Không có thối hóa hồng điểm tuổi già: gồm những bệnh nhân khơng
có hoặc có 1 ít drusen nhỏ (đường kính < 63 micron).
+ Giai đoạn 2: Giai đoạn sớm: đặc trưng bằng phối hợp nhiều drusen nhỏ, một số
drusen trung bình – đường kính 63 đến 124 micron hoặc bất thường biểu mô sắc tố.
+ Giai đoạn 3: Giai đoạn trung gian: đặc trưng bằng các drusen trung bình lan tỏa, ít
nhất một drusen lớn (đường kính > 125 micron) hoặc teo hình địa đồ khơng ảnh hưởng đến
trung tâm hoàng điểm.
+ Giai đoạn 4: Giai đoạn muộn: đặc trưng bẳng một hoặc nhiều đặc điểm sau (khơng
có ngun nhân khác), ở một mắt: teo biểu mô sắc tố võng mạc hình địa đồ và eo mao mạch
hắc mạc, bao gồm trung tâm hoàng điểm; bệnh hoàng điểm tân mạch - tân hắc mạc; bong do
thanh dịch và/ hoặc xuất huyết của võng mạc cảm thụ hoặc biểu mô sắc tố võng mạc; xuất
tiết cứng ở võng mạc; tăng sinh xơ mạch dưới võng mạch cà dưới biểu mô sắc tố; sẹo hình
đĩa.
3

1.1.1.2. Dịch tễ
Thối hóa hồng điểm tuổi già là ngun nhân hàng đầu gây mất thị giác không hồi
phục ở các nước đang phát triển, chiếm khoảng 54% mất thị lực nghiêm trọng ở người da
trắng, 14% ở Tây Ban Nha và 4% ở người da đen. Tỉ lệ tăng theo tuổi và hiếm gặp ở người
dưới 50 tuổi.
Ở Anh, suy giảm thị lực giảm đáng kể do thối hóa hoàng điểm tuổi già ảnh hưởng
đến khoảng 4% dân số trong độ tuổi trên 75 và 14% với những người trên 90 tuổi.
Bệnh nhân bị thối hóa hồng điểm tuổi già ở 1 mắt hoặc mất tầm nhìn vừa phải có
50% khả năng tiến triển bệnh trong 5 năm [63].
1.1.1.3. Chẩn đoán
Thể teo (90%): biểu hiện bằng sự biến đổi của biểu mơ sắc tố, drusen của võng mạc,
teo hồng điểm dạng địa đồ, diễn biến thầm lặng và tiến triển tuần tiến hầu như khơng có khả
năng ngăn chặn. Biến mất các tế bào biểu mô sắc tố và tế bào nón. Các mảng teo lan rộng và
kết dính với nhau. Mảng teo võng mạc với hiện tượng tự phát quang do chất lipofuscin.
Thể ướt (10%): biểu hiện bằng bong biểu mô sắc tố, bong thanh dịch võng mạc, tân
mạch dưới võng mạc, gây phù xuất huyết và phù hoàng điểm nhanh. Các dấu hiệu chức năng
như giảm thị lực, hội chứng hồng điểm: ám điểm, nhìn vật thấy màu vàng, biến hình thấy
vật bị thu nhỏ lại, cong queo méo mó, rối loạn màu sắc. Thay đổi định khu về màu sắc.

Hình 1.1. Hình ảnh nhãn cầu trong bệnh lý thối hóa hồng điểm thể khơ và thể ướt

4


Khi soi đáy mắt thấy dấu hiệu tổn thương vùng hồng điểm, tổn hại biểu mơ sắc tố,
đai sắc tố (di cư tế bào biểu mô sắc tố). Dấu hiệu gián tiếp: bong thanh dịch võng mạc; xuất
huyết vùng hoàng điểm, xuất tiết trong võng mạc, bong biểu mô sắc tố.
 Tân mạch dưới võng mạc: là tổn thương tăng sinh xơ mạch từ mao mạch hắc mạc qua

tổn thương của màng Bruch đi vào khoang dưới võng mạc.
Chẩn đoán tân mạch bằng nhiều phương pháp kết hợp: soi đáy mắt, chụp mạch huỳnh
quang hoặc OCT.
 Rách biểu mô sắc tố: là biến chứng nặng của thối hóa hồng điểm tuổi già dạng xuất
tiết. Xảy ra ở một biểu mô sắc tố đã bong, thường kèm theo tân mạch dưới võng mạc dạng
ẩn. Chẩn đoán bằng việc thấy được tổn thương rách của biểu mơ sắc tố qua mạch kí huỳnh
quang và OCT.
 Drusen: là tổn thương điển hình của thối hóa hồng điểm liên quan đến tuổi. Đây là
những lắng đọng giữa lớp màng đáy của biểu mô sắc tố và lớp collagen trong của màng Bruch.
Người ta có thể phân loại dưới dạng: hạt kê (Drusen cứng), dạng hỗn hợp, Drusen thanh dịch
(Drusen mềm). Chẩn đoán qua mạch kí huỳnh quang và OCT [2].
1.1.1.4. Các phương pháp điều trị
Tùy theo hình thái giai đoạn bệnh:
Với thể khơ: hầu như khơng có đáp ứng với điều trị, các thuốc dự phịng có tác dụng
cũng khó xác định. Chú ý với bệnh nhân khơng mù hồn tồn, cần theo dõi bệnh nhân với
bảng Amsler, theo dõi mắt còn lại và liên hệ hỗ trợ dịch vụ khiếm thị khi cần thiết.
Với thể ướt: cần làm mạch kí huỳnh quang để phát hiện và khu trú tân mạch mới dưới
võng mạc. Điều trị phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Chỉ có những trường hợp đặc biệt mới được
điều trị bằng laser, bằng phẫu thuật lấy tân mạch dược võng mạc hay xoay hoàng điểm.
 Điều trị thuốc:
-

Vitamin, kẽm, nguyên tố vi lượng.

-

Lutein và zeaxanthin: các chất chống oxy hóa – bảo vệ hồng điểm với sóng ngắn có

tác dụng tốt làm giảm nguy cơ tổn thương do ánh sáng.
-

Thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (anti - VEGF):
+ VEGF là một protein truyền tín hiệu quan trọng đối với sự tăng trưởng tân mạch. VEGF

là một phần của hệ thống phục hồi máu, cung cấp cho các tế bào và mơ bị thiếu máu oxy hóa
5


do tuần hồn máu khơng đủ. VEGF gắn vào các thụ thể (VEGF-R1 và VEGF-R2) sẽ dẫn đến
sự tăng tạo tân mạch và tăng rị mạch.
+ Ranibizumab và bevacizumab có khả năng bất hoạt VEGF, điều trị dựa vào kháng thể.
+ Aflibercept - VEGF Trap gồm VEGF - R1 và VEGF - R2, gắn được vào tất cả các
dạng đồng đẳng của VEGF và yếu tố tăng trưởng của nhau thai (PIGF).
-

Các chất có nguồn gốc từ biểu mơ sắc tố cũng có tác dụng ức chế tân mạch: adenovirus

có chứa các chất có nguồn gốc từ biểu mơ sắc tố, thường tiêm vào dịch kính ở giai đoạn sớm
của bệnh.
-

Các chất ức chế có nguồn gốc từ men metalloproteinase (MMPs): chỉ tác dụng ở giai

đoạn tiền lâm sàng của bệnh.
-

Các steroid: có tác dụng trong ức chế tân mạch và cải thiện thị lực (triamcinolone 4

mg).
-

Hóa trị liệu liều thấp: tiêm methotrexat vào dịch kính ở giai đoạn sớm phịng tân mạch

dưới võng mạc. Ngồi ra cịn có các chất khác như interferon,…
 Điều trị phẫu thuật:
-

Cắt dịch kính: khi có xuất huyết dịch kính sau khi điều trị nội khoa 1-2 tuần mà máu

khơng tiêu hết, dịch kính đục.
-

Cắt dịch kính lấy tân mạch vùng hồng điểm.

-

Quang đơng bằng laser (giảm rò mạch máu).

-

Phẫu thuật xoay vòng mạch vùng hoàng điểm - phẫu thuật phức tạp, kết quả không ổn

định, cân nhắc kỹ trước phẫu thuật [2].
1.1.1.5. Gánh nặng bệnh tật
 Ảnh hưởng đến bệnh nhân
Thối hóa hồng điểm tuổi già gây suy giảm thị lực và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc
sống của bệnh nhân. Bệnh nhân gặp khó khăn trong các hoạt động hàng ngày như: khơng nhìn
rõ mặt người thân/đồng nghiệp, khơng đọc được, giảm khả năng lao động, khơng lái xe
được,…Tình trạng này kéo dài sẽ làm bệnh nhân mất đi tính độc lập, phải phụ thuộc vào
người khác, tách biệt xã hội [2].

Bệnh nhân cũng thường cảm thấy khó chịu, thất vọng hay sợ phải đối phó với cuộc sống
thường ngày. Các nghiên cứu chỉ ra rằng, cứ 3 người mắc AMD thì có 1 người xuất hiện
những triệu chứng trầm cảm [8], [47].
6


Người mắc AMD cũng có nguy cơ cao bị ngã rồi xảy ra chấn thương ví dụ như gãy xương
hơng [57].
 Ảnh hưởng đến người chăm sóc
Việc chăm sóc những người bị suy giảm thị lực do AMD gây cho người nhà nhiều
gánh nặng như rối loạn về mặt cảm xúc hay gián đoạn trong cuộc sống. Trong một số trường
hợp, người chăm sóc bệnh nhân đã phải có sự hỗ trợ về thể chất và tinh thần [61].
 Gánh nặng kinh tế
AMD gây ra gánh nặng về kinh tế đáng kể cho bệnh nhân, gia đình và cả xã hội. Theo
một bài báo xuất bản năm 2012, tổng chi phí bao gồm chi phí trực tiếp, chi phí gián tiếp cho
tất cả bệnh nhân mắc AMD trên toàn thế giới vào khoảng 0,3 nghìn tỷ USD, với chi phí cho
mỗi bệnh nhân là 8500 USD [19].
1.1.2. Phù hoàng điểm do đái tháo đường (DME)
1.1.2.1. Khái niệm
Phù hoàng điểm do đái tháo đường là tình trạng vùng hồng điểm bị phù dày lên,
đường kính có thể chiếm 2 lần đĩa thị. Các thể bệnh đặc trưng là phù hoàng điểm khu trú hay
lan tỏa có thể có hoặc khơng xuất tiết. Tình trạng phù này thường là kết quả của sự dãn khu
trú hay lan tỏa của mao mạch võng mạc. Khi phù nặng lên và kéo dài (mạn tính), những ổ
thối hóa nang khu trú hay lan tỏa có hoặc khơng có nang trung tâm sẽ hình thành. Người ta
phát hiện những ổ thối hóa này bằng sinh hiển vi nhưng nhìn rõ hơn qua thì muộn của mạch
kí huỳnh quang. Phù hoàng điểm do đái tháo đường là lí do làm cho võng mạc bị phá hủy về
lâu dài. Phù càng nhiều càng gây thối hóa nang và xuất tiết [2].

Hình 1.2. Hình ảnh mắt bình thường và mắt bị phù hoàng điểm do đái tháo đường
7

1.1.2.2. Dịch tễ
Phù hoàng điểm do đái tháo đường là nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực ở độ tuổi
20 - 74, ảnh hưởng 7% bệnh nhân ĐTĐ [36].
Tần suất hiện mắc toàn cầu của DME ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 1 và typ
2 thay đổi theo vùng địa lí, từ thấp nhất là 11,4% ở châu Âu đến cao nhất là 45.3% ở Bắc Mĩ.
Nhiều hơn 21 triệu người trên thế giới bị ảnh hưởng bởi bệnh lý này. Ước tính rằng cứ 14
người bị đái tháo đường thì 1 người mắc DME [14].
Việt Nam có tần suất hiện mắc ĐTĐ: 4,9% (2016). Ước tính cả nước có 320.527 bệnh
nhân mắc DME gây đe dọa thị lực (2016) [38].
1.1.2.3. Chẩn đoán
 Lâm sàng
Bệnh nhân mắc DME có các biểu hiện trên thị lực như: nhìn sự vật bị mờ hoặc bị méo
mó, màu sắc của sự vật bị mất hẳn hoặc nhạt đi, thay đổi tính nhạy cảm về độ tương phản,
suy giảm mức độ thị lực nhìn màu sắc, xuất hiện mảng tối khi nhìn sự vật hay thậm chí dẫn
tới mất thị lực (mù) [30] [54].
Tuy nhiên một số trường hợp DME xuất hiện nhưng không gây ảnh hưởng đến thị lực;
cần thực hiện sàng lọc thường xuyên.
 Cận lâm sàng:
Chẩn đoán dựa trên 2 khám nghiệm cơ bản:
-

Sinh hiển vi với kính tiếp xúc 3 gương, với các loại kính Volk…là phương pháp tốt,

cả trực tiếp và gián tiếp.
- Mạch kí huỳnh quang: cho phép phát hiện những vùng phù mà soi sinh hiển vi không
phát hiện ra.
- OCT đánh giá mức độ phù và theo dõi phù qua biến đổi độ dày võng mạc hồng điểm.
OCT giúp cho việc định tính và định lượng tổn thương. Thay đổi độ dày thực sự khi tăng >

6% ở người bình thường, >10% ở người đái tháo đường. Chẩn đốn hình ảnh cho phép phát
hiện các tổn thương không thấy trên lâm sàng, hướng dẫn điều trị, chọn chỉ định điều trị, đồng
thời cũng nhằm đánh giá hiệu quả điều trị, chỉ định điều trị lại, chống chỉ định điều trị [2].
 Khi phù dày hồng điểm có các dấu hiệu sau thì có ý nghĩa lâm sàng:
-

Phù dày hồng điểm trong vịng 500µm từ trung tâm.

-

Phù hoàng điểm kèm theo xuất tiết cứng trong diện 500µm từ trung tâm.
8


-

Có vùng phù dày võng mạc có đường kính từ một đường kính đĩa thị trở lên trong
diện hồng điểm [2].

1.1.2.4. Các phương pháp điều trị
-

Quang đơng bằng laser

-

Quang hóa laser diode dưới ngưỡng

-

Thuốc kháng VEGF

-

Tiêm nội nhãn triamcinolon

-

Cắt dịch kính qua pars plana
Trước đây, quang đơng bằng laser là điều trị chính cho DME và nhìn chung làm giảm

nguy cơ mất thị lực lên đến 50% so với theo dõi. Những phương pháp điều trị mới ra đời cùng
những bằng chứng về hiệu quả ngày càng rõ ràng của chúng đã làm thay đổi tiếp cận điều trị
trong vài năm trở lại đây. Tuy nhiên, cần trao đổi đầy đủ tất cả những lựa chọn điều trị cho
từng bệnh nhân. Cụ thể, với bệnh nhân có thị lực tốt, việc theo dõi là phù hợp hơn khi phải
cân nhắc đến nguy cơ của các phương pháp điều trị khác [6].
1.1.2.5. Gánh nặng bệnh tật
Suy giảm thị lực làm giảm khả năng thực hiện các hoạt động thường ngày, làm gia
tăng cách biệt với xã hội, tăng lo lắng, trầm cảm, hạn chế tham gia các hoạt động xã hội.
Bệnh nhân mắc DME có chất lượng cuộc sống liên quan đến thị lực (VRQOL) và chất
lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe thấp hơn khi so sánh với những bệnh nhân mắc bệnh
võng mạc đái tháo đường không phải DME hay các bệnh lí về mắt khác.
Trên thế giới, nhiều quốc gia đã có các cơng bố cho thấy gánh nặng kinh tế rất lớn của
bệnh phù hoàng điểm do đái tháo đường. Điển hình là tại Mỹ, trong tổng số 245 tỷ đơ la chi
phí y tế hàng năm liên quan đến đái tháo đường, 176 tỷ đô la được quy cho chi phí y tế trực
tiếp và 69 tỷ đô la là do năng suất giảm [4]. Theo một nghiên cứu dựa trên dữ liệu chi trả bảo
hiểm, chi phí y tế trực tiếp cho người bệnh mắc phù hoàng điểm do đái tháo đường, bệnh
võng mạc tiểu đường, hoặc đái tháo đường lần lượt là $ 6470, $ 8021 và $ 5102, cao hơn
khoảng 2,8 lần so với nhóm chứng [9]. Ngày càng có nhiều phương pháp điều trị đối với
DME, nhưng điều đó đặt ra câu hỏi về kinh tế và chi phí chung cho việc điều trị và quản lý

bệnh. Dữ liệu khiếu nại từ năm 2000 đến 2001 ước tính rằng chi phí y tế trực tiếp của DR ở
người trưởng thành Hoa Kỳ sẽ là 493 triệu đô la trong năm 2004 [46]. Gần đây, Lee và cộng
sự đã phân tích chi phí trực tiếp và gián tiếp của DR bằng cách xem xét dữ liệu khiếu nại từ
9


17 công ty lớn trong khoảng thời gian 5 năm (1999-2004) [35]. Phân tích của họ so sánh nhân
viên với bị biến chứng mắt do đái tháo đường và những người không bị biến chứng, và bao
gồm một số phân tích phân nhóm để xác định phương pháp điều trị mà nhân viên nhận được
(nếu có). Nhân viên với DR có chi phí cao hơn đáng kể so với kiểm sốt và chi phí gián tiếp
chiếm gần 20% tổng chi tiêu. Chi phí cho bệnh nhân mắc DME là 28.606 đô la so với 16.363
đô la cho bệnh nhân mắc DM nhưng không phải DME. Trong cộng đồng Medicare, bệnh
nhân mắc DME mới khởi phát có chi phí 1 năm cao hơn 31% và chi phí 3 năm cao hơn 29%
so với bệnh nhân mắc DM nhưng khơng có DME [51].
1.1.3. Phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc (RVO)
1.1.3.1. Khái niệm
 Tắc tĩnh mạch võng mạc là hiện tượng ngừng trệ lưu thơng tuần hồn trở về của tĩnh
mạch trung tâm võng mạc hoặc nhánh của tĩnh mạch, là bệnh rối loạn mạch máu võng mạc
đứng thứ hai sau bệnh võng mạc do đái tháo đường.
 Phân loại của tắc tĩnh mạch dựa vào vị trí tắc và mức độ thiếu máu, có hai loại chính:
-

Tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc (CRVO):
+ Thể thiếu máu
+ Thể không thiếu máu
+ Dạng viêm gai thị

-

Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc (BRVO):

+ Tắc một nửa nhánh trung tâm
+ Tắc nhánh nhỏ

Hình 1.3. Hình ảnh nhãn cầu trong bệnh lý tắc tĩnh mạch võng mạc trung tâm và tắc
tĩnh mạch nhánh
10


Nguy cơ gây mất thị lực của cả hai loại là như nhau do các biến chứng như: Phù hoàng
điểm và tân mạch võng mạc.
 Phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc RVO: Là biến chứng gây giảm
thị lực kéo dài, mặc dù tổn thương trên đáy mắt đã tiêu gần hết [2].
1.1.3.2. Dịch tễ
Tắc tĩnh mạch võng mạc là nguyên nhân thứ hai gây ra các rối loạn võng mạc, ảnh
hưởng đến 16,4 triệu người trên thế giới năm 2018. Tỉ lệ hiện mắc của tất cả các dạng RVO,
BRVO và CRVO đều tăng theo số tuổi, nhưng không khác biệt nhiều giữa các giới. Năm
2015 tỉ lệ hiện mắc của tất cả các dạng RVO, BRVO và CRVO ở độ tuổi từ 30 - 89 tuổi lần
lượt là 0,77% (95% CI= 0,55-1,08), 0,64% (95% CI = 0,47-0,87) và 0,13% (95% CI= 0,080,21), tương đương với 28,06 triệu, 23,38 triệu và 4,67 triệu người [56].
1.1.3.3. Chẩn đoán
 Lâm sàng: thị lực giảm đột ngột, khám đáy mắt thấy: tĩnh mạch dãn to, ngoằn ngoèo,
phù gai thị và võng mạc, xuất huyết võng mạc, xuất tiết mềm dạng bông
 Cận lâm sàng: Chụp huỳnh quang (vùng võng mạc thiếu máu khơng có huỳnh quang),
OCT võng mạc đánh giá chiều dày [2].
1.1.3.4. Các phương pháp điều trị
 Điều trị phù hoàng điểm thứ phát do CRVO
Bệnh nhân được chỉ định điều trị khi VA thấp hơn 6/9 và/hoặc có hình ảnh võng mạc trung
tâm dày lên đáng kể trên OCT (vd: >250µm) nhưng có thể khơng mang lại hiệu quả nhiều
nếu VA nhỏ hơn 6/120. Hiện nay, các thuốc kháng VEGF hoặc cấy dexamethason là những
điều trị tiêu chuẩn của bệnh lý này.
 Các thuốc kháng VEGF (vd: ranibizumab 0,5mg) được dùng hàng tháng trong 6 tháng

đầu sau đó giảm dần, thường mang lại cải thiện VA từ 2 đến 3 dòng. Tương tự với điều trị
AMD, những nghiên cứu ban đầu đã chỉ ra rằng aflibercept có thể cho phép giảm số mũi tiêm
nhưng vẫn giữ được hiệu quả điều trị tương đương.
 Tiêm nội nhãn dexamethason
 Triamcinolon tiêm nội nhãn

11


 Quang đông bằng laser: Mặc dù cho kết quả cải thiện phù hoàng điểm tốt trên giải
phẫu, liệu pháp này lại thường không mang lại hiệu quả trên thị lực, trừ những bệnh nhân trẻ
tuổi [2].
 Điều trị phù hoàng điểm thứ phát do BRVO
Trước đây điều trị bằng laser là điều trị tiêu chuẩn cho phù hoàng điểm BRVO, tuy nhiên
hiện các liệu pháp mới hiệu quả và tương đối an toàn hơn đã ra đời. Song, liệu pháp tối ưu
vẫn chưa được xác định và các nhà nghiên cứu vẫn đang tiếp tục so sánh về lợi ích/nguy cơ
giữa điều trị bằng thuốc đơn độc hay phối hợp laser. Các biện pháp điều trị đó là:
- Chụp mạch huỳnh quang (FA)
- Tân mạch nơi khác (NVE) hoặc tân mạch đĩa thị (NVD)
- NVI
- Các thuốc kháng VEGF:
- Cấy nội nhãn dexamethason
- Laser hoàng điểm
- Laser vi xung
- Tiêm nội nhãn triamcinolon
- Tiêm gần võng mạc steroid
1.1.3.5. Gánh nặng bệnh tật
 Ảnh hưởng đến bệnh nhân

Phù hoàng điểm thứ phát do RVO làm bệnh nhân giảm thị lực đột ngột từ đầu. Chất

lượng cuộc sống của bệnh nhân bị ảnh hưởng đáng kể và nhiều khả năng cần phẫu thuật xâm
lấn. Một số nghiên cứu đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân thông qua điểm “giá trị
thị lực tốt hơn” để ước tính tác động của ME thứ phát do RVO. Kết quả cho thấy những bệnh
nhân RVO có ME cho số điểm tương tự với những người bị tân mạch hắc mạc dưới màng
cứng, làm giảm thị lực nghiêm trọng và dẫn tới chất lượng cuộc sống càng ngày càng tiêu cực
[11].
 Gánh nặng kinh tế
Ngoại trừ một nghiên cứu đánh giá tổng chi phí y tế trực tiếp ở những bệnh nhân lớn
tuổi mắc RVO ở Mỹ, khơng có nhiều dữ liệu về chi phí y tế trực tiếp ở các thị trường ngồi
Mỹ, chi phí trực tiếp khơng liên quan đến y tế hay là chi phí y tế gián tiếp.
12


Ước tính chi phí trực tiếp hàng năm ở những bệnh nhân mắc RVO ở Mỹ chi trả qua
Medicare đạt 5,8 tỷ đô la năm 2006, với 4,5 tỷ đô la cho BCVO và 1,3 tỷ đô la cho CRVO.
So với các bệnh glaucom và tăng huyết áp, chi phí cho BCVO và CRVO cao hơn khoảng 1520% [33].
1.2. Tổng quan về nhóm thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu
1.2.1. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và ý nghĩa trong bệnh sinh của wAMD,
DME, RVO
Lần đầu tiên vào năm 1983, yếu tố tăng tính thấm thành mạch, hay gần đây được gọi
là yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) được mô tả là một yếu tố sản sinh ra từ các
khối u, có khả năng tăng tính thấm thành mạch. Trong 1 thử nghiệm in vivo, người ta tiếp tục
phân lập và phân tích sâu hơn và phát hiện ra yếu tố này còn làm tăng sinh mạch máu như là
một chất phân bào đặc hiệu nội mô.
VEGF không phải là 1 đơn chất hóa học mà là một nhóm các yếu tố tăng trưởng gồm
7 glycoprotein: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E và yếu tố tăng trưởng nhau
thai 1, 2. VEGF-A là yếu tố chủ yếu cho các quá trình tạo mạch máu sau sinh như làm lành
vết thương, rụng trứng, duy trì huyết áp, mang thai và phát triển xương. Tuy nhiên, VEGF-A
cũng liên quan đến quá trình tân tạo mạch máu nội nhãn ở những bệnh lý như bệnh mắt do
đái tháo đường, tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc và thoái hóa hồng điểm do tuổi già. VEGFA là 1 glycoprotein đồng phức kép 45- kDa với khả năng tạo mạch ở nhiều mức độ. Có 4

dạng đồng đẳng của VEGF-A được đặt tên theo số amino acid trong phân tử là VEGF121,
VEGF165, VEGF189, VEGF206. VEGF165 là dạng đồng đẳng nổi trội của VEGF-A và là chất
xuất hiện chủ yếu trong quá trình tạo tân mạch bất thường.
Quá trình tạo tân mạch là quá trình rất phức tạp, và mặc dù VEGF-A là một chất trung
gian chính nhưng khơng phải là chất duy nhất tham gia vào quá trình này vì cịn có rất nhiều
enzym tham gia vào q trình phát triển mạch máu. Tuy vậy, VEGF đã được nghiên cứu kĩ
và trở thành đích điều trị được quan tâm hiện nay [26].
1.2.2. Các thuốc kháng VEGF hiện nay
Trong những năm gần đây, các thuốc kháng VEGF đang được sử dụng càng nhiều để
ngăn chặn sự phát triển tân mạch hắc mạc [59].

13


Thuốc kháng VEGF đầu tiên được FDA phê duyệt cho điều trị nAMD là pegaptanib.
Pegaptanib là một ARN, liên kết với VEGF165 của người với ái lực và tính đặc hiệu cao. Tuy
nhiên, nó lại khơng gắn với các dạng đồng đẳng khác của VEGF như VEGF121b [20].
Bevacizumab, một tác nhân ức chế tân mạch hắc mạc phổ biến nhất trong những
thuốckháng VEGF, là một kháng thể đơn dòng với tác dụng chống tân mạch mạnh. Thuốc
này thường được dùng trong điều trị ung thư để ngăn chặn sự tăng sinh tân mạch, đặc biệt
trong ung thư đường ruột di căn và được FDA phê duyệt năm 2004. Các bệnh lí nhãn khoa
như thối hóa hồng điểm tuổi già có tân mạch, phù hoàng điểm do bệnh võng mạc tiểu đường
hay do tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc chỉ là những chỉ định “off label” của bevacizumab [59].
Một thuốc kháng VEGF khác là ranibizumab, một đoạn kháng thể đơn dòng phát triển
từ bevacizumab. Ranibizumab tuy nhỏ hơn bevacizumab nhưng được chứng minh có ái lực
mạnh hơn với VEGF-A và cũng đã được FDA phê duyệt cho chỉ định nAMD. Thuốc kháng
VEGF mới nhất được tìm ra là aflibercept, là một protein tái tổ hợp được phát triển để điều
trị ung thư và các rối loạn về mắt. Aflibercept có ái lực với VEGF mạnh hơn những kháng
VEGF trước đây, nên có thể ức chế VEGF hiệu quả ngay với nồng độ thấp, từ đó cho tác dụng
dài hơn, giãn được khoảng cách điều trị và giảm số mũi tiêm nội nhãn [59]. Hai thuốc này sẽ

được trình bày chi tiết ở phần sau.
1.2.2.1. Aflibercept
a, Cơ chế tác dụng
Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A (VEGF-A) và yếu tố tăng trưởng của nhau
thai (PlGF) là thành viên của họ các yếu tố tạo mạch VEGF có thể tác động như các yếu tố
có tác dụng phân bào, hóa hướng động, tăng tính thấm thành mạch, đối với các tế bào nội mô.
VEGF tác động thông qua hai thụ thể tyrosine kinase, VEGFR-1 và VEGFR-2, hiện diện trên
bề mặt của tế bào nội mô. PlGF chỉ liên kết với VEGFR-1, thụ thể này cũng có mặt trên bề
mặt của bạch cầu. Hoạt hóa quá mức các thụ thể của VEGF-A có thể dẫn đến tân sinh mạch
máu bệnh lý và tăng tính thấm thành mạch q mức. PlGF có thể hiệp lực với VEGF-A trong
các quá trình này, và cũng được biết là thúc đẩy thâm nhiễm bạch cầu và tình trạng viêm mạch
máu. Một loạt các bệnh ở mắt, có liên quan đến tân sinh mạch bệnh lý, rị rỉ qua mạch máu,
và/hoặc có thể dẫn đến dày và phù nề võng mạc, được cho là góp phần làm giảm thị lực [1].
Aflibercept là một protein dung hợp tái tổ hợp, tác dụng như là một thụ thể hòa tan với
cơ chễ “bẫy” khác biệt. Aflibercept được tổng hợp từ thành phần là các thụ thể nội sinh, bao
14


gồm các phần ngoại bào của thụ thể VEGF-R1 và VEGF-R2 liên kết với phần Fc của IgG. Vì
thế, phân tử aflibercept gắn được trên cả 2 mặt của dimer VEGF, tạo nên ái lực liên kết cao
hơn các thụ thể tự nhiên của chúng. Do vậy mà có thể ức chế sự gắn kết và hoạt hóa các thụ
thể VEGF gốc này.

Hình 1.4. Cấu trúc phân tử của aflibercept
Hằng số phân ly ở trạng thái cân bằng (KD) của aflibercept đối với liên kết VEGF-A165
ở người là 0,5pM và với VEGF-A121 ở người là 0,36 pM. Các KD đối với liên kết với PlGF-2
người là 39 pM [1].
Trong các nghiên cứu trên động vật, aflibercept có thể ngăn ngừa sự tạo tân mạch bệnh
lý và rò rỉ mạch máu trong một số mơ hình bệnh mắt khác nhau. Ví dụ, tiêm trong dịch kính
aflibercept cho khỉ đã làm ngăn chặn sự phát triển tân mạch hắc mạc (CNV) đáng kể sau khi

gây tổn thương bằng laser, và đảo ngược sự rò rỉ mạch máu từ các tổn thương CNV đã có [1].
b, Các chế độ liều
Liều dùng khuyến cáo là 2 mg aflibercept (tương đương với 50 microlit dung dịch
tiêm) với mọi chỉ định. Khoảng cách điều trị thường là một tháng, 2 tháng hoặc dài hơn dựa
vào đánh giá về thị lực/giải phẫu. Khoảng cách giữa 2 lần tiêm không nên ngắn hơn 1 tháng
(4 tuần) [1]. Hiện nay aflibercept đang được sử dụng theo 3 chế độ liều:
- Chế độ liều cố định (fix-dose): Bệnh nhân thăm khám và được tiêm đều đặn theo lịch định
kỳ.
- Chế độ liều khi cần thiết (PRN): Bệnh nhân thăm khám theo lịch định kỳ nhưng lịch trình
tiêm sẽ phụ thuộc vào kết quả điều trị (đánh giá thị lực, chẩn đốn hình ảnh) của cùng lần
khám.
15


- Chế độ liều điều trị và mở rộng (T&E): Bệnh nhân có lịch trình thăm khám và tiêm đều tùy
theo kết quả điều trị (đánh giá thị lực, chẩn đốn hình ảnh) của lần khám trước đó [21], [24].
c, Hiệu quả lâm sàng
 Thối hóa hồng điểm tuổi già thể ướt
wAMD được đặc trưng bởi sự tân sinh mạch máu bệnh lý ở màng mạch (CNV). Sự rò
rỉ máu và dịch từ CNV có thể gây ra phù võng mạc và/hoặc xuất huyết dưới/trong võng mạc,
dẫn đến mất thị lực [37].
Ở các bệnh nhân điều trị với aflibercept (tiêm một mũi/tháng trong ba tháng liên tiếp,
sau đó tiêm một mũi hàng tháng hoặc mỗi 2 tháng), độ dày của võng mạc giảm xuống ngay
sau khi bắt đầu điều trị và kích thước tổn thương CNV trung bình cũng giảm xuống [1].
Tính an tồn và hiệu quả của aflibercept được đánh giá trong hai nghiên cứu ngẫu
nhiên, đa trung tâm, mù đơi, so sánh với nhóm chứng có điều trị, ở những bệnh nhân wAMD
(VIEW 1, VIEW 2). Trong cả hai nghiên cứu, tiêu chí chính để đánh giá hiệu quả là tỉ lệ bệnh
nhân duy trì được thị lực, được định nghĩa là mất ít hơn 15 chữ cái của phép đo thị lực ở tuần
52 so với trước điều trị. Các tiêu chí phụ bao gồm thay đổi trung bình về BCVA tại tuần 52
so với trước điều trị, thay đổi về độ dày võng mạc trung tâm, giảm diện tích CNV. Kết quả

chứng minh các nhóm điều trị của aflibercept là không thua kém và tương đương lâm sàng
với nhóm ranibizumab 0,5q4 [23], [50].
 Phù hồng điểm do đái tháo đường (DME)
DME được đặc trưng bởi tăng tính thấm thành mạch và tổn thương các mao mạch võng
mạc, có thể dẫn đến mất thị lực [2].
An tồn và hiệu quả của aflibercept được đánh giá trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên,
đa trung tâm, mù đơi có đối chứng ở những bệnh nhân bị DME. Trong cả hai nghiên cứu, tiêu
chí đánh giá hiệu quả chính là sự thay đổi trung bình BCVA ở tuần 52 so với trước điều trị
được đo bằng điểm chữ cái ETDRS. Cả hai nhóm aflibercept 2q8 và 2q4 đã cho thấy có hiệu
quả vượt trội có ý nghĩa thống kê so với nhóm đối chứng laser. Lợi ích này được duy trì qua
tuần 100.
Ở những bệnh nhân được điều trị bằng aflibercept, đã quan sát có đáp ứng nhanh và
mạnh mẽ về hình thái học (CRT qua đánh giá bằng OCT) ngay sau khi bắt đầu điều trị. Sự
thay đổi trung bình về CRT từ lúc trước điều trị đến tuần 52 là có ý nghĩa thống kê, tốt hơn ở
nhóm aflibercept và được duy trì qua đến tuần 100.
16